Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: minden egyéb terápiás készítmény, antidotumok, ATC kód: V03AB37
Hatásmechanizmus
Az idarucizumab a dabigatrán specifikus antidótuma. Humán monoklonális antitest fragmens
(Fab), amely nagyon nagy, a dabigatrán thrombinhoz való kötődésének affinitásánál körülbelül 300-szor nagyobb affinitással kötődik a dabigatránhoz. Az idarucizumab-dabigatrán komplexet gyors képződési és extrém lassú lebomlási sebesség jellemzi, ami nagyon stabil komplexre utal. Az idarucizumab erősen és specifikusan kötődik a dabigatránhoz és metabolitjaihoz, és semlegesíti azok antikoaguláns hatását.
Farmakodinámiás hatások
Az idarucizumabnak a dabigatrán-etexilát beadása után tapasztalható farmakodinámiás jellemzőit 141 önkéntesnél vizsgálták I. fázisú vizsgálatokban. Ennek adatai kerülnek felhasználásra 45-64 éves egészséges önkéntesek 6 fős reprezentatív alcsoportjára vonatkozóan, akik 5 g-os adagot kaptak intravénás infúzió formájában. A vizsgálatba bevont egészséges önkénteseknél a maximális dabigatrán-expozíció mediánja a dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg-os alkalmazásának megfelelő tartományába esett.
Az idarucizumab hatása a dabigatrán expozíciójára és a dabigatrán antikoaguláns hatására Közvetlenül az idarucizumab beadása után a nem kötött dabigatrán plazmakoncentrációja több mint 99%-kal csökkent, ami olyan koncentrációt eredményezett, ami antikoaguláns hatással már nem jár.
A betegek többségénél (?90%) a dabigatrán plazmakoncentrációjának tartós, akár 12 órán át fennálló, a Pradaxa antikoagulációs hatását felfüggesztő mértékű csökkenése volt tapasztalható.
Betegek egy csoportjánál a nem kötött dabigatrán újra megjelent a plazmában, melyet az alvadási idők értékeinek megemelkedése kísért, vélhetően a dabigatrán perifériáról történő redisztribúciója következtében. Ez az idarucizumab alkalmazása után 1-24 órával jelentkezett, legtöbbször ? 12 óra eltelte után.
1. ábra - A nem kötött dabigatrán plazmakoncentrációja egészséges vizsgálati alanyok reprezentatív csoportjában (idarucizumab, illetve placebo beadása 0 órakor)

A dabigatrán megnyújtja az alvadási időt, melyet az olyan paraméterek jellemeznek, mint például a dTT, a TT, az aPTT és az ECT - ezek nagyjából jelzik az antikoagulációs intenzitást. Az idarucizumab beadása után a normál tartományba eső érték azt jelzi, hogy a beteg már nincs antikoagulált állapotban. A normál tartományt meghaladó érték reziduális dabigatrán aktivitást vagy egyéb klinikai állapotokat, például egyéb hatóanyagok vagy transzfúziós koagulopátia jelenlétét jelzi. Ezeket a teszteket alkalmazták a dabigatrán antikoaguláns hatásának mérésére. Az idarucizumab-infúzió beadása után közvetlenül az alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának teljes mértékű és tartós felfüggesztését figyelték meg, ami a teljes, legalább 24 órán át tartó megfigyelési időszak alatt fennállt.
2. ábra - A dTT alapján meghatározott alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése egészséges vizsgálati alanyok reprezentatív csoportjában (idarucizumab, illetve placebo beadása 0 órakor)

3. Az ECT alapján meghatározott alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése egészséges vizsgálati alanyok reprezentatív csoportjában (idarucizumab, illetve placebo beadása 0 órakor)

