Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás, látható részecskéktől mentes oldat. pH: 7,0-9,0 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum oldatos infúzióhoz 38 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként. A kiszerelések mennyiségi összetételét az alábbi táblázat tartalmazza: Kiszerelés Hatáserősség A gemcitabin mennyisége (hidroklorid formájában) Az oldat térfogata 200 mg/5,26 ml 38 mg/ml 200 mg 5,26 ml 1000 mg/26,3 ml 38 mg/ml 1000 mg 26,3 ml 2000 mg/52,6 ml 38 mg/ml 2000 mg 52,6 ml Ismert hatású segédanyagok: 3,16-3,74 mg/ml (0,14-0,16 mmol/ml) nátrium 30 v% (310,8 mg/ml) propilénglikol A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása propilénglikol makrogol 400 nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához) sósav, tömény (E507) (a pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A gemcitabin ciszplatinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus húgyhólyag-karcinóma kezelésére javallt. A gemcitabin lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigy adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt. A gemcitabin ciszplatinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinóma (non-small cell lung cancer, NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallt. A gemcitabin monoterápia idős vagy 2-es teljesítmény (performációs) státuszú betegeknél mérlegelhető. Gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus epiteliális ovárium karcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platina-alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulás-mentes időszak után relapszus következett be. Gemcitabin paklitaxellel kombinált alkalmazása olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél adjuváns ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. Az előzetes kemoterápiának antraciklint kellett tartalmaznia, hacsak klinikailag nem volt kontraindikált. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában képzett szakorvos írhatja fel. Adagolási javaslat: Húgyhólyag-karcinóma Kombinációs alkalmazás A gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m2, 30-perces infúzióban. Ezt az adagot minden egyes 28-napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatin ajánlott adagja 70 mg/m2, ezt a 28 napos ciklus 1. vagy 2. napján, a gemcitabin után kell beadni. Ez a 4-hetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Hasnyálmirigy-karcinóma A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m2, 30-perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. Ezt követően négyhetes ciklusokban három egymást követő héten kell heti egyszer egy injekciót alkalmazni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma Monoterápia A javasolt gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30-perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd egyhetes szünet következik. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Kombinációs alkalmazás A javasolt gemcitabin dózis 1250 mg/m2 testfelület, 30-perces intravénás infúzióban adva a 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75-100 mg/m2 dózisban alkalmazzák. Emlőkarcinóma Kombinációs alkalmazás A gemcitabin-paklitaxel kombináció alkalmazása a következő módon ajánlott: minden egyes 21-napos ciklus 1. napján 175 mg/m2 paklitaxelt kell adni 3-órás intravénás infúzióban, majd ezt követően a ciklus 1. és 8. napján 1250 mg/m2 gemcitabint kapjon a beteg 30-perces iv. infúzióban. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A gemcitabin-paklitaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszámának legalább 1500 × 106/l kell lennie. Ováriumkarcinóma Kombinációs alkalmazás Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m2, amit minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióban kell beadni. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, az AUC 4,0 mg/ml x perc eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A toxicitás monitorozása és toxicitás miatti dózismódosítás A dózis módosítása nem hematológiai toxicitás esetén Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese- és májfunkció ellenőrzése szükséges a nem hematológiai toxicitás észlelése érdekében. A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Általában súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) nem hematológiai toxicitás esetén, hányinger/hányás kivételével, a kezelőorvos megítélésétől függően a gemcitabin-kezelést ki kell hagyni, vagy az adagot csökkenteni kell. Az adagolást addig kell visszatartani, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik. Kombinációs terápia során a ciszplatin, a karboplatin és a paklitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását. A dózis módosítása hematológiai toxicitás esetén Kezelési ciklus