Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az EGFR-mutációs státusz vizsgálata
Az NSCLC-s betegek teljes tumorreszekció utáni adjuváns TAGRISSO-kezelésének megkezdése előtt fontos, hogy a pozitív EGFR-mutációs státusz (exon-19-deléciók (Ex19del) vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációk (L858R)) a terápia megkezdésének feltétele. A szövetmintából vagy műtéti mintából származó tumor DNS vizsgálatát validált teszt alkalmazásával egy klinikai laboratóriumban kell elvégeztetni.
A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinóma TAGRISSO-kezelésének mérlegelésekor fontos a pozitív EGFR-mutációs státusz meghatározása. Egy validált vizsgálatot kell végezni, vagy egy szövetmintából származó tumor-DNS vagy egy plazmamintából nyert keringő tumor-DNS (ctDNA) felhasználásával.
Az EGFR-mutációs státusz (az elsővonalbeli kezelés esetén aktiváló EGFR-mutáció, az EGFR TKI terápia során vagy azt követően tapasztalt progresszió esetén pedig T790M mutációk), akár a szövetalapú, akár a plazmaalapú vizsgálat alkalmazásával kapott pozitív eredménye a TAGRISSO-kezelésre való alkalmasságot mutatja. Ugyanakkor, ha plazmaalapú ctDNS-vizsgálatot alkalmaznak, és az eredmény negatív, ahol csak lehetséges, a plazmaalapú teszt használatának fals negatív eredményeinek lehetősége miatt egy szöveti vizsgálattal végzett kontroll javasolt.
Kizárólag olyan nagyteljesítményű, megbízható és szenzitív vizsgálatokat szabad alkalmazni, amelyek a tumorból (szövet- vagy plazmamintából) származó DNS EGFR-mutációs státuszának meghatározására igazoltan megfelelőek.
Interstitialis tüdőbetegség (ILD)
A TAGRISSO-val kezelt betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes kimenetelű ILD-t vagy ILDszerű mellékhatásokat (pl. pneumonitist) észleltek a klinikai vizsgálatokban. A legtöbb eset a kezelés megszakításakor javult vagy meggyógyult. Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisben interstitialis tüdőbetegség, gyógyszer-indukálta interstitialis tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő irradiatiós pneumonitis vagy bármilyen, klinikailag aktív interstitialis tüdőbetegségre utaló bizonyíték szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból (lásd 4.8 pont).
ILD-t vagy ILD-szerű mellékhatásokat az ADAURA, a FLAURA és az AURA vizsgálatokban résztvevő, TAGRISSO-t kapó 1479 beteg 3,8%-ánál jelentettek. A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus esetek közül öt volt halálos kimenetelű. Adjuváns terápiás alkalmazás során nem jelentettek haláleseteket. Az intersticialis tüdőbetegség előfordulása 11,3% volt a japán etnikumú betegeknél, 1,6% az ázsiai etnikumú betegeknél és 2,5% a nem ázsiai betegeknél (lásd 4.8 pont).
Az interstitialis tüdőbetegség kizárása érdekében gondosan ki kell vizsgálni minden olyan beteget, akiknél a pulmonalis tünetek (dyspnoe, köhögés, láz) akutan jelennek meg és/vagy nem megmagyarázható okból romlanak. Az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelést a tünetek kivizsgálásának végéig meg kell szakítani. Ha interstitialis tüdőbetegség kerül diagnosztizálásra, a TAGRISSO adását abba kell hagyni, és szükség szerint megfelelő kezelést kell kezdeni. A TAGRISSO újbóli bevezetésének megfontolásakor gondosan mérlegelni kell az illető betegnél az előnyöket és a kockázatokat.
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)
A TAGRISSO-kezeléssel kapcsolatban Stevens-Johnson-szindróma- (SJS) és toxikus epidermalis necrolysis- (TEN) eseteket jelentettek, ritka, illetve nem ismert gyakorisággal. A kezelés megkezdése előtt a betegek figyelmét fel kell hívni az SJS és a TEN jeleire és tüneteire. Amennyiben az SJS-re vagy a TENre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a TAGRISSO-kezelést meg kell szakítani. A TAGRISSOkezelést azonnal abba kell hagyni, ha SJS vagy TEN kerül diagnosztizálásra.
A QTc-távolság megnyúlása
A TAGRISSO-val kezelt betegeknél QTc-távolság-megnyúlás fordul elő. A QTc-távolság-megnyúlás a ventricularis tachyarrhythmiák (pl. torsades de pointes) fokozott kockázatához vagy hirtelen halálhoz vezethet. Az ADAURA-, a FLAURA- vagy az AURA-vizsgálatokban arrhythmiás eseményekről nem számoltak be (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek a nyugalmi EKG-ján klinikailag jelentős ritmus- vagy vezetési zavaraik voltak (pl. 470 ms-nál nagyobb QTc-távolság), kizárták ezekből a vizsgálatokból (lásd 4.8 pont).
Ha lehetséges, az ozimertinib alkalmazását a kongenitális hosszú QT-szindrómás betegeknél kerülni kell. Azoknál a betegeknél, akiknek pangásos szívelégtelenségük, elektrolitzavaruk van, vagy akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-távolságot, megfontolandó a rendszeres időközönként elektrokardiogrammal (EKG) és elektrolitvizsgálatokkal végzett monitorozás. A kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2, különböző EKG-n 500 ms-nál hosszabb QTc alakul ki, amíg a QTc-távolság kevesebb nem lesz, mint 481 ms, vagy vissza nem tér a kiindulási szintre; ha a kiindulási QTc-távolság nagyobb, mint 481 ms, vagy azzal egyenlő, a TAGRISSO az 1. táblázatban leírt, csökkentett dózissal újra elkezdhető. Végleg abba kell hagyni az ozimertinib adását az olyan betegeknél, akiknél a QTc-távolság megnyúlása az alábbiak bármelyikével kombinálódik: torsades de pointes, polimorf ventricularis tachycardia, súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek.
A szív kontraktilitásának változásai
A klinikai vizsgálatok során a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 10 százalékponttal vagy annál nagyobb mértékben történő csökkenése vagy 50% alá esése fordult elő a TAGRISSO-val kezelt, a kiindulási és legalább egy, LVEF-t értékelő kontrollvizsgálaton részt vett betegek 3,2%-ánál (40/1233). A kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt mérlegelni kell az LVEF-t is értékelő cardalis monitorozás végzését azoknál a betegeknél, akiknél cardialis kockázati tényezők állnak fenn, és akiknek az LVEF-t befolyásolható betegségük van. Azoknál a betegeknél, akiknél releváns cardialis panaszok/tünetek jelentkeznek a kezelés alatt, mérlegelni kell az LVEF-t is értékelő cardialis monitorozás végzését. Egy adjuváns alkalmazást vizsgáló placebokontrollos klinikai vizsgálatban (ADAURA) a TAGRISSO-val kezelt betegek 1,6%-ánál (5/312), míg a placeboval kezelt betegek 1,5%-ánál (5/331) tapasztalták az LVEF 10 százalékponttal vagy annál nagyobb mértékben történő csökkenését vagy 50% alá esését.