A thrombinképződés paraméterei
A dabigatrán kifejezett hatást fejt ki az endogén thrombinpotenciálra (ETP-re). Az idarucizumab-infúzió befejezése után 0,5-12 órával az idarucizumab-kezelés a kiindulási értékre normalizálta a thrombin késleltetési idejét és a maximális thrombin aktivitásig eltelt idő arányt. Az idarucizumab önmagában nem mutatott prokoaguláns hatást az ETP mérése alapján. Ez arra utal, hogy az idarucizumab nem rendelkezik prothrombotikus hatással.
Dabigatrán-etexilát ismételt alkalmazása
24 órával az idarucizumab infúziót követően a dabigatrán-etexilát ismételt alkalmazása a várt antikoaguláns hatást eredményezte.
Preklinikai vizsgálatok során észlelt farmakodinámiás jellemzők
Sertéseken végeztek egy trauma modellt, melyben dabigatránt alkalmaztak a humán
plazmakoncentráció körülbelül 10-szeresének megfelelő szupraterápiás koncentrációban, majd tompa májsérülést idéztek elő. Az idarucizumab az injekció beadását követő 15 percen belül hatékonyan és gyorsan felfüggesztette az életveszélyes vérzést. A 2,5 g illetve 5 g körüli idarucizumab-dózisok mellett az összes sertésnél túlélést tapasztaltak. Idarucizumab nélkül 100% volt a mortalitás az antikoagulált csoportban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Három randomizált, kettős vak, placebokontrollos, I. fázisú vizsgálatot végeztek 283 vizsgálati alany (224 idarucizumabbal kezelt vizsgálati alany) bevonásával az önmagában, illetve dabigatrán-etexilát beadását követően alkalmazott idarucizumab biztonságosságának, hatásosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának értékelésére. A vizsgált populáció egészséges vizsgálati alanyokból és meghatározott populációs jellemzőkkel (életkorra, testtömegre, etnikumra, nemre, károsodott veseműködésre vonatkozóan) rendelkező vizsgálati alanyokból állt. Ezekben a vizsgálatokban az idarucizumab adagja 20 mg-tól 8 g-ig terjedt, az infúzió beadásának ideje pedig 5 perc és 1 óra között változott.
A farmakokinetikai és farmakodinámiás paraméterek reprezentatív adatait olyan 45-64 éves egészséges vizsgálati alanyoknál határozták meg, akik 5 g idarucizumabot kaptak (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Egy előre tervezett, nyílt elrendezésű, nem randomizált, nem kontrollos vizsgálatban (RE-VERSE AD) olyan felnőtt betegek kezelését vizsgálták, akiknél dabigatrán kezelés alatt életveszélyes vagy csillapíthatatlan vérzés jelentkezett (A-csoport), vagy akik sürgős műtétre vagy sürgős beavatkozásra szorultak (B-csoport). Az elsődleges végpont a dabigatrán antikoaguláns hatásának 4 órán belüli, százalékban megadott maximális felfüggesztése volt az idarucizumab beadása után, a dTT vagy ECT központi laboratóriumban végzett meghatározása alapján. Fő másodlagos végpont a haemostasis helyreállása volt.
A RE-VERSE AD vizsgálat 503 beteg adatait foglalta magába: 301, súlyos vérzéssel jelentkező beteg (A-csoport) és 202, sürgős beavatkozásra/műtétre szoruló beteg (B-csoport). Mindkét csoportban a betegek körülbelül fele volt férfi. A medián életkor 78 év, a medián kreatinin-clearance (CrCl) pedig 52,6 ml/perc volt. Az A-csoportban a betegek 61,5%-át, a B-csoportban pedig 62,4%-át kezelték naponta kétszer 110 mg dabigatránnal.
A hatás felfüggesztése csak azoknál a betegeknél volt értékelhető, akiknél megnyúlt alvadási időt mértek az idarucizumabbal való kezelés előtt. Az 5 g idarucizumab beadását követő első 4 órában a legtöbb betegnél a dabigatrán antikoaguláns hatásának teljes felfüggesztését sikerült elérni az
A-csoportban és a B-csoportban egyaránt. Az értékelhető betegek esetében a dTT: 98,7%, ECT: 82,2%, aPTT: 92,5%-ban normalizálódott. Az antikoaguláns hatás felfüggesztése a beadást követően azonnal észlelhető volt.