indítása Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta- és granulocytaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 × 106/l és thrombocytaszáma legalább 100 000 × 106/l legyen. Egy cikluson belül A gemcitabin dózis módosítását a cikluson belül a következő táblázatok alapján kell végrehajtani: A gemcitabin dózisának módosítása a cikluson belül, húgyhólyag-karcinóma, NSCLC és hasnyálmirigy-karcinóma esetén, monoterápiában vagy ciszplasztinnal kombinálva Abszolút granulocytaszám (x106/l) Thrombocytaszám (x106/l) Alkalmazandó gemcitabin dózis a normál adag %-ában > 1000 és > 100 000 100 500-1000 vagy 50 000-100 000 75 <500 vagy <50 000 Dózis kihagyása* *A cikluson belül a megszakított kezelés nem folytatható addig, amíg az abszolút granulocytaszám legalább 500 × 106/l-re, a thrombocytaszám pedig 50 000 × 106/l-re nem emelkedik. A gemcitabin dózisának módosítása cikluson belül, emlőkarcinómában, paklitaxellel kombinálva Abszolút granulocytaszám (x106/l) Thrombocytaszám (x106/l) Alkalmazandó gemcitabin dózis a normál adag %-ában ? 1200 és > 75 000 100 1000-<1200 vagy 50 000-75 000 75 700-<1000 és ? 50 000 50 <700 vagy <50 000 Dózis kihagyása * * Az abbahagyott kezelés a cikluson belül nem folytatható. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődhet, ha az abszolút granulocytaszám legalább 1500 × 106/l-re, a thrombocytaszám pedig 100 000× 106/l-re emelkedik. A gemcitabin dózis cikluson belüli módosítása, ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinált terápia során Abszolút granulocytaszám (x106/l) Thrombocytaszám (x106/l) Alkalmazandó gemcitabin dózis a normál adag %-ában > 1500 és ? 100 000 100 1000-1500 vagy 75 000-100 000 50 <1000 vagy <75 000 Dózis kihagyása * *A cikluson belül az abbahagyott kezelés nem folytatható. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, ha az abszolút granulocytaszám legalább 1500 × 106/l-re, a thrombocytaszám pedig 100 000 × 106/l-re emelkedik. A soron következő ciklusokban hematológiai toxicitás miatt szükséges dózismódosítások, minden indikációra vonatkozóan A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75%-ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén: * Abszolút granulocytaszám <500×106/l több mint 5 napon keresztül * Abszolút granulocytaszám <100×106/l több mint 3 napon keresztül * Lázas neutropenia * Thrombocytaszám <25 000×106/l * A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt. Az alkalmazás módja A gemcitabint a betegek az infúzió alatt jól tolerálják, a készítmény járóbeteg-ellátás keretében is adható. Amennyiben extravasatio történik, általában az infúziót azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani. A hígítási útmutatót lásd a 6.6 pontban. Különleges betegcsoportok Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A gemcitabint máj- vagy veseelégtelenség esetén körültekintően kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegcsoportra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek (65 év felett) A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy idősek esetében - a többi betegnél már javasolt dózismódosításon kívül - az adagolás egyéb módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők (18 év alatt) A gemcitabin alkalmazása 18 éven aluli gyermekeknek nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást. A gemcitabin-kezeléssel összefüggésben bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxius epidermalis necrolysist (TEN) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek, amelyek életveszélyesek vagy halálosak lehetnek. A betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulása tekintetében. Ha az ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a gemcitabin-kezelést azonnal abba kell hagyni. Hematológiai toxicitás A gemcitabin myeloszuppressziót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában nyilvánul meg. A gemcitabinnal kezelt betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő-depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A mieloszuppresszió azonban rövid ideig tart és rendszerint nem igényel dóziscsökkentést, és ritkán teszi szükségessé a kezelés felfüggesztését. A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelő-funkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan mérlegelni kell a kumulatív myeloszuppresszió kockázatát, amikor a gemcitabin-kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák. Máj- és vesekárosodás A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni máj-vagy vesefunkció-károsodásban szenvedő betegeknél, mivel a klinikai vizsgálatok alapján nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlásokat lehessen tenni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont). A gemcitabin alkalmazása a meglévő májkárosodás