Keratitis
Az ADAURA, a FLAURA és az AURA vizsgálatokban résztvevő, TAGRISSO-t kapó 1479 beteg
0,7%-ánál (n=10) jelentettek keratitist. Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló akut vagy rosszabbodó panaszok és tünetek, például szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy szemvörösség jelentkeznek, azonnal szemész szakorvoshoz kell utalni (lásd 4.2 pont, 1. táblázat).
Aplasticus anaemia
Az ozimertinib-kezeléssel összefüggésben ritkán aplasticus anaemiát figyeltek meg, néhány esetben halálos kimenetellel. A kezelés megkezdése előtt a betegeket figyelmeztetni kell az aplasticus anaemia jeleire és tüneteire, beleértve - de nem kizárólag - a következőket: tartós láz, véraláfutás, vérzés, sápadtság, fertőzések és fáradékonyság. Ha a jelek és tünetek aplasticus anaemia kialakulására utalnak, meg kell fontolni a beteg szoros megfigyelését és az ozimertinib-kezelés felfüggesztését vagy befejezését. Amennyiben a betegnél aplasticus anaemia igazolódik, az ozimertinib-kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Életkor és testtömeg
Idős (>65 év), illetve alacsony testtömegű (<50 kg) betegeknél emelkedett lehet a 3. vagy magasabb fokozatú nemkívánatos események kialakulásának kockázata. Ezeknél a betegeknél szoros megfigyelés javasolt (lásd 4.8 pont).
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TAGRISSO nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.9 Túladagolás
A TAGRISSO klinikai vizsgálatokban korlátozott számú beteget kezeltek legfeljebb napi 240 mg-os dózisokkal, dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Ezekben a vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiket a TAGRISSO napi 160 mg-os és 240 mg-os dózisaival kezeltek, számos típusos EGFR TKI-indukálta nemkívánatos esemény (elsősorban a hasmenés és a bőrkiütés) gyakoriságának és súlyosságának a növekedését észlelték a 80 mg-os dózishoz képest. Embereknél korlátozott a véletlen túladagolással szerzett tapasztalat. Az összes eset elszigetelt incidens volt, amikor a betegek tévesen egy további napi TAGRISSO dózist vettek be, ezt minden klinikai következmény nélkül.
A TAGRISSO túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás gyanúja esetén a TAGRISSO adását fel kell függeszteni, és tüneti kezelést kell kezdeni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
EGFR-mutáció-pozitív NSCLC-betegekkel végzett klinikai vizsgálatok
Az alábbi adatok a TAGRISSO expozíció hatását mutatják 1479, EGFR-mutáció-pozitív, nem kissejtes tüdőkarcinómás betegnél. Ezek a betegek napi 80 mg TAGRISSO-t kaptak három randomizált III. fázisú vizsgálatban (ADAURA, adjuváns, FLAURA, első vonalbeli és AURA3, csak második vonalbeli) és két egykaros vizsgálatban (AURAex és AURA2, második vagy későbbi vonalbeli) valamint egy I . fázisú vizsgálatban (AURA1, első vagy későbbi vonalbeli) (lásd 5.1 pont). A legtöbb mellékhatás súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. A leggyakrabban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatás a hasmenés (47%), a bőrkiütés (45%), a paronychia (33%), a száraz bőr (32%) és a stomatitis (24%) volt. A 3. fokozatú és a 4. fokozatú mellékhatások gyakorisága mindkét vizsgálatban sorrendben 10% és 0,1% volt. A naponta egyszer 80 mg TAGRISSO-val kezelt betegeknél gyógyszer okozta mellékhatás miatti dóziscsökkentés a betegek 3,4%-ánál fordult elő. A kezelés mellékhatások miatti abbahagyása 4,8% volt.
Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében interstitialis tüdőbetegség, gyógyszer-indukálta interstitialis tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő irradiatiós pneumonitis vagy bármilyen, klinikailag aktív interstitialis tüdőbetegségre utaló bizonyíték szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Azokat a betegeket, akiknél nyugalmi EKG-val megállapított, klinikailag jelentős ritmus- vagy vezetési zavaraik voltak (pl. 470 ms-nál nagyobb QTc-távolság), kizárták ezekből a vizsgálatokból. A betegek LVEF-értékét a beválasztáskor, azután pedig 12 hetente ellenőrizték.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázat tartalmazza a mellékhatásokat gyakorisági kategóriákba sorolva, ahol lehetséges, a nemkívánatos események összehasonlítható bejelentéseinek előfordulási gyakorisága alapján. A bejelentések egy összesített adatállományban vannak, amelyek 1479, olyan EGFRmutáció-pozitív NSCLC-betegtől származnak, akik napi 80 mg TAGRISSO-t kaptak az ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 és AURA1 vizsgálatokban.
A mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória a CIOMS III (az Orvostudományok Nemzetközi Szervezeteinek Tanácsa) megegyezésen alapul, és meghatározásuk a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat: Az ADAURA, FLAURA és AURA vizsgálatokbana jelentett mellékhatások
MedDRA
szervrendszeri kategória
MedDRA kifejezés
CIOMS-leírás/ teljes gyakoriság (minden CTCAE-fokozat)b
3. vagy magasabb
fokozatú
CTCAE-
gyakoriságb
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Aplasticus anaemia
Ritka (0,07%)
0,07%
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Csökkent étvágy
Nagyon gyakori (19%)
1,1%
A szem betegségei és tünetei
Keratitisc
Nem gyakori (0,7%)
0,1%
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Szívelégtelenség
Nem gyakori (0,3%)
0,1%
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Orrvérzés
Gyakori (5%)
0
Interstitialis tüdőbetegségd
Gyakori (3,8%)e
1,1%
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés
Nagyon gyakori (47%)
1,4%
Stomatitisf
Nagyon gyakori (24%)
0,5%
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütésg
Nagyon gyakori (45%)
0,7%
Paronychiah
Nagyon gyakori (33%)
0,4%
Száraz bőri
Nagyon gyakori (32%)
0,1%
Pruritusj
Nagyon gyakori (17%)
0,1%
Alopecia
Gyakori (4,6%)
0
Csalánkiütés
Gyakori (1,9%)
0,1%
Kéz-láb-szindróma (Palmaris-plantaris erythrodysaesthesia)
Gyakori (1,7%)
0
Erythema multiformek
Nem gyakori (0,3%)
0%
Cutan vasculitisl
Nem gyakori (0,3%)
0
Toxikus epidermalis necrolysism
Nem ismert
Stevens-Johnsonszindróman
Ritka (0,02%)
MedDRA
szervrendszeri kategória
MedDRA kifejezés
CIOMS-leírás/ teljes gyakoriság (minden CTCAE-fokozat)b
3. vagy magasabb
fokozatú
CTCAE-
gyakoriságb
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
QTc-távolság megnyúlásao
Nem gyakori (0,8%)
Emelkedett vérkreatinfoszfokináz
Gyakori (1,6%)
0,3%
Csökkent bal kamrai ejekciós frakcióp,q
Gyakori (3,2%)
(Eredmények, amelyek
CTCAE-
fokozatváltásként értelmezhető laboratóriumi eredményeken alapulnak)
Csökkent leukocytaszámp
Nagyon gyakori (65%)
1,2%
Csökkent lymphocytaszámp
Nagyon gyakori (62%)
6%
Csökkent thrombocytaszámp
Nagyon gyakori (53%)
1,2%
Csökkent neutrophilszámp
Nagyon gyakori (33%)
3,2%
Emelkedett vér-kreatininp
Gyakori (9%)
0
A csont- és
izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myositis
Ritka (0,07%)
a Az adatokat az ADAURA, FLAURA és AURA, AURA3, AURAex, AURA2 és AURA1 vizsgálatokból összesítették; csak a legalább egy dózis TAGRISSO-t randomizált kezelésként kapott betegeknél észlelt események kerültek összefoglalásra.
