Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ebben a pontban ismertetett mellékhatásokat prekurzor B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban azonosították (N = 1045).

A blinatumomab-kezelés alatt esetlegesen előforduló legsúlyosabb mellékhatások a fertőzések (22,6%), neurológiai események (12,2%), a neutropenia/lázas neutropenia (9,1%), a citokinfelszabadulási szindróma (2,7%) és a tumorlízis-szindróma (0,8%).

A leggyakrabban előforduló mellékhatások a láz (70,8%), fertőzések - patogén nem meghatározott (41,4%), infúzióval összefüggő reakciók (33,4%), fejfájás (32,7%), hányinger (23,9%), anaemia (23,3%), thrombocytopenia (21,6%), oedema (21,4%), neutropenia (20,8%), lázas neutropenia
(20,4%), hasmenés (19,7%), hányás (19,0%), bőrkiütés (18,0%), megnövekedett májenzimértékek
(17,2%), köhögés (15,0%), bakteriális fertőző betegségek (14,1%), remegés (14,1%), citokinfelszabadulási-szindróma (13,8%), leukopenia (13,8%), székrekedés (13,5%), csökkent immunglobulinszintek (13,4%), vírusos fertőző betegségek (13,3%), hypotonia (13,0%), hátfájás (12,5%), hidegrázás (11,7%), hasfájdalom (10,6%), tachycardia (10,6%), álmatlanság (10,4%),
végtagfájdalom (10,1%) és gombás fertőző betegségek (9,6%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve kerültek az alábbiakban felsorolásra. Az egyes mellékhatások gyakoriságát prekurzor B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokból (N = 1045) származó nyers gyakorisági arányok alapján határozták meg. Az egyes gyakoriság szerinti csoportosításokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA
szervrendszer
Nagyon gyakori (? 1/10)
Gyakori
(? 1/100 - < 1/10)
Nem gyakori
(? 1/1000 - < 1/100)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Bakteriális fertőzéseka, b
Vírusfertőzéseka, b Fertőzések - patogén nem meghatározotta, b
Sepsis
Tüdőgyulladás
Gombás fertőzéseka, b

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia
Anaemia1
Neutropenia2
Thrombocytopenia3
Leukopenia4
Leukocytosis5 Lymphopenia6
Lymphadenopathia Haematophagias histiocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Citokinfelszabadulási szindrómaa
Túlérzékenység
Citokin vihar
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Tumorlízis-szindróma

Pszichiátriai kórképeka
Álmatlanság
Zavart állapot
Tájékozódási zavar

MedDRA
szervrendszer
Nagyon gyakori (? 1/10)
Gyakori
(? 1/100 - < 1/10)
Nem gyakori
(? 1/1000 - < 1/100)
Idegrendszeri betegségek és tüneteka
Fejfájás Remegés
Encephalopathia
Aphasia
Paraesthesia
Görcsroham
Kognitív zavar
Memóriazavar
Szédülés
Álmatlanság
Hypaesthesia
Agyideg rendellenességb
Ataxia
Beszédzavar
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Tachycardia7

Érbetegségek és tünetek
Hypotonia8 Hypertonia9
Kipirosodás
Kapillárisszivárgás- szindróma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés
Dyspnoe
Produktív köhögés
Légzési elégtelenség
Nehézlégzés
Terheléses dyspnoe Akut légzési elégtelenség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hányinger
Hasmenés
Hányás
Székrekedés
Hasi fájdalom

Pancreatitisa
Máj- és
epebetegségek, illetve tünetek

Hyperbilirubinaemiaa, 10

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés11

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Hátfájás
Végtagfájdalom
Csontfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Láz12
Hidegrázás
Oedema13
Mellkasi fájdalom14 Fájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Emelkedett
májenzimértékeka, 15 Csökkent
immunglobulinszintek16
Testsúlynövekedés Magas alkalikus foszfatáz érték

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Infúzióval összefüggő reakciók17

a További információk találhatók az "Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása" című részben.
b MedDRA magas szintű csoport kifejezések (MedDRA 23.0. verzió).