4. A dTT alapján meghatározott alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése a RE-VERSE AD-vizsgálat betegeinél (N = 487)

üveg
beadása Az idarucizumab beadása után eltelt időTime post Idarucizumab között
Egyéni adatok mediánnal és Individual data with median T 10./90.0th/90th percentilespercentilis
25./75and 25th/75th percentiles. percentilissel
55./95.th/95th percentilespercentilis
A normálérték felső határaUpper limit normal

5. Az ECT alapján meghatározott alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése a RE-VERSE AD-vizsgálat betegeinél (N = 487)
üveg Az idarucizumab beadása után eltelt időTime post Idarucizumab

beadása
között
Egyéni adatok mediánnal éIndividual data with medians
25./75and 25th/75th percentiles. percentilissel
A normálérték felső határaUpper limit normal
T 10th/90th percentiles10./90. percentilis
5./95.5th/95th percentilespercentilis
6. Az aPTT alapján meghatározott alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése a RE-VERSE AD-vizsgálat betegeinél (N = 486)

üveg Az idarucizumab beadása után eltelt időTime post Idarucizumab
beadása
között
Egyéni adatok mediánnal és Individual data with median
25./75and 25th/75th percentiles. percentilissel
A normálérték felső határaUpper limit normal
T 10th/90th percentiles10./90. percentilis
5./95.5th/95th ppercentilisrcentiles