exacerbációjához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek májmetasztázisuk is van, vagy akiknek kórtörténetében hepatitis, alkoholizmus, illetve májcirrhosis szerepel. A vese- és májfunkciókat (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) időszakosan ellenőrzése szűkséges. Egyidejű sugárterápia Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ?7 nap különbséggel alkalmazva) esetén toxicitásról számoltak be (részleteket és alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban). Élő vakcinákkal végzett oltások Sárgaláz vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt gemcitabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont). Poszterior reverzíbilis encephalopathia szindróma Potenciálisan súlyos következményekkel járó, poszterior reverzíbilis encephalopathia szindrómáról (PRES) számoltak be azoknál a betegeknél, akik a gemcitabint monoterápiában, vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinációban kapták. A gemcitabinnal kezelt, PRES-t tapasztaló betegek többségénél akut hypertoniát és görcsrohamokat is jelentettek, de egyéb, olyan tünetek is jelentkezhetnek, mint a fejfájás, letargia, zavartság és a vakság. A diagnózist lehetőleg mágneses rezonancia (MRI) vizsgálattal kell igazolni. Megfelelő szupportív intézkedések mellett a PRES jellemzően reverzíbilis volt. Amennyiben a PRES a terápia alatt alakul ki, a gemcitabint átmenetileg le kell állítani és támogató intézkedéseket kell foganatosítani, beleértve a vérnyomás ellenőrzését és a görcsrohamok elleni terápiát is. Szív- és érrendszer A gemcitabin-kezelés szív- és/vagy érrendszeri kockázatai miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében cardiovascularis események szerepelnek. Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) eseteit jelentettek gemcitabin monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik a jelenséget, ez az állapot többnyire kezelhető, bár beszámoltak halálos kimenetelű esetekről is. Ez az állapot a fokozott szisztémás kapilláris áteresztést foglalja magában, mely során a folyadék és a fehérjék kiszivárognak az érpályából a szövetközi térbe. A klinikai tünetek közé tartozik a generalizált ödéma, súlygyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotonia, akut vesekárosodás és tüdőödéma. Amennyiben a kezelés során Capillary Leak szindróma alakul ki, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni és szupportív terápiát kell alkalmazni. A fokozott kapilláris áteresztés előfordulhat a későbbi ciklusok során és az irodalomban felnőttkori respiratorikus distress szindrómához társítják. Tüdő A gemcitabin-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak pulmonális mellékhatásokról, melyek néha súlyosak voltak [pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS)]. Amennyiben ilyen mellékhatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin-kezelés leállítása. Korai szupportív kezelés alkalmazása segítheti az állapot javítását. Vese Haemolytikus uraemiás szindróma A gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél ritkán haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A HUS potenciálisan életveszélyes betegség. A microangiopathiás haemolyticus anaemia első jeleire, mint pl. a thrombocytopeniával együtt járó gyors haemoglobinszint csökkenés, a szérum bilirubin-, kreatinin-, a vér urea nitrogén- vagy LDH-szintek emelkedése, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni. Előfordulhat, hogy a veseelégtelenség még a kezelés leállítása után sem rendeződik, és dialízis-kezelésre lesz szükség. Fertilitás Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak a terápia ideje alatt és a kezelés után 6 hónapig tanácsos tartózkodniuk a gyermeknemzéstől, továbbá a gemcitabin terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérniük spermájuk kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont). Nátrium A 200 mg hatóanyag-tartalmú készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz injekciós üvegenként, azaz lényegében nátriummentes. Az 1000 mg hatóanyag-tartalmú készítmény 98,36 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi fogyasztás 4,92%-ának felel meg. A 2000 mg hatóanyag-tartalmú készítmény 196,72 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi fogyasztás 9,84%-ának felel meg. A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz propilénglikolt tartalmaz, amely az alkoholhoz hasonló tüneteket okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a gemcitabin enyhe, vagy mérsékelt fokú aluszékonyságot okozott, különösen alkohol egyidejű fogyasztásakor. A betegeket egészen addig el kell tanácsolni a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől, amíg be nem bizonyosodik, hogy náluk nem alakul ki aluszékonyság. 