Azok az eseményt leíró kifejezések, melyek ugyanazon orvosi fogalmat vagy állapotot fejezik ki, csoportosításra kerültek, és egy mellékhatásként kerültek a fenti táblázatba. A vonatkozó mellékhatásokhoz tartozó kifejezések a következőek:
4 Leukopenia - tartalmazza a leukopeniát és a csökkent fehérvérsejtszámot is.
5 Leukocytosis - tartalmazza a leukocytosist és az emelkedett fehérvérsejtszámot is.
6 Lymphopenia - tartalmazza az alacsony lymphocytaszámot és a lymphopeniát is.
7 Tachycardia - tartalmazza a sinus tachycardiát, a supraventricularis tachycardiát, a tachycardiát, a pitvari tachycardiát és a kamrai tachycardiát is.
8 Hypotonia - tartalmazza az alacsony vérnyomást és a hypotoniát is.
9 Hypertonia - tartalmazza az emelkedett vérnyomást és a hypertoniát is.
10 Hyperbilirubinaemia - tartalmazza a vér emelkedett bilirubinszintjét és a hyperbilirubinaemiát is.
11 Bőrkiütés - tartalmazza az erythemát, a bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a maculo-papularis bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a katéter helyén jelentkező bőrkiütést, a pustularis bőrkiütést, a genitális bőrkiütést, a papularis bőrkiütést és a vesiculosus bőrkiütést is.
12 Láz - tartalmazza a hőemelkedést és a lázat is.
13 Oedema - tartalmazza a csontvelő oedemát, a periorbitalis oedemát, a szemhéj oedemát, a szem oedemát, az ajak oedemát, az arcoedemát, a lokalizált oedemát, a generalizált oedemát, az oedemát, a perifériás oedemát, az infúzió helyén jelentkező oedemát, a veseoedemát, a scrotalis oedemát, a genitális oedemát, a tüdőoedemát, a gégeoedemát, az angiooedemát, a száj körüli oedemát és a lymphoedemát is.
14 Mellkasi fájdalom - tartalmazza a mellkasi diszkomfortot, a mellkasi fájdalmat, a csont- és izomrendszeri mellkasi fájdalmat és a nem cardialis eredetű mellkasi fájdalmat is.
15.Emelkedett májenzim értékek - tartalmazza az emelkedett alanin-aminotranszferázszintet, az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszintet, az emelkedett gamma-glutamil-transzferáz szintet, az emelkedett májenzim értéket, az emelkedett májfunkciót és az emelkedett transzamináz szintet is.
16 Csökkent immunglobulinszintek - tartalmazza a csökkent immunglobulin G-szintet a vérben, a csökkent immunglobulin A-szintet a vérben, a csökkent immunglobulin M-szintet a vérben, a csökkent globulinszintet, a hypogammaglobulinaemiát, a hypoglobulinaemiát és a csökkent immunglobulinszintet is.
17.Infúzióval összefüggő reakciók - egy összetett kifejezés, ami magában foglalja az infúzióval összefüggő reakciót és a következő, a beadást követő első 48 órában jelentkező eseményeket, illetve a 2 napig vagy rövidebb ideig tartó eseményeket: láz, citokinfelszabadulási szindróma, hypotonia, myalgia, akut vesekárosodás, hypertonia, bőrkiütés, tachypnoe, arcduzzanat, arcödéma és az erythemas bőrkiütés.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Neurológiai események

A randomizált III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 267), valamint az egykaros II. fázisú klinikai vizsgálatban BLINCYTO-val kezelt (N = 189), Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében a betegek 66,0%-ánál tapasztaltak egy vagy több, elsődlegesen központi idegrendszert érintő neurológiai mellékhatást (ideértve a pszichiátriai kórképeket is). Súlyos és ? 3. fokozatú neurológiai mellékhatások a betegek
11,6%, illetve 12,1%-ánál fordultak elő, melyek közül a leggyakoribb súlyos mellékhatások az encephalopathia, a remegés, a beszédzavar és a zavartság voltak. A neurológiai események többsége (80,5%-a) klinikailag reverzibilis volt, és megszűnt a BLINCYTO-kezelés megszakítása után. Az első esemény jelentkezéséig eltelt medián idő a kezelés első 2 hetében volt. Egy halálos kimenetelű encephalopathia esetet jelentettek egy korábbi egykaros II. fázisú klinikai vizsgálat során.