b National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.0 verzió. c Közéjük tartoznak: cornea epitheliumának defektusa, cornealis erosio, keratitis, keratitis punctata. d Közéjük tartoznak: interstitialis tüdőbetegség (1,8%), pneumonitis (1,9%), organizáló pneumonia (0,07%). e Öt CTCAE 5. fokozatú (fatális) eseményt jelentettek. f Közéjük tartoznak:szájfekély, stomatitis.
g Közéjük tartoznak:acne, dermatitis, dermatitis acneiformis, gyógyszer okozta kiütés, erythema, folliculitis, pustula, bőrkiütés, erythematosus kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, macularis kiütés, maculo-papularis kiütés, papularis kiütés, pustularis kiütés, viszkető kiütés, vesicularis kiütés, cutan erosio.
h Közéjük tartoznak: körömágy betegség, körömágy fertőzés, körömágygyulladás, körömelszíneződés, körömbetegség, köröm dystrophia, körömfertőzés, köröm pigmentáció, barázdált köröm, körömtoxicitás, onychalgia, onychoclasia, onycholysis, onychomadesis, onychomalacia, paronychia.
i Közéjük tartoznak: száraz bőr, eczema, cutan fissurák, xeroderma, xerosis.
j Közéjük tartoznak: szemhéj pruritus, pruritus, generalizált pruritus.
k Az ADAURA, AURA és FLAURA vizsgálatokban 1479 betegből ötnél jelentettek erthema multiforme-t. A forgalmazást követően is érkeztek erythema multiforme-jelentések, beleértve 7 jelentést egy forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatból (N=3578).
l Becsült gyakoriság. A 95%-os CI felső határa a pontbecslés esetén 3/1142 (0,3%). m A forgalomba hozatalt követő használat során jelentették.
n Egy esetet jelentettek egy forgalomba hozatalt követő vizsgálatban, és a gyakoriságot az ADAURA, FLAURA és AURA vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követő vizsgálatból származtatták (n=5057).
o Azoknak a betegeknek az előfordulási gyakoriságát mutatja, akiknél a QTcF-megnyúlás 500 ms fölött volt. p A laboratóriumi eltérések, és nem a jelentett nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát mutatja. q 10 százalékponttal vagy annál nagyobb mértékben történő csökkenését, vagy 50% alá esését mutatja.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Interstitialis tüdőbetegség
Az ADAURA, FLAURA és AURA vizsgálatokban az interstitialis tüdőbetegség előfordulási gyakorisága 11% volt a japán etnikai csoportba tartozó betegeknél, és 1,6% volt a nem japán etnikai csoportba tartozó betegeknél, és 2,5% volt a nem ázsiai betegeknél. Az interstitialis tüdőbetegség vagy interstitialis tüdőbetegségszerű mellékhatások megjelenésének medián időtartama 84 nap volt (lásd 4.4 pont).
A QTc-távolság megnyúlása
Az ADAURA, FLAURA és AURA vizsgálatokban részt vevő, 80 mg TAGRISSO-t kapó 1479 beteg közül a betegek 0,8%-ánál (n=12) találtak 500 ms-nál nagyobb QTc-t, és a betegek 3,1%-ánál (n=46) volt a kiindulási QTc-távolsághoz viszonyított növekedés nagyobb, mint 60 ms. Egy, a
TAGRISSO-val végzett farmakokinetikai/farmakodinámiai analízis a QTc-távolság megnyúlásának koncentrációdependens növekedését jelezte előre. Az ADAURA, FLAURA vagy az AURA vizsgálatokban QTc-távolsággal összefüggő arrhythmiáról nem számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Emésztőrendszeri hatások
Az ADAURA, FLAURA és AURA vizsgálatokban a betegek 47%-ánál jelentettek hasmenést, melyből 38% 1. fokozatú, 7,9% 2. fokozatú, 1,4% 3. fokozatú volt. 4. illetve 5. fokozatot nem jelentettek. Dóziscsökkentésre a betegek 0,3%-ánál, míg az adagolás megszakítására 2%-ánál volt szükség. Négy esetben (0,3%) vezetett a terápia befejezésére. Az ADAURA, FLAURA és AURA3 vizsgálatban a megjelenésig eltelt medián időtartam 22, 19 illetve 22 nap volt, és a 2. fokozatú esetek medián időtartama 11, 19, illetve 6 nap volt.
Haematológiai események
A TAGRISSO-val kezelt betegeknél a leukocyták, a lymphocyták, a neutrophilek és a thrombocyták laboratóriumi vizsgálattal mért medián számának korai csökkenését figyelték meg, amely idővel stabilizálódott, majd a normálérték alsó határa fölött maradt. Leukopenia, lymphopenia, neutropenia és trombocitopenia nemkívánatos eseményeket jelentettek, amelyek többségének súlyossága enyhe vagy közepesen súlyos volt, és nem vezetett az adagolás felfüggesztéséhez. Az ozimertinib-kezeléssel összefüggésben ritkán aplasticus anaemiát figyeltek meg, néhány esetben halálos kimenetellel. Amennyiben a betegnél aplasticus anaemia igazolódik, az ozimertinib-kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Idősek
Az ADAURA, FLAURA és AURA3 (n=1479) vizsgálatban részt vevő betegek közül 43% volt
65 éves és idősebb, és 12% volt 75 éves és idősebb. A fiatalabb (<65 éves) betegekkel összehasonlítva a ?65 évesek közül többnél jelentettek a vizsgálati készítmény dózismódosításához (a kezelés megszakítása vagy dóziscsökkentés) vezető mellékhatást (16% szemben 9%-kal). A jelentett nemkívánatos események típusa az életkortól függetlenül hasonló volt. Az idősebb betegeknél több 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatást jelentettek, mint a fiatalabb betegeknél (13% szemben 8%-kal). Összességében nem észleltek különbséget a hatásosságban ezeknél a betegeknél és a fiatalabb betegeknél. A II. fázisú AURA vizsgálatok analízisében konzisztens biztonságossági és hatásossági eredmény mintázatot figyeltek meg.
Kis testtömeg
A kis testtömegű (<50 kg), TAGRISSO 80 mg filmtablettával kezelt betegeknél magasabb gyakorisággal számoltak be ?3 fokozatú nemkívánatos eseményekről (46%, illetve 31%) és
QTc-távolság-megnyúlásról (12%, illetve 5%), mint nagyobb testtömegű betegeknél (?50 kg).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EB04
Hatásmechanizmus
A TAGRISSO egy tirozinkináz-inhibitor (TKI). Ez az olyan EGFR-ek (epidermalis növekedési faktor-receptorok) irreverzibilis inhibitora, amelyek szenzitizáló mutációkat (EGFRm) és T790M TKI-rezisztenciamutációt hordoznak.
