Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nem szelektív béta-blokkoló szerek, ATC kód: C07AA05

Hatásmechanizmus
A propranolol proliferatív infantilis haemangioma esetén lehetséges hatásmechanizmusai tekintetében a szakirodalomban többféle, egymással szoros kapcsolatban álló mechanizmus került leírásra:
egy helyi hemodinámiás hatás (vasoconstrictio, amely a béta-adrenerg blokád klasszikus következménye és az infantilis haemangiomás elváltozás perfúziójának csökkenése);
egy angiogenetikus hatás (a vascularis endothelsejtek proliferációjának csökkenése, a neovascularisatio és a vascularis tubulusok képződésének csökkenése, a mátrix metalloproteináz 9 szekréciójának csökkenése);
egy, a kapillárisok endothelsejtjein kifejtett apoptózis indukáló hatás;
mind a VEGF, mind a bFGF jelátviteli útvonalak és a következményes angiogenezis/proliferáció csökkentése.

Farmakodinámiás hatások
A propranolol egy béta-blokkoló szer, amelyet három farmakológiai tulajdonság jellemez:
a kardioszelektív béta-1-blokkoló aktivitás hiánya,
az antiaritmiás hatás,
a parciális agonista aktivitás (vagy intrinszik szimpatomimetikus aktivitás) hiánya.

Klinikai hatásosság és biztonságosság gyermekeknél
A propranololnak a szisztémás kezelést igénylő proliferatív infantilis haemangiomával küzdő csecsemőknél (5 héttől 5 hónapig terjedő életkor a kezelés elkezdésekor) mutatott hatásosságát egy pivotális, randomizált, kontrollos, multicentrikus, többszöri dózisokkal végzett, adaptív II/III. fázisú vizsgálatban igazolták, amelynek célkitűzése volt a propranolol négy adagolási formájának
(1 vagy 3 mg/kg/nap 3 vagy 6 hónapig) placebóval történő összehasonlítása (kettős vak elrendezés).

A kezelést 456 vizsgálati alanynál alkalmazták (401 kapott propranololt 1 vagy 3 mg/kg/nap dózisban 3 vagy 6 hónapig, 55 kapott placebót); egy több mint háromhetes titrálási fázist is magába foglaló módon. A betegek (71,3%-a nő, 37%-uk 35-90 napos és 63%-uk 91-150 napos) 70%-ánál a fejen elhelyezkedő haemangiomát célozta a kezelés, és az infantilis haemangiomák túlnyomó többsége (89%) lokalizált volt.

A kezelés sikerét a cél-haemangioma teljes vagy közel teljes felszívódásaként határozták meg, amelyet a kezelés idő előtti megszakítása hiányában, egy centralizáltan, a besorolást nem ismerő, független értékelő által, a 24. héten készített fényképek alapján végeztek.

A 6 hónapig adott 3 mg/kg/nap kezelési mód (amelyet a vizsgálat II. fázisú részének végén választottak ki) 60,4%-os sikert mutatott a placebóval kezelt kar esetén kapott 3,6%-os értékkel szemben (p-érték < 0,0001). Az életkor (35-90 nap/91-150 nap), a nem és a haemangioma elhelyezkedése (fej/test) alcsoportokban nem azonosítottak különbségeket a propranololra adott válasz tekintetében. A haemangioma javulását a kezelés ötödik hetén a betegek 88%-ánál megfigyelték. A betegek 11,4%-át kellett ismételten kezelésben részesíteni a kezelés abbahagyását követően. A placebo használatával kapcsolatos etikai okokból a hatásosságot nem állapították meg a magas kockázatú haemangiomás betegek esetén. A propranolol hatásosságáról a magas kockázatú haemangiomás betegek esetén mind a szakirodalomban, mind pedig a specifikus, Hemangiol-lal lefolytatott és különleges körülmények által indokolt alkalmazási programban rendelkezésre állnak bizonyítékok.

Egy retrospektív vizsgálat alapján a betegek egy kis csoportja (12%) igényelte a szisztémás kezelés újbóli elindítását. Amikor a kezelést újból elindították, a betegek túlnyomó többségénél megfelelő választ figyeltek meg.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felnőttek
Felszívódás és eloszlás:
Szájon át történő alkalmazást követően a propranolol szinte teljes mértékben felszívódik. Ugyanakkor kiterjedt first-pass metabolizmuson esik át a májban, és átlagban a propranololdózis csak körülbelül 25%-a éri el a szisztémás keringést. A plazma csúcskoncentrációk a per os dózis alkalmazása után körülbelül 1-4 órával alakulnak ki. A fehérjében gazdag ételek fogyasztása körülbelül 50%-kal növeli a propranolol biohasznosulását, nem változtatva meg a csúcskoncentráció kialakulásának idejét.

A propranolol a bél efflux transzporterének, a P-glikoproteinnek (P-gp) szubsztrátja. Ugyanakkor a vizsgálatok arra utalnak, hogy a szokásos terápiás dózistartományban a P-gp a propranolol bélből történő felszívódása tekintetében nem dóziskorlátozó.

A keringő propranolol körülbelül 90%-a kötődik plazmafehérjékhez (albumin és alfa-1 savas glikoprotein). A propranolol megoszlási térfogata körülbelül 4 l/kg. A propranolol átjut a vér-agy gáton és a placentán, és bejut az anyatejbe is.

Biotraszformáció és elimináció:
A propranolol három fő úton metabolizálódik: aromás hidroxilezés (főképp 4-hidroxiláció), Ndealkilezés, amelyet oldalláncon történő oxidáció követ, valamint direkt glükuronidképződés. Ezen utak százalékos részesedése a teljes metabolizmusból az előbbi felsorolás sorrendjében 42%, 41% és
17%, de ezek az egyének között számottevő variabilitást mutatnak. A négy legfontosabb végső metabolit a propranolol-glükuronid, a naftiloxil- és glükuronsav, valamint a 4-hidroxipropranolol szulfátkonjugátumai. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2D6 (aromás hidroxilezés), a CYP1A2 (oldallánc-oxidáció) és kisebb mértékben a CYP2C19 izoenzimek vesznek részt a propranolol metabolizmusában.