Neurológiai eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 62,2%-ánál (N = 45) jelentettek. Súlyos és ? 3. fokozatú neurológiai eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 13,3%-ánál jelentettek.

Neurológiai eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek
71,5%-ánál (N = 137) jelentettek; a betegek 22,6%-a tapasztalt súlyos eseményeket. ? 3. fokozatú és ? 4. fokozatú eseményeket rendre az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 16,1%-ánál, illetve 2,2%-ánál jelentettek.

A neurológiai események klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.

Fertőzések

Életveszélyes vagy halálos kimenetelű (? 4. fokozatú) vírus-, baktérium- és gombafertőzések előfordulásáról számoltak be BLINCYTO-val kezelt betegeknél. Ezenkívül vírusfertőzések (például Polyoma [BK]) reaktivációját is megfigyelték a II. fázisú klinikai vizsgálat során a
Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A kiinduláskor 2-es ECOG teljesítmény státuszú,
Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő súlyos fertőzések, mint azoknál, akiknek ECOG teljesítmény státusza < 2 volt. A fertőzések klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.

Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)

A randomizált III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 267), valamint az egykaros II. fázisú klinikai vizsgálatban BLINCYTO-val kezelt (N = 189), Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében a betegek 14,7%-a tapasztalt CRS-reakciót. Súlyos CRS-reakciókról számoltak be a betegek 2,4%-ánál, a jelentkezésig eltelt medián idő 2 nap volt.

Citokinfelszabadulási szindróma Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 8,9%-ánál (N = 45) jelentettek; a betegek
2,2%-a tapasztalt súlyos eseményt. Nem jelentettek ? 3. vagy ? 4. fokozatú eseményt.

Citokinfelszabadulási szindrómát az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 2,9%-ánál (N = 137) jelentettek. 3. fokozatú és súlyos eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 1,5%-ánál jelentettek. ? 4. fokozatú eseményt nem jelentettek.

Kapilláris szivárgás szindrómát-1 betegnél figyeltek meg a Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeken végzett II. fázisú klinikai vizsgálatban és az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeken végzett II. fázisú klinikai vizsgálatban. A II. fázisú klinikai vizsgálatban nem figyeltek meg kapillárisszivárgás-szindrómát a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében.

A CRS klinikai ellátását illetően lásd a 4.4 pontot.

Magas májenzimszintek

A randomizált III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 267), valamint az egykaros II. fázisú klinikai vizsgálatban BLINCYTO-val kezelt (N = 189), Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében a betegek 22,4%-ánál jelentették a májenzimszintek emelkedését és az ezzel összefüggő panaszokat/tüneteket. A betegek 1,5%-ánál figyeltek meg súlyos, és 13,6%-ánál ? 3. fokozatú mellékhatásokat (például a GPT-, a GOT- és a bilirubinszint emelkedését a vérben). Az első esemény jelentkezéséig eltelt medián idő a BLINCYTO-kezelés megkezdésétől számítva 4 nap volt.

Emelkedett májenzimszintekkel összefüggő eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 17,8%-ánál
(N = 45) jelentettek; a betegek 2,2%-a tapasztalt súlyos eseményeket. ? 3. és ? 4. fokozatú eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek rendre 13,3%-ánál, illetve 6,7%-ánál jelentettek.

Magas májenzimszinttel járó eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 12,4%-ánál (N = 137) jelentettek. ? 3. és ? 4. fokozatú eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek rendre 8,0%-ánál, illetve 4,4%-ánál jelentettek.

A májat érintő mellékhatások általában rövid ideig tartottak, és gyorsan megszűntek, gyakran a BLINCYTO-kezelés megszakítás nélküli folytatása mellett.

A magas májenzimszintek klinikai ellátását illetően lásd a 4.4 pontot.

Pancreatitis

Életveszélyes vagy halálos pancreatitist jelentettek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően BLINCYTO-t kapó betegeknél. Az első megjelenésig eltelt medián idő 7,5 nap volt. A pancreatitis kezelésére vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.