Farmakodinámiás hatások
In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy az ozimertinib magas potenciállal és inhibitoros aktivitással rendelkezik az összes, klinikailag jelentős EGFR szenzitizáló mutációkat és T790M mutációt hordozó,
NSCLC (nem kissejtes tüdőkarcinóma) sejtvonal epidermalis növekedési faktor-receptorai ellen (látszólagos IC50s 6 nM-tól 54 nM-ig a foszfo-EGFR ellen). Ez a sejtnövekedés gátlásához vezet, miközben lényegesen kisebb aktivitást mutat a vad típusú sejtvonalakon található epidermalis növekedési faktor-receptor ellen (látszólagos IC50s 480 nM-tól 1,8 µM-ig a foszfo-EGFR ellen). In vivo az ozimertinib per os adása mind az EGFRm, mind a T790M nem kissejtes tüdőkarcinóma xenograft és a transzgénikus egér tüdőtumor modellek esetén a daganat zsugorodásához vezetett.
A szív elektrofiziológiája
A TAGRISSO QTc-távolságot megnyújtó potenciálját 210 olyan betegnél értékelték, aki napi 80 mg ozimertinibet kapott az AURA2-vizsgálatban. Sorozat-EKG-kat készítettek egyetlen dózis adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban, hogy értékeljék az ozimertinib QTc-távolságokra gyakorolt hatását. Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás analízis a 80 mg mellett a QTc-távolság gyógyszerrel összefüggő, 14 ms-os megnyúlását prognosztizálta, egy magasabb, 16 ms-os felső határérték mellett (90%-os CI).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
EGFR-mutáció-pozitív NSCLC adjuváns kezelése, kiegészítő kemoterápiás kezelés mellett vagy anélkül - ADAURA
A TAGRISSO teljes tumorreszekción átesett EGFR-mutációt hordozó (Ex19del vagy L858R), előztesen adjuváns kemoterápiában részesülő vagy nem részesülő, NSCLC-betegek adjuváns kezelése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban bizonyították (ADAURA).
A beválaszott, AJCC- (American Joint Commission on Cancer [AJCC] 7. kiadás) besorolás szerint IB-
IIIA stádiumú, reszektálható daganattal diagnosztizált betegek biopsziás vagy műtéti mintáiban az EGFR-mutációk (Ex19del vagy L858R) jelenlétét cobas EGFR-mutációs teszt alkalmazásával igazolták egy központi laboratóriumban.
A betegeket a műtét utáni felépülést követően standard adjuváns kemoterápia mellett randomizálták 1:1 arányban a TAGRISSO- (n=339, 80 mg per os, naponta egyszer) vagy a placebo- (n=343) csoportba. Az adjuváns kemoterápiában nem részesülő betegeket a műtétet követően 10 héttel, míg az adjuváns kemoterápiás kezelést kapó betegeket a műtét után 26 héttel randomizálták. A randomizációt az EGFRmutáció típusa (Ex19del vagy L858R), etnikai hovatartozás (ázsiai, nem ázsiai) és a daganat percutan transthoracalis tűbiopsziából (pTNM) (IB vagy II vagy IIIA) származó mintából az AJCC 7. kiadása szerint meghatározott stádiuma alapján stratifikálták. A terápiát relapszusig, elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy 3 évig folytatták.
A fő hatásossági végpont a II és IIIA stádiumú betegcsoportban a vizsgálói értékelés szerinti betegségmentes túlélés volt (DFS). A vizsgálói értékelés szerinti DFS az IB-IIIA stádiumú betegcsoportban
(teljes populáció) kiegészítő hatásossági végpont volt. További kiegészítő hatásossági végpontokként a
DFS-arányt, a teljes túlélést (OS), az OS arányát és az egészséggel összefüggő életminőségben (HRQoL) az SF-36 skálán bekövetkező romlásig eltelt időt vizsgálták.
A teljes populáció demográfiai és betegségjellemzői a beválasztás időpontjában a következők voltak: medián életkor 63 év (tartomány: 30-86 év), ?75 éves kor (11%), nő (70%), ázsiai (64%), soha nem dohányzott (72%), Egészségügyi Világszervezet (World Health Organization - WHO) teljesítménystátusz 0 (64%) vagy 1 (36%), IB stádium (31%), II stádium (34%) és IIIA stádium (35%). Az EGFR- mutációs státuszt illetően, 55%-uk az exon 19 deléciós, 45%-uk pedig az exon 21 L858R szubsztitúciós mutációt hordozta; ezekkel egyidejűleg 9 betegnél (1%) egy de novo T790M mutáció is kimutatható volt. A randomizáció előtt a betegek többsége (60%) adjuváns kemoterápiában (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA) részesült. A DFS-elemzés időpontjában 205 (61%) beteg kezelése még folyamatban volt; a 3 éves kezelési időszakot teljesítő 73 (11%) beteg közül 40 (12%) volt az ozimertinib-karban és 33 (10%) volt a placebokarban.
A TAGRISSO-csoportban 37 betegnél jelentkezett relapszus. A relapszus leggyakrabban a tüdőben (19 beteg), a nyirokcsomókban (10 beteg) és a központi idegrendszerben (CNS) (5 beteg) volt megfigyelhető. A placebocsoportban relapszus 157 betegnél jelentkezett, leggyakrabban a tüdőben (61 beteg), a nyirokcsomókban (48 beteg) és a központi idegrendszerben (34 beteg).
Az ADAURA vizsgálat igazolta, hogy a TAGRISSO a II-IIIA stádiumú betegekben a placebohoz képest statisztikailag szignifikánsan csökkentette a relapszus vagy az elhalálozás kockázatát. Hasonló eredményeket figyeltek meg az IB-IIIA stádiumú betegcsoportban is.
Az ADAURA vizsgálói értékelés szerinti hatásossági eredményeit a 3. táblázat összegzi.
3. táblázat: Az ADAURA vizsgálói értékelés szerinti hatásossági eredményei
II-IIIA stádiumú populáció
IB-IIIA stádiumú populáció
Hatásossági paraméter
TAGRISSO
(N=233)
Placebo (N=237)
TAGRISSO
(N=339)
Placebo (N=343)
Betegségmentes túlélés
Események száma (%)
26 (11)
130 (55)
37 (11)
159 (46)
A betegség kiújulása
(%)
26 (11)
129 (54)
37 (11)
157 (46)
Halál (%)
0
1 (0,4)
0
2 (0,6)
Medián DFS, hónap
(95%-os CI)
NC (38,8; NC)
19,6 (16,6; 24,5)
NC (NC, NC)
27,5 (22,0; 35,0)
HR (99,06%-os CI);
P-érték
0,17 (0,11; 0,26); <0,0001a
0,20 (0,14; 0,30); <0,0001b
DFS-arány 12 hónapnál (%) (95%-os CI)
97 (94; 99)
61 (54; 67)
97 (95; 99)
69 (63; 73)
DFS-arány 24 hónapnál (%) (95%-os CI)
90 (84; 93)
44 (37; 51)
89 (85; 92)
52 (46; 58)
DFS-arány 36 hónapnál (%) (95%-os CI)c, d
78 (65; 87)
28 (19; 38)
79 (69; 86)
40 (32; 48)
HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum; NC=nem kiszámítható DFS-eredmények a vizsgálói értékelés szerint.