A súlyos vérzéssel jelentkező, értékelhető betegek 80,3%-ánál sikerült elérni a haemostasis helyreállását, a sürgős beavatkozásra szoruló betegnek pedig 93,4%-ánál figyeltek meg normál haemostasist.
Az összesen 503 beteg közül 101 beteg meghalt. A halálesetek mindegyike az index esemény szövődményének volt tulajdonítható, vagy társbetegség mellett fordult elő. Trombotikus eseményekről 34 betegnél számoltak be (a 34 betegből 23 az esemény időpontjában nem részesült antitrombotikus kezelésben), és a trombotikus esemény mindegyik esetben a beteg alapbetegségének volt tulajdonítható. Lehetséges túlérzékenység enyhe tüneteiről (láz, bronchospasmus, hyperventilatio, bőrkiütés, illetve pruritus) számoltak be. Oki összefüggést az idarucizumabbal nem lehetett megállapítani.
Gyermekek és serdülők
Egy pediátriai beteg vett részt az intravénásan beadott idarucizumab egyszeri dózisú, nyílt elrendezésű biztonságossági vizsgálatában. A vizsgálatba a vénás thromboembolia (VTE) kezelésére és másodlagos megelőzésére való dabigatrán-etexilát klinikai vizsgálataiból vontak be pediátriai betegeket. A bevonás feltétele volt, hogy a betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors visszafordítására volt szükség. A beteget (16-18 év közötti) egy klinikai kockázati tényező fennállása miatt a VTE másodlagos megelőzésére kezelték dabigatrán-etexiláttal. Egy vérzéses esemény sebészi beavatkozást és megfelelő vérzéscsillapítást igényelt. 5 g idarucizumabbal való kezelés a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors és teljes visszafordulását eredményezte. Az idarucizumab farmakokinetikája és a farmakodinámiára gyakorolt hatásai megegyeztek a felnőttektől szerzett adatokkal.
Immunogenitás
Az I. fázisú vizsgálatok 283 vizsgálati alanyától (224 idarucizumabbal kezelt önkéntes), valamint 501 betegtől származó szérummintában vizsgálták az idarucizumab elleni antitestek jelenlétét a kezelés előtt és után. Az idarucizumabbal keresztreakciót adó, eleve meglévő antitesteket az I. fázisú vizsgálat alanyainak körülbelül 12%-ánál (33/283), illetve a betegek 3,8%-ánál (19/501) észleltek. Nem figyeltek meg sem az idarucizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatást, sem antikoagulációt felfüggesztő hatást, sem túlérzékenységi reakciókat.
A kezelés nyomán kialakult, valószínűleg tartósan fennmaradó, alacsony titerű anti-idarucizumab antitesteket az I. fázisú vizsgálat alanyainak 4%-ánál (10/224), illetve a betegek 1,6%-ánál (8/501) figyeltek meg, ami arra utal, hogy az idarucizumab immunogén potenciálja csekély mértékű. Az I. fázisú vizsgálat egy 6 vizsgálati alanyból álló alcsoportjában két hónappal az első alkalmazást követően másodszor is alkalmazták az idarucizumabot. Ezeknél a vizsgálati alanyoknál nem mutattak ki anti-idarucizumab antitesteket a második alkalmazás előtt. Egy vizsgálati alanynál a kezelés nyomán kialakult anti-idarucizumab antitesteket mutattak ki a második alkalmazás után. A betegek közül kilencnél alkalmaztak ismételten idarucizumabot. Mind a 9 betegnél az első idarucizumab-dózist követően 6 napon belül történt az ismételt alkalmazás. Az ismételt adagolásban részesült betegek közül senkinél sem adott pozitív eredményt az idarucizumab ellenes antitestek vizsgálata.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az idarucizumab farmakokinetikáját 224 önkéntesnél vizsgálták I. fázisú vizsgálatokban, ennek adatai kerülnek bemutatásra 45-64 éves egészséges önkéntesek 6 fős reprezentatív alcsoportjára vonatkozóan, akik 5 g-os adagot kaptak intravénás infúzió formájában.
Eloszlás
Az idarucizumab többfázisú diszpozíciós kinetikát és korlátozott extravascularis eloszlást mutatott. Az 5 g-os adag intravénás infúzióban történt beadását követően 8,9 l volt az eloszlási térfogat mértani átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban (Vdss) (mértani variációs együttható (mértani variációs koefficiens [gCV]): 24,8%).
Biotranszformáció
Többféle anyagcsereútról számoltak be, amelyek hozzájárulhatnak az antitestek metabolizmusához. Ezen anyagcsereutak mindegyike az antitest biodegradációját eredményezi kisebb molekulákká, vagyis kis peptidekké, aminosavakká, amelyek azután újra felszívódnak és felhasználásra kerülnek az általános fehérjeszintézis során.
Elimináció
Az idarucizumab eliminációja gyors, a teljes clearance 47,0 ml/perc (gCV: 18,4%), a kezdeti felezési idő (t1/2) 47 perc (gCV 11,4%), a terminális t1/2 pedig 10,3 óra (gCV: 18,9%). 5 g idarucizumab intravénás beadását követően az adag 32,1%-át (gCV: 60,0%) lehetett visszanyerni a vizeletből 6 órás mintavételi időszak alatt, és kevesebb mint 1%-át a következő 18 órában. Az adag fennmaradó része feltételezhetően fehérje katabolizmus útján eliminálódik, főként a vesében.
Az idarucizumab- kezelést követően proteinuriát figyeltek meg. Az átmeneti proteinuria az 5 g idarucizumab bólusban vagy rövid idő alatt történő intravénás beadását követő fehérje-túlterhelésre adott fiziológiás reakció. Az átmeneti proteinuria az idarucizumab beadása után körülbelül 4 óra