Leukoencephalopathia, beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopathiát

Leukoencephalopathia kialakulásáról számoltak be. A leukoencephalopathiának megfelelő agyi CT-/MR-lelettel rendelkező betegek egyidejűleg súlyos mellékhatásokat tapasztaltak, például zavartságot, remegést, kognitív zavart, encephalopathiát és convulsiót. Bár fennáll a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kialakulásának veszélye, a klinikai vizsgálatokban nem számoltak be igazolt PML esetről.

Gyermekek és serdülők

A BLINCYTO-t relabáló vagy kezelésre nem reagáló, prekurzor B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél egy I/II. fázisú, egykaros dóziseszkalációs/-értékeléses vizsgálat (MT103-205) során értékelték, ahol 70, 7 hónap és 17 év közötti korú gyermek beteget kezeltek a javasolt dózisrend szerint.

A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: láz (11,4%), lázas neutropenia (11,4%), citokinfelszabadulási szindróma (5,7%), sepsis (4,3%), eszközzel összefüggő fertőzés (4,3%), túladagolás (4,3%), convulsio (2,9%), légzési elégtelenség (2,9%), hypoxia (2,9%), tüdőgyulladás (2,9%) és többszervi elégtelenség (2,9%).

A BLINCYTO-val kezelt gyermekkorú betegeknél a felnőtt betegeknél tapasztalt mellékhatásokhoz hasonló típusú mellékhatások jelentkeztek. A felnőtt populációhoz képest a gyermekgyógyászati populációban gyakrabban (10%-os vagy annál nagyobb különbséggel) megfigyelt mellékhatások a következők voltak: anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, láz, infúzióval összefüggő reakciók, testtömegnövekedés és hypertonia.

A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a gyermekkorú betegek egyes alcsoportjai között (nem, kor és földrajzi régió).

Az MT103-205 vizsgálatban a javasolt dózisnál nagyobb dózis mellett egy esetben halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett életveszélyes citokinfelszabadulási szindróma (CRS) és tumorlízis-szindróma (TLS) során, lásd 4.4 pont.

A BLINCYTO-t nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél is vizsgálták egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű III fázisú vizsgálatban (20120215), amelyben 54 1 és 18 év közötti betegnél kezelték a nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL-t az ajánlott dózissal. A BLINCYTO biztonságossági profilja a 20120215 vizsgálatban megegyezett a vizsgált, relabáló vagy kezelésre nem reagáló B-ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében megfigyelttel.

Egyéb különleges betegcsoportok

Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a BLINCYTO 75 éves vagy annál idősebb betegeknél való alkalmazását illetően. Általánosságban elmondható, hogy a készítmény biztonságossága hasonló volt az idős (? 65 éves) és a 65 évesnél fiatalabb, BLINCYTO-val kezelt betegeknél. Mindamellett az idős betegeknél gyakrabban fordulhatnak elő neurológiai események, például kognitív zavarok, encephalopathia és zavartság.

Idős, MRD-pozitív ALL-ben szenvedő, BLINCYTO-val kezelt betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nagyobb lehet a kockázata a hypogammaglobulinaemia kialakulásának. Idős betegeknél javasolt az immunglobulinszintek nyomonkövetése a BLINCYTO-kezelés alatt.

A BLINCYTO biztonságosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Immunogenitás

A BLINCYTO-val kezelt, ALL-ben szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a teszteltek kevesebb mint 2%-a lett blinatumomab-ellenes antitest-pozitív. Azon betegeknél, akiknél blinatumomab-ellenes antitestek fejlődtek ki, a többségnél in vitro neutralizáló aktivitás jelentkezett. Blinatumomabbal kezelt, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, ALL-ben szenvedő gyermekkorú betegeknél végzett klinikai vizsgálatban nem észleltek blinatumomab-ellenes antitesteket.

A blinatumomab-ellenes antitestek képződése befolyásolhatja a BLINCYTO farmakokinetikáját.

Összefoglalva elmondható, hogy a klinikai bizonyítékok összessége alátámasztja azt a megállapítást, hogy a blinatumomab-ellenes antitestek jelenléte nem utal a BLINCYTO biztonságosságára vagy hatékonyságára gyakorolt klinikai hatásra.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.