HR< 1 a TAGRISSO-nak kedvez.
A DFS-re vonatkozó medián követési időtartam 22,1 hónap volt a TAGRISSO-t kapó, 14,9 hónap volt a placebot kapó (IIIIIA stádiumú populáció) és 16,6 hónap volt a placebot kapó (IB-IIIA stádiumú populáció) betegeknél.
A DFS-eredmények az elsődleges elemzésből (2020. január 17.) származnak.
a Időközielemzésben (33%-os feldolgozottság) a statisztikai szignifikancia eléréséhez adjusztált p < 0,0094. b Időközielemzésben (29%-os feldolgozottság) a statisztikai szignifikancia eléréséhez adjusztált p < 0,0088.
c A kockázati csoportba sorolt betegek száma 36 hónap után a TAGRISSO-karban 18, a placebokarban 9 volt (II-IIIA stádiumú populáció).
d A kockázati csoportba sorolt betegek száma 36 hónap után a TAGRISSO-karban 27, a placebokarban 20 volt (IB-IIIA stádiumú populáció).
A teljes túlélés (OS) végső elemzése (zárópont: 2023. január 27.) igazolta az OS statisztikailag szignifikáns javulását a TAGRISSO-val kezelt betegek esetében a placebóhoz képest, mind a II-IIIA stádiumú betegcsoportban (100 OS-esemény [21%-os feldolgozottság]; HR=0,49; 95,03%-os CI: 0,33; 0,73; p-érték=0,0004), mind pedig a teljes populációban (IB-IIIA; 124 OS-esemény [18%-os feldolgozottság]; HR=0,49; 95,03%-os CI: 0,34; 0,70; p-érték<0,0001). A medián OS-t a két populáció egyik kezelési csoportjában sem érték el, valamint a 95%-os CI-t sem lehetett meghatározni. Az OS medián követési ideje a TAGRISSO-csoportban a II-IIIA stádiumú betegpopulációban 59,9 hónap, az IB-IIIA stádiumú betegpopulációban pedig 60,4 hónap; a placebocsoportban a II-IIIA stádiumú betegpopulációban 56,2 hónap, az IB-IIIA stádiumú betegpopulációban pedig 59,4 hónap volt.
4. ábra: A vizsgálói értékelés szerinti betegségmentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi a II-
IIIA stádiumú betegeknél
TAGRISSO
Placebo
+ Cenzorált betegek.
Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztett betegek számát mutatják. NC = Nem kiszámítható.
2. ábra: A vizsgálói értékelés szerinti betegségmentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi IB-IIIA stádiumú betegeknél (teljes populáció)
Relatív hazárd = 0,20 99,12%-os CI (0,14; 0,30)
+ Cenzorált betegek.
Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztett betegek számát mutatják. NC = Nem kiszámítható.
A DFS meghosszabbítását illetően a TAGRISSO-kezelés előnye a placeboval szemben az összes predefiniált alcsoport-elemzésben kimutatható volt, beleértve az etnikai hovatartozás, életkor, nem és az EGFR-mutáció típusa (Ex19Del vagy L858R) szerinti elemzéseket.
3. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi II-IIIA stádiumú betegeknél
+ Cenzorált betegek.
Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják.
4. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi IB-IIIA stádiumú betegeknél (teljes populáció)
+ Cenzorált betegek.
Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják.
A központi idegrendszeri DFS (központi idegrendszeri relapszusig vagy halálozásig eltelt idő) feltáró elemzése szerinti HR a teljes populációban (IB-IIIA stádium) a TAGRISSO-csoportban 0,18 (95%-os CI: 0,10; 0,33; p <0,0001) volt a placebohoz képest.
Betegek által jelentett kimenetek
Az egészséggel összefüggő életminőséget (HRQL) az ADAURA vizsgálatban a Short Form (36) Health Survey 2. verziójú (SF-36v2) kérdőív alapján értékelték. Az SF-36v2 kérdőív kitöltésére a randomizálás után 12 héttel, 24 héttel, majd ezt követően a kezelés befejezéséig vagy felfüggesztéséig 24 hetenként került sor. Összességében, a HRQL mindkét karon 30 hónapon keresztül változatlan maradt, ezalatt a IIIIIA stádiumú alcsoportba sorolt betegek legalább 70%-ánál nem jelentkezett klinikailag jelentős életminőség-csökkenés vagy halál az SF-36 fizikai aktivitás (70% a TAGRISSO-csoportban vs. 76% a placebocsoportban), illetve mentális egészség skáláján (70% a TAGRISSO-csoportban vs. 71% a placebocsoportban).
Korábban nem kezelt, EGFR-mutáció-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC - FLAURA
A TAGRISSO EGFR-mutáció-pozitív, lokálisan előrehaladott, kuratív műtétre vagy sugárkezelésre nem reagáló, vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, és az előrehaladott betegségre korábban szisztémás kezelést nem kapó betegek kezelése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (FLAURA) igazolták. Követelmény volt, hogy a betegek daganatszövet mintáiban a két gyakori, az EGFR TKI szenzitivitással ismerten összefüggő EGFR-mutáció (Ex19del vagy L858R) egyike jelen legyen, amit helyben vagy központilag végzett vizsgálattal azonosítottak.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták TAGRISSO-ra (n=279, 80 mg per os, naponta egyszer) vagy EGFR TKI komparátorra (n=277; gefitinib 250 mg per os, naponta egyszer vagy erlotinib 150 mg, per os, naponta egyszer). A randomizációt az EGFR-mutáció típusa (Ex19del vagy L858R) és az etnikai hovatartozás (ázsiai vagy nem ázsiai) szerint stratifikálták. A betegek a vizsgált kezelést a terápiával szembeni intoleranciáig, vagy addig kapták, amíg a vizsgálatot végző úgy nem döntött, hogy a betegnél a kezelésnek nincs további kedvező klinikai hatása. Az EGFR TKI komparátort kapó betegeknél a progressziót követően megengedett volt a TAGRISSO-ra nyílt elrendezésben történő átállítás, feltéve, hogy a vizsgált daganatminták T790M-mutáció-pozitívak voltak. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálatot végző szerint értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt.
A teljes vizsgálati populáció kiindulási demográfiai és betegség jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 64 év (szélső értékek: 26-93 év), ?75 éves kor (14%), nő (63%), fehér bőrű (36%), ázsiai (62%), soha nem dohányzott (64%), Egészségügyi Világszervezet (World Health Organization - WHO) teljesítmény státusz 0 vagy 1 (100%), metasztatikus csontbetegség (36%), extrathoracicus visceralis metastasisok (35%), központi idegrendszeri metastasisok (21%, beazonosítva a központi idegrendszeri lézió helyével a vizsgálat megkezdésekor, az anamnézissel és/vagy a központi idegrendszeri metastasisok korábbi műtétével és/vagy korábbi sugárkezelésével).