elteltével általában elérte maximumát, és 12-24 óra alatt normalizálódott. Egyes esetekben az átmeneti proteinuria több mint 24 órán át fennmaradt.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Az I. fázisú vizsgálatokban 44 és 213 ml/perc közötti kreatinin-clearance-szel rendelkező vizsgálati alanyok bevonásával vizsgálták a Praxbind-et. 44 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező vizsgálati alanyokat nem vizsgáltak az I. fázisú vizsgálatokban. A teljes clearance a vesekárosodás fokától függő mértékben csökkent volt az egészséges vizsgálati alanyokéhoz képest, ami fokozott idarucizumab-expozícióhoz vezetett.
347, különböző fokú veseműködésű (medián CrCl 21-99 ml/perc) betegtől származó farmakokinetikai adatok alapján becslések szerint enyhe vesekárosodás esetén (CrCl 50 - < 80 ml/perc) 38%-kal, közepes fokú vesekárosodás esetén (CrCl 30 - < 50 ml/perc) 90%-kal, súlyos vesekárosodás esetén (CrCl 0 - < 30 ml/perc) pedig 146%-kal nő az átlagos idarucizumab-expozíció (koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-24 h)). Mivel a dabigatrán szintén elsősorban a veséken keresztül választódik ki, a veseműködés romlásával a dabigatrán-expozíció emelkedését is észlelték.
Ezen adatok, valamint a dabigatrán antikoaguláns hatása betegeknél tapasztalt felfüggesztésének mértéke alapján a beszűkült veseműködés nem befolyásolja az idarucizumab antikoaguláns hatást felfüggesztő hatását.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A májkárosodás a megfigyelések alapján nem befolyásolja az idarucizumab farmakokinetikáját. A májkárosodást a májfunkciós értékek emelkedésén keresztül határozták meg.
Az idarucizumabot 58, különböző mértékben károsodott májműködésű betegnél vizsgálták. A 272, májkárosodásban nem szenvedő beteggel összehasonlítva az idarucizumab medián AUC-értéke az 1 - < 2 × ULN (a normálérték felső határa, upper limit of normal)) mértékben emelkedett
GOT/GPT-értéket (ASAT/ALAT-értéket) mutató betegeknél (N = 34) -6%-kal, 2 - < 3 × ULN esetén (N = 3) 37%-kal, > 3 × ULN esetén (N = 21) pedig 10%-kal változott. 12, májbetegségben szenvedő beteg farmakokinetikai adatai alapján az idarucizumab AUC-értéke 10%-kal emelkedett a májbetegségben nem szenvedő betegekhez képest.
Idősek/nem/etnikum
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor, a nem és az etnikum nem gyakorol klinikailag számottevő hatást az idarucizumab farmakokinetikájára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A patkányokon legfeljebb 4 héten át, valamint majmokon legfeljebb 2 héten át végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A biztonságossági farmakológiai vizsgálatok nem igazoltak a légzőrendszerre, a központi idegrendszerre, illetve a cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatásokat.
Az idarucizumab mutagén és karcinogén potenciáljának értékelésére nem végeztek vizsgálatokat. A hatásmechanizmus és a proteinek jellemzői alapján karcinogén vagy genotoxikus hatás nem várható.
Az idarucizumab reprodukciós rendszerre gyakorolt esetleges hatásainak felmérésére nem végeztek vizsgálatokat. A patkányokon legfeljebb 4 héten át, valamint majmokon legfeljebb 2 héten át végzett ismételt intravénás adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során a reproduktív szövetekre gyakorolt, kezeléssel összefüggő hatást egyik nem esetében sem észleltek. Ezenkívül, egy szöveti keresztreakciókat értékelő vizsgálatban nem figyelték meg az idarucizumab humán reproduktív szövetekhez való kötődését. A preklinikai vizsgálatok eredményei tehát nem utalnak a termékenységre vagy az embriofoetalis fejlődésre kifejtett kockázatra.
Az idarucizumab intravénás vagy paravénás beadását követően nem figyelték meg az erek helyi irritációját. Az idarucizumab formula in vitro nem idézte elő a humán vér hemolízisét.