Egészséges vizsgálati alanyoknál az orális clearance vagy az eliminációs felezési idő tekintetében nem figyeltek meg különbséget a CYP2D6 izoenzimen erőteljesen és gyengén metabolizáló egyének között.
A propranolol plazma felezési ideje 3-6 óra között változik. A dózis kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Gyermekek és serdülők
A HEMANGIOL ismételt adagolásának farmakokinetikáját kétszeri beadással bevitt 3 mg/kg/nap dózisnál 19, 35-150 nap közötti életkorú csecsemő esetén vizsgálták a kezelés kezdetén. A farmakokinetikai értékelést dinamikus egyensúlyi állapotban a kezelés 1 vagy 3 hónapja után végezték el.

A propranolol gyorsan felszívódott, a maximális plazmakoncentrációt általában a beadást követő 2 órával érte el, ami megfelelt egy kb. 79 ng/ml átlagértéknek, függetlenül a csecsemők életkorától. A látszólagos átlagos orális clearance 2,71 l/h/kg volt a 65-150 napos, és 3,27 l/h/kg a 181-240 napos csecsemők esetén. A testsúllyal korrigálva a propranolol csecsemőknél meghatározott farmakokinetikai paraméterei (mint a plazma-clearance) hasonlóak voltak a szakirodalomban a felnőttek esetén közöltekhez. Mérték a 4-hidroxipropranolol metabolitot mennyiségét, plazmaexpozíciója az anyavegyület expozíciójának kevesebb mint 7%-át tette ki.

E farmakokinetikai vizsgálat során, amelybe funkcióvesztéssel fenyegető haemangiomás, bizonyos anatómiai lokalizációkban gyakorta maradandó heget vagy deformitást okozó haemangiomás, nagy kiterjedésű facialis haemangiomás, exponált területeken kis kiterjedésű haemangiomás, súlyosan kifekélyesedő haemangiomás, peduncularis haemangiomás csecsemőket is beválasztottak, ugyancsak értékelték a hatásosságot, mint másodlagos értékelési kritériumot. A propranolollal folytatott kezelés gyors javulást eredményezett (7-14 napon belül) valamennyi betegnél, és a cél-haemangioma felszívódását 3 hónap elteltével a betegek 36,4%-nál észlelték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatok esetén akut adagolást követően a propranololt közepes mértékben találták toxikusnak kb. 600 mg/kg orális LD50 értékkel. A propranolol fő hatásait felnőtt és juvenilis patkányoknál ismételt alkalmazást követően a testsúly átmeneti csökkenéseként és a szervtömegek átmeneti csökkenésével társuló testsúlynövekedésként jelentették. E hatások teljes mértékben reverzibilisek voltak, amikor a kezelést abbahagyták.

Étrendi adagolási vizsgálatokban, amelyekben egereket és patkányokat egészen 18 hónapig kezeltek propranolol-hidrokloriddal, akár 150 mg/kg/nap dózisig nem volt gyógyszerrel kapcsolatos tumorgenezisre utaló bizonyíték.
Noha bizonyos adatok többféleképpen is magyarázhatók, a rendelkezésre álló valamennyi in vitro és in vivo adat alapján arra lehet következtetni, hogy a propranololnak nincs genotoxikus potenciálja.

Kifejlett nőstény patkányoknál az uterusba adott vagy intravaginálisan alkalmazott propranolol erőteljes beágyazódást gátló szernek bizonyult ? 4 mg per állat dózisban, amely hatás reverzibilis volt. Kifejlett hím patkányoknál a nagy dózisszinteken (? 7,5 mg/kg) végzett ismételt adagolás kórszövettani elváltozásokat indukált a herékben, a mellékherékben és az ondóvezetékekben, csökkentette a spermiumok motilitását, a spermiumkoncentrációt, a plazma tesztoszteronszinteket és szignifikáns mértékű növekedést okozott a spermiumsejtek feji és farki abnormitásaiban. A hatások a kezelés befejezést követően általában reverzibilisek voltak. Hasonló eredményeket kaptak a propranolol intratesticularis alkalmazását követően, illetve az in vitro modellek alkalmazásával is.
Ugyanakkor, a csecsemőkornak, gyermekkornak és serdülőkornak megfelelő fejlődési időszak teljes időtartama alatt kezelt juvenilis állatokkal folytatott vizsgálatban nem figyeltek meg a hím- és nőstény fertilitásra gyakorolt hatást (lásd 4.6 pont).

A születést követő 4. naptól a 21. napig 0, 10, 20 vagy 40 mg/kg/nap dózisokban adott napi orális adagolását követően értékelték a propranolol potenciális hatásait a juvenilis patkányok fejlődésére. Ismeretlen, jóllehet a kezeléssel valószínűleg nem összefüggő mortalitást figyeltek meg 40 mg/kg/nap dózisnál, ami miatt a juvenilis toxicitásra vonatkozó NOAEL-t 20 mg/kg/nap dózisban határozták meg.
Nem figyeltek meg propranolollal összefüggő hatásokat vagy toxikológiailag jelentős leleteket a reprodukciós fejlődés, a növekedés és a neurológiai fejlődés tekintetében 40 mg/kg/nap dózisnál, ami az átlagos propranolol expozíció alapján a születést követő 21. napon a nőstényeknél a 1,2-es, a hímeknél 2,9-es biztonságossági határnak felelt meg.