A TAGRISSO az EGFR TKI komparátorhoz képest a progressziómentes túlélés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását mutatta (sorrendben medián 18,9 hónap és 10,2 hónap, HR=0,46, 95%-os CI: 0,37; 0,57; p <0,0001). A FLAURA vizsgálatot végző értékelése szerinti hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze, és a progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéjét az 5. ábra mutatja. A teljes túlélés végső analízise (az adatok érettsége 58%-os) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott 0,799-es HR mellett (95,05%-os CI: 0,641; 0,997), valamint a TAGRISSO-t kapó betegeknél klinikailag jelentős mértékben megnőtt az átlagos túlélés az EGFR TKI komparátor kezelésben részesülőkhöz képest (4. táblázat és 6. ábra). A TAGRISSO-val kezelt betegek nagyobb aránya élt a 12., 18., 24. és 36. hónapban (sorrendben 89%, 81%, 74% és 54%), mint az EGFR TKI komparátorral kezelt betegek (sorrendben 83%, 71%, 59% és 44%). A progressziót követő végpontok analízise azt igazolta, hogy a progressziómentes túlélésben mutatkozó kedvező hatás a későbbi kezelési vonalak alatt is fennmaradt.
4. táblázat: A FLAURA hatásossági eredményei a vizsgálatot végző értékelése szerint
Hatásossági paraméter
TAGRISSO
(N=279)
EGFR TKI komparátor
(gefitinib vagy erlotinib) (N=277)
Progressziómentes túlélés
Az események száma (az adatok 62%-os érettsége)
136 (49)
206 (74)
Medián PFS, hónapok (95%-os CI)
18,9 (15,2; 21,4)
10,2 (9,6; 11,1)
HR (95%-os CI); P-érték
0,46 (0,37; 0,57); P <0,0001
Teljes túlélés
A halálesetek száma (az adatok 58%-os érettsége)
155 (56)
166 (60)
Medián OS, hónapokban (95%-os CI)
38,6 (34,5; 41,8)
31,8 (26,6; 36,0)
HR (95,05%-os CI); P-érték
0,799 (0,641; 0,997); P=0,0462 †
Objektív válaszadási arány (ORR)*1
A válaszreakciók száma (n), válaszadási arány (95%-os CI)
223
80% (75; 85)
210
76% (70; 81)
Esélyhányados (95%-os CI); P-érték
1,3 (0,9; 1,9); P=0,2421
A válaszreakció időtartama (DoR)*
Medián DoR, hónapok (95%-os CI)
17,2 (13,8; 22,0)
8,5 (7,3; 9,8)
Második PFS, az első rákövetkező kezelés elkezdése után (PFS2)
Második progressziót mutató betegek száma (%)
73 (26)
106 (38)
Medián PFS2, hónap (95%-os CI)
NC (23,7; NC)
20,0 (18,0; NC)
HR (95%-os CI) ; P-érték
0,58 (0,44; 0,78); P=0,0004
A randomizációtól az első rákövetkező kezelésig vagy a halálozásig eltelt idő (TFST)
Azoknak a betegeknek a száma, akiknek volt rákövetkező kezelésük, vagy meghaltak (%)
115 (41)
175 (63)
Medián TFST, hónap (95%-os CI)
23,5 (22,0; NC)
13,8 (12,3; 15,7)
HR (95%-os CI) ; P-érték
0,51 (0,40; 0,64); P <0,0001
A randomizációtól a második rákövetkező kezelésig vagy a halálozásig eltelt idő (TSST)
Azoknak a betegeknek a száma, akiknek volt második rákövetkező kezelésük, vagy meghaltak (%)
75 (27)
110 (40)
Medián TSST, hónap (95%-os CI)
NC (NC; NC)
25,9 (20,0; NC)
HR (95%-os CI); P-érték
0,60 (0,45; 0,80); P=0,0005
HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum, NC=nem számítható
A PFS-, ORR-, DoR- és PFS2-eredmények a vizsgálatot végző értékelése szerinti RECIST-en (válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) alapulnak.
*Nem megerősített válaszadáson alapul.
A medián követési időtartam 15,0 hónap volt a TAGRISSO-t kapó betegeknél, és 9,7 hónap volt az EGFR TKI komparátort kapó betegeknél.
A túlélési idő követésének mediánja 35,8 hónap volt a TAGRISSO-t kapó betegeknél, és 27,0 hónap volt az EGFR TKI komparátort kapó betegeknél.
A PFS-, ORR-, DoR-, PFS2-, TFST- és TSST-eredmények a 2017. június 12-i adatátvitelből származnak. Az OSeredmények a 2019. június 25-i adatátvitelből származnak.
A HR <1 a TAGRISSO-nak kedvez, és az esélyhányados >1 a TAGRISSO-nak kedvez.
† Egy időközi analízishez igazítva (az adatok érettsége 25%-os) p-érték <0,0495 volt szükséges a statisztikai szignifikancia eléréséhez.
1 Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés szerinti (Blinded Independent Central Review - BICR) ORR konzisztens volt a vizsgálatot végző értékelése szerinti ORR-rel; a BCIR értékelése szerinti ORR 78% volt (95%-os CI: 73, 83) a TAGRISSO, és 70% volt (95%-os CI: 65, 76) az EGFR TKI komparátor mellett.
5. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi, a vizsgálatot végzők szerinti értékelés alapján, a FLAURA-ban
SoC
+ Cenzorált betegek.
Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják.
6. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi a FLAURA-vizsgálatban
SoC
A TAGRISSO EGFR TKI komparátorhoz viszonyított, a progressziómentes túlélésben megmutatkozó kedvező hatása az összes, előre meghatározott és elemzett alcsoport esetén konzisztens volt, beleértve az etnikai hovatartozást, az életkort, a nemi hovatartozást, a dohányzásra vonatkozó anamnézist, a központi idegrendszeri metastasisok státuszát a vizsgálatba történő belépéskor, valamint az EGFR-mutáció típusát is (Exon 19 deléció vagy L858R).
Központi idegrendszeri metastasisok hatásossági adatai a FLAURA-vizsgálatban
Azok a központi idegrendszeri metastasisokkal bíró betegek voltak alkalmasak a
FLAURA-vizsgálatban történő randomizálásra, akik nem igényeltek szteroidokat, és akiknek a definitív terápia és a szteroidok befejezése után legalább 2 hétig stabil volt a neurológiai státuszuk. Az 556 beteg közül 200 betegnél állt rendelkezésre a vizsgálat megkezdésekor agyi képalkotó vizsgálat. Ezeknek a képalkotó vizsgálatoknak egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés szerinti értékelése egy 128/556 (23%) betegből álló, központi idegrendszeri metastasisokkal bíró alcsoportot eredményezett, és ezeket az adatokat az 5. táblázat foglalja össze. A RECIST 1.1 verzió szerinti, központi idegrendszeri hatásosság a FLAURA-vizsgálatban a központi idegrendszeri progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását mutatta (HR=0,48, 95%-os CI: 0,26; 0,86; P=0,014).
5. táblázat: Egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés szerinti központi idegrendszeri hatásosság a kiindulási agyi képalkotó vizsgálaton központi idegrendszeri metastasisokkal bíró betegeknél, a FLAURA-vizsgálatban
Hatásossági paraméter
TAGRISSO N=61
EGFR TKI komparátor
(gefitinib vagy erlotinib)
N=67
Központi idegrendszeri progressziómentes túlélés1
Események száma (%)
18 (30)
30 (45)
Medián CNS PFS, hónapok (95%-os CI)
NC (16,5; NC)
13,9 (8,3; NC)
HR (95%-os CI) ; P-érték
0,48 (0,26; 0,86); P=0,014
Progressziómentes központi idegrendszer, és él a 6. hónapban (95%-os CI)
87 (74; 94)
71 (57; 81)
Progressziómentes központi idegrendszer, és él a 12. hónapban (95%-os CI)
77 (62; 86)
56 (42; 68)
HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum, NC=nem számítható
A HR <1 a TAGRISSO-nak kedvez, és az esélyhányados >1 a TAGRISSO-nak kedvez.
1
Egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő, a központi idegrendszert értékelő, független központi értékelés által, a RECIST 1.1 verzió szerint meghatározott központi idegrendszeri PFS (a központi idegrendszer mérhető és nem mérhető léziói a vizsgálat megkezdésekor, a BICR szerint) n=61 a TAGRISSO, és n=67 az EGFR TKI komparátor esetén; a válaszreakciók nem kerültek megerősítésre.
A központi idegrendszeri metastasisok státusza alapján egy előre meghatározott progressziómentes túlélés alcsoportot (a vizsgálat megkezdésekor a központi idegrendszeri lézió lokalizációjával, az anamnézissel és/vagy a központi idegrendszeri metastasisokra irányuló korábbi műtéttel és/vagy korábbi sugárkezeléssel azonosítottak) hoztak létre a FLAURA vizsgálatban, a vizsgálatba való belépéskor, amit a 7. ábra mutat. Tekintet nélkül a központi idegrendszeri lézió vizsgálatba történő belépéskori státuszára, a TAGRISSO-kar betegeinél a hatásosságban megmutatkozó kedvező hatást igazoltak az EGFR TKI komparátor-kar betegeivel szemben, és kevesebb, új központi idegrendszeri lézió volt a TAGRISSO-karon, mint az EGFR TKI komparátor-karon (TAGRISSO, 11/279 [3,9%], szemben az EGFR TKI komparátorral, 34/277 [12,3%]). Azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél nem voltak központi idegrendszeri léziók a vizsgálat megkezdésekor, alacsonyabb volt az új központi idegrendszeri léziók száma a TAGRISSO-karon, mint az EGFR TKI komparátor-karon (sorrendben 7/226 [3,1%], illetve 15/214 [7,0%]).
7. ábra: A vizsgálatot végző értékelése szerinti teljes progressziómentes túlélés, a központi idegrendszeri metastasisok vizsgálatba történő belépése szerinti státusza alapján, Kaplan-
Meier-féle pontdiagram (teljes analízis halmaz) a FLAURA-vizsgálatban
+ Cenzorált betegek.
Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják.
Betegek által jelentett kimenetek
A betegek által jelentett tüneteket és az egészségi állapottal összefüggő életminőséget (health-related quality of life - HRQL) elektronikus úton, az EORTC QLQ-C30 és annak tüdőrák modulja (EORTC QLQ-LC13) alkalmazásával gyűjtötték össze. Az LC13-at kezdetben hetente egyszer alkalmazták az első 6 héten, majd a progresszió előtt és után 3 hetente. A C30-at a progresszió előtt és után 6 hetente értékelték. A vizsgálat megkezdésekor nem észleltek különbséget a betegek által jelentett tünetek, a funkció vagy az egészségi állapottal összefüggő életminőség között a TAGRISSO és az EGFR TKI komparátor (gefitinib vagy erlotinib) karok esetén. Az első 9 hónap alatt a compliance általában magas (? 70%), és mindkét kar esetén hasonló volt.
A tüdőrák legfontosabb tüneteinek analízise
A vizsgálat megkezdésétől a legfeljebb 9 hónapon át gyűjtött adatok hasonló javulást mutattak a TAGRISSO- és az EGFR TKI komparátor-csoportok esetén, az öt, előre meghatározott, elsődleges, beteg által jelentett eredmények tekintetében (köhögés, dyspnoe, mellkasi fájdalom, fáradtság és étvágytalanság), és a köhögésben bekövetkezett javulás egy klinikailag releváns, elfogadott határértéket ért el. Legfeljebb a 9. hónapig nem voltak klinikailag jelentős különbségek a betegek által jelentett tünetek között a TAGRISSO- és az EGFR TKI komparátor-csoportok esetén (egy ? 10 pontos különbséggel értékelve).
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulásának analízise
Mindkét csoportban a legtöbb funkcionális domén és a globális egészségi státusz/egészségi állapottal összefüggő életminőség hasonló javulásáról számoltak be, ami azt mutatja, hogy javult a betegek általános egészségi állapota. Legfeljebb a 9. hónapig nem voltak klinikailag jelentős különbségek a TAGRISSO- és az EGFR TKI komparátor-csoportok között a funkciók vagy az egészségi állapottal összefüggő életminőség esetén.
Korábban már kezelt, T790M-pozitív NSCLC-betegek - AURA3
Egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálatban (AURA3) bizonyították a TAGRISSO hatásosságát és biztonságosságát lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus T790M NSCLC-ben szenvedő olyan betegek kezelésére, akiknél az EGFR-TKI terápia során vagy után a betegség progressziója jelentkezett. Minden betegnél követelmény volt, hogy EGFR T790Mmutáció-pozitív nem kissejtes tüdőkarcinómája legyen, amit a kezelés előtt egy központi laboratóriumban COBAS EGFR mutációs teszt elvégzésével azonosítottak a randomizálást megelőzően. A T790M mutáció státuszt is értékelték a szűrés alatt vett plazmamintákból kivont ctDNS felhasználásával. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS) volt, a vizsgálóorvos értékelése alapján. Hatásossági végpontok voltak még az objektív válaszadási arány (objective response rate - ORR), a válaszreakció időtartama (duration of response - DoR) és a teljes túlélés (overall survival - OS), a vizsgálóorvos értékelése alapján.
A betegeket 2:1 (TAGRISSO: platinaalapú kettős kemoterápia) arányban randomizálták a TAGRISSO (n=279) vagy a platinaalapú kettős kemoterápiás kezelésre (n=140). A randomizálás rétegzése etnikum alapján történt (ázsiai és nem ázsiai). A TAGRISSO karon lévő betegek naponta egyszer 80 mg TAGRISSO-t kaptak szájon át mindaddig, amíg intolerancia nem jelentkezett a kezeléssel szemben, illetve amíg a vizsgálóorvos úgy nem döntött, hogy a beteg számára a kezelés klinikailag már nem előnyös. A kemoterápia 500 mg/m2 pemetrexed és karboplatin AUC5 kombinációjából vagy 500 mg/m2 pemetrexed és 75 mg/m2 ciszplatin kombinációjából állt, amit minden 21 napos ciklus 1. napján kaptak a betegek, legfeljebb 6 cikluson keresztül. Azoknál a betegeknél, akiknél nem progrediált a betegség a platinaalapú kemoterápia negyedik ciklusa után sem, pemetrexed fenntartó kezelésben részesülhetnek (500 mg/m2 pemetrexed minden 21 napos ciklus 1. napján). Azok a kemoterápiás karon levő vizsgálati alanyok, akiknél objektív radiológiai progresszió volt tapasztalható (a vizsgálóorvos szerint, és megerősítve egy független, központi, a képalkotóvizsgálatok eredményeit felülvizsgáló által), lehetőséget kaptak arra, hogy elkezdhessék a TAGRISSO-kezelést.
A teljes vizsgálati populáció kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor 62, 75 éves vagy idősebb (15%), nő (64%), fehér (32%), ázsiai (65%), soha nem dohányzott (68%), WHO szerinti teljesítmény státusz 0 vagy 1 (100%). A betegek 54%-ának volt extrathoracalis visceralis metastasisa, amelyből 34% központi idegrendszeri metastasis (a vizsgálat megkezdésekor a központi idegrendszeri lézió helye, kórtörténet és/vagy a központi idegrendszeri metastasisok kezelésére alkalmazott korábbi műtét és/vagy korábbi sugárkezelés alapján azonosítva), valamint 23%-ának májmetastasisa. A betegek 42%-ánál állt fenn metasztatikus csontbetegség.
Az AURA3 vizsgálat a TAGRISSO-val kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés kemoterápiához viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolta. Az AURA3 vizsgálat vizsgálóorvos által értékelt hatásossági eredményeit a 6. táblázat foglalja össze, a progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje a 8. ábrán látható. A végső OS-analízisnél nem tapasztaltak statisztikailag szignifikáns különbséget a kezelési karok között.
6. táblázat: Az AURA3 vizsgálat hatásossági eredményei a vizsgálóorvos értékelése alapján
Hatásossági paraméter
TAGRISSO
(N=279)
Kemoterápia
(Pemetrexed/Ciszplatin vagy
Pemetrexed/Karboplatin) (N=140)
Progressziómentes túlélés
Események száma (feldolgozottság %)
140 (50)
110 (79)
Medián PFS, hónapok (95%-os CI)
10,1 (8,3; 12,3)
4,4 (4,2; 5,6)
HR (95%-os CI); P-érték
0,30 (0,23; 0,41); P <0,001
Teljes túlélés (OS)1
Elhalálozások száma (feldolgozottság %)
188 (67,4)
93 (66,4)
Medián teljes túlélés, hónapok (95%-os CI)
26,8 (23,5; 31,5)
22,5 (20,2; 28,8)
HR (95,56%-os CI); P-érték
0,87 (0,67; 1,13); P=0,277
Objektív válaszadási arány2
Válaszok száma, válaszadási arány (95%-os CI)
19744
71% (65; 76)31% (24; 40)
Esélyhányados (95%-os CI); P-érték
5,4 (3,5; 8,5); P<0,001
A válaszreakció időtartama (DoR)2
Medián DoR, hónapok (95%-os CI)
9,7 (8,3; 1,16)
4,1 (3,0; 5,6)
HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum; NC=nem kiszámítható; OS=teljes túlélés
Minden hatásossági eredmény a RECIST-módszer (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) alapján, a vizsgálóorvos által került értékelésre.
8. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéi a vizsgálóorvos értékelése alapján az AURA3 vizsgálatban
Veszélyeztetettek számaNumber at risk
TAGRISSOTAGRISSO
279 240 162 88 50 13 0
KemoterápiaChemotherapy
140 93 44 17 7 1 0
A függőleges jelek cenzorált eseményeket jelölnekTick marks represent censored observations
A progressziómentes túlélés szenzitivitási elemzését egy, az alkalmazott kezelési elrendezést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) segítségével végezték. Az eredmények alapján a medián progressziómentes túlélés a TAGRISSO-val kezelt betegeknél 11,0 hónap volt, szemben a kemoterápiával, ahol a medián progressziómentes túlélés 4,2 hónap volt. Jelen analízis kezelési eredményei (HR 0,28; 95%-os CI: 0,20; 0,38) összhangban voltak a vizsgálóorvos értékelése alapján megfigyeltekkel.
A TAGRISSO-t kapó betegeknél a progressziómentes túlélés (a 0,50-nél kisebb kockázati arányú PFS a TAGRISSO-nak kedvez) klinikailag jelentős javulása konzisztensen megfigyelhető volt a kemoterápiában részesülő betegekhez képest minden előre meghatározott, elemzett alcsoportban, ide értve az etnikum, az életkor, a nem, a korábbi dohányzás és az EGFR mutáció (19. exon deléciója és L858R) alapján kialakított csoportokat.
Központi idegrendszeri metastasissal kapcsolatos hatásossági adatok az AURA3 vizsgálatban
Azok a betegek, akiknek tünetmentes, a vizsgálati kezelés kezdetét megelőző legalább 4 hétben szteroid kezelést nem igénylő, stabil agyi metastasisaik voltak, alkalmasak voltak a vizsgálatban való randomizálásra. A RECIST 1.1 verziója alapján végzett központi idegrendszeri-hatásosság BICR szerinti értékelését a 7. táblázat foglalja össze. Az értékelést egy olyan alcsoportban végezték, ahol
116/419 (28%) betegnél központi idegrendszeri-metastasist állapítottak meg a kiindulási agyi felvételen.
7. táblázat: BICR segítségével értékelt központi idegrendszeri hatásosság olyan betegeknél, akiknél az AURA3 vizsgálatban a kiindulási agyi felvételen központi idegrendszeri metastasis volt megfigyelhető
Hatásossági paraméter
TAGRISSO
Kemoterápia
(Pemetrexed/Ciszplatin vagy
Pemetrexed/Karboplatin)
Központi idegrendszeri objektív válaszadási arány1
Központi idegrendszeri válaszadási
arány % (n/N) (95%-os CI)
70% (21/30) (51; 85)
31% (5/16)
(11%, 59%)
Esélyhányados (95%-os CI); P-érték
5,1 (1,4; 21); P=0,015
A központi idegrendszeri válaszreakció időtartama3
Medián CNS DoR, hónapok (95%-os CI)
8,9 (4,3; NC)
5,7 (NC; NC)
Központi idegrendszeri betegségkontroll-arány
Központi idegrendszeri betegség kontroll arány
87% (65/75) (77; 93)
68% (28/41) (52; 82)
Esélyhányados (95%-os CI); P-érték
3 (1,2; 7,9); P=0,021
Központi idegrendszeri progressziómentes túlélés4
n=75
n=41
Események száma
(% feldolgozottság)
19 (25)
16 (39)
Medián CNS PFS, hónapok (95%-os CI)
11,7 (10; NC)
5,6 (4,2; 9,7)
HR (95%-os CI); P-érték
0,32 (0,15; 0,69); P=0,004
1
A központi idegrendszeri objektív válasz