4.9 Túladagolás A gemcitabin túladagolásnak kezelésére nincs ismert antidotum. 5700 mg/m2-ig terjedő adagokat alkalmaztak 30-perces intravénás infúzióban minden 2. héten, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét és szükség szerint szupportív terápiát kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont). Sugárterápia Együttes alkalmazás (egyidejűleg vagy ?7 nap különbséggel). - A kombinációs kezeléssel kapcsolatos toxicitás több, különböző tényezőtől függ, mint pl. a gemcitabin adagja, a gemcitabin adagolás gyakorisága, a sugárkezelés dózisa, a sugárkezelés tervezésének technikája, a célszövet és céltérfogat. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban az 1000 mg/m2 gemcitabin adagok és mellkasi sugárterápia akár 6 egymást követő héten át történő együttes alkalmazása során a nem kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél súlyos, potenciálisan életveszélyes mucositis, főképpen oesophagitis és pneumonitis kialakulását észlelték, különösen a magas radioterápiás dózisok mellett [a medián terápiás térfogat 4795 cm3 volt]. Az ezt követően végzett vizsgálatok - pl. egy II. fázisú, nem kissejtes tüdőkarcinomában végzett vizsgálat, melyben 6 héten keresztül 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezelés mellett négyszer 600 mg/m2 gemcitabin és kétszer 80 mg/m2 ciszplatin-kezelést alkalmaztak - arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni a kiszámítható toxicitású egyidejű sugárkezelés mellett. Nem minden tumor típusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin és sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához. Nem egyidejű (>7 nap különbséggel végzett) kezelés. - Az adatok elemzése arra utal, hogy, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák, akkor a "Radiation recall"-t (az előző irradiáció által okozott bőrreakciót) leszámítva nem jelentkezik nagyobb mértékű toxicitás. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin terápia elkezdhető, mihelyt a besugárzás akut hatásai elmúltak, vagy legalább egy héttel a besugárzást követően. A célszövetek sugárkárosodásáról (pl. oesophagitisről, colitisről és pneumonitisről) számoltak be mind az egyidejű, mind a nem egyidejű gemcitabin alkalmazás esetében. Egyéb Sárgaláz és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan halálos betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gemcitabin-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: hányással vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett máj transzamináz- (ASAT/ALAT) és alkalikus-foszfatáz-szint, amelyről a betegek mintegy 60%-ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50%- ánál; dyspnoe a betegek 10-40%-ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25%-ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10%-ánál fordultak elő. A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és az egyes adagok beadása között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Adagcsökkentést igénylő mellékhatások a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálati adatok A mellékhatások gyakoriságának meghatározása az alábbiak szerint történt: Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100 - <1/10), Nem gyakori (?1/1000 - <1/100), Ritka (?1/10 000 - <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások és gyakoriságuk a klinikai vizsgálatok adataiból származnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakoriság szerinti csoportosítás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori * Fertőzések Nem ismert * Sepsis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Leukopenia (Neutropenia 3-as fokozat gyakorisága 19,3%; a 4-es fokozaté 6%). A csontvelő-szuppresszió általában enyhe vagy közepesen súlyos, és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 pont). * Thrombocytopenia * Anaemia Gyakori * Lázas neutropenia Nagyon ritka * Thrombocytosis * Thromboticus microangiopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka * Anafilaktoid reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori * Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori * Fejfájás * Insomnia * Aluszékonyság Nem gyakori * Cerebrovascularis történés Nagyon ritka * Poszterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori * Főként supraventricularis természetű arrhythmiák * Szívelégtelenség Ritka * Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Ritka * Perifériás vasculitis és gangrena klinikai tünetei * Hypotonia Nagyon ritka * Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary leak) szindróma (lásd 4.4 pont) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Dyspnoe - rendszerint enyhe, és kezelés nélkül gyorsan rendeződik Gyakori * Köhögés * Rhinitis Nem gyakori * Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) * Bronchospasmus - rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet Ritka * Tüdőödéma * Felnőttkori respiratorikus distressz szindróma (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Hányás * Hányinger Gyakori * Hasmenés * Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése * Székrekedés Nagyon ritka * Ischaemias colitis Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nagyon gyakori * A máj transzamináz (ASAT és ALAT) és az alkalikus foszfatázszintek emelkedése. Gyakori * Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori * Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és halált is Ritka * Emelkedett gamma-glutamil transzferáz (GGT) szint A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori * Allergiás bőrreakciók, gyakran pruritusszal együtt * Alopecia Gyakori * Viszketés * Verítékezés Ritka * Súlyos bőrreakciók, beleértve a desquamatiót és a hólyagos bőrkiütéseket * Kifekélyesedés * Hólyag- és sebképződés * Hámlás Nagyon ritka * Toxikus epidermális nekrolízis * Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert * Pseudocellulitis * Akut generalizált exantémás pusztulózis A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori * Hátfájás * Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori * Haematuria * Enyhe proteinuria Nem gyakori * Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) * Haemolyticus uraemias szindróma (lásd 4.4 pont) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori * Influenzaszerű tünetek - leggyakoribb tünetek: láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, asthenia és anorexia. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verítékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. * Oedema/perifériás oedema, beleértve az arc-oedemát is. Az oedema a kezelés leállítása után rendszerint reverzíbilis. Gyakori * Láz * Asthenia * Hidegrázás Ritka * Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Ritka * Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont) * "Radiation recall" (az előző irradiáció által okozott bőrreakció) Kombinációs alkalmazás emlőkarcinómában A 3-as és 4-es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin-paklitaxel kombináció alkalmazásakor. A fenti mellékhatások számának növekedése azonban nem jár együtt a fertőzések vagy vérzéses események incidenciájának növekedésével. A fáradékonyság és a lázas neutropenia gyakrabban fordul elő gemcitabin és paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem társuló fáradékonyság rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik. 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel Betegek száma (%) Paklitaxel kar (N=259) Gemcitabin+Paclitaxel kar (N=262) 3-as fokozat 4-es fokozat 3-as fokozat 4-es fokozat Laboratóriumi rendellenességek Anaemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Thrombocytopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Nem laboratóriumi rendellenességek Lázas neutropenia 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4) Kimerültség 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Hasmenés 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motoros neuropathia 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Szenzoros neuropathia 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * 7 napnál tovább fennálló, 4-es fokozatú neutropenia a betegek 12,6%-ánál fordult elő a kombinációs karon és a betegek 5,0%-ánál a paklitaxel karon. Kombinációs alkalmazás húgyhólyag-karcinómában 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin + ciszplatin Betegek száma (%) MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N=196) Gemcitabin+ciszplatin kar (N=200) 3-as fokozat 4-es fokozat 3-as fokozat 4-es fokozat Laboratóriumi rendellenességek Anaemia 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Thrombocytopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Nem laboratóriumi rendellenességek Hányinger és hányás 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Hasmenés 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infekció 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatitis 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Kombinációs alkalmazás ováriumkarcinómában 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin +karboplatin Betegek száma (%) Karboplatin kar (N=174) Gemcitabin+karboplatin kar (N=175) 3-as fokozat 4-es fokozat 3-as fokozat 4-es fokozat Laboratóriumi rendellenességek Anaemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Thrombocytopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Non-laboratory Haemorrhagia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 1,8) 0 (0) Lázas neutropenia 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0) Neutropenia nélküli fertőzés 0 (0) 0 (0,0) 0 (0) 1 (0,6) A szenzoros neuropathia is gyakoribb volt a kombinációs karon, mint karboplatin monoterápia esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; Pirimidin analógok, ATC kód: L01BC05 Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos patkány/egér- illetve emberi tumorsejt kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS-t szintetizáló (S-fázisú) sejteket pusztítja el, és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ a koncentrációtól és az időtől. Tumor-ellenes aktivitás preklinikai modellekben Állati tumor modellekben a gemcitabin tumor-ellenes hatása az adagolási sémától függ. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás, azonban minimális tumor-ellenes aktivitás figyelhető meg. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon adják, akkor jelentős tumorellenes aktivitással bíró, nem-letális adagokban alkalmazható egér-tumorok egy széles spektrumával szemben. Hatásmechanizmus Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdc), ami egy pirimidin antimetabolit, a nukleozid-kinázok metabolizálják intracellulárisan, aktív difoszfát- (dFdCDP) és trifoszfát- (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS-szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid-reduktázt, amely egyedül felelős a DNS-szintézishez szükséges dezoxi-nukleozid trifoszfátok (dCTP-k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása általában a dezoxinukleotidok és elsősorban a dCTP koncentrációk csökkenését eredményezi. Másodsorban a dFdCTP a dCTP-vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS-be (önpotencírozás). A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS-be is beépülhet. Így a dCTP intracelluláris koncentrációjának csökkenése elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS-be. A DNS-polimeráz-epszilon képtelen a gemcitabint eltávolítani, és a növekvő DNS-szálakat kijavítani. Miután a gemcitabin beépült a DNS-be, még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS-láncokhoz. A hozzáadás után a további DNS-szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). A DNS-be való beépülését követően úgy látszik, hogy a gemcitabin indukálja az apoptózisként ismert programozott sejthalál folyamatát. Klinikai adatok Húgyhólyag-karcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálat, melybe 405 előrehaladott vagy metasztatikus urothel átmeneti-sejtes karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési kar, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (12,8, illetve 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (7,4 illetve 7,6 hónap, p= 0,842) továbbá a válaszadási arány (49,4%, illetve 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitásprofilú volt, mint a MVAC. Hasnyálmirigy-karcinóma Egy, 126 előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, III. fázisú vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikai hatás- és válaszadási arányt mutatott, mint az 5-fluorouracil (23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). Ezen felül a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log-rank p<0,0002), továbbá a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log-rank p<0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5-fluorouracillal kezelt csoport betegeihez képest. Nem kissejtes tüdőkarcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegnél a gemcitabin-ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin monoterápia (31,0% illetve 12,0%, p<0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását észlelték 3,7-ről 5,6 hónapra (log-rank p<0,0012) és a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását észlelték 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log rank p<0,004) a gemcitabin/ciszplatin-csoportban, összehasonlítva a ciszplatin monoterápiában részesülő betegekkel. Egy másik, randomizált, III. fázisú vizsgálatban 135, IIIB vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (40,6% illetve 21,2%, p = 0,025). Statisztikailag jelentős növekedést - 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) - tapasztaltak a progresszióig eltelt időben a gemcitabin/ciszplatin-csoportban, az etopozid/ciszplatin kombinációval kezelt betegekhez képest. A tolerabilitás mindkét kezelési karon hasonlónak bizonyult mindkét vizsgálatban. Ováriumkarcinóma Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban, 356 előrehaladott epiteliális ovárium karcinómában szenvedő beteget (akiknél a platina-alapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapsus következett be), randomizáltak gemcitabin és karboplatin (GCb) vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 5,8 hónapról 8,6 hónapra történő meghosszabbodását (log rank p=0,0038) figyelték meg a GCb-csoportban, a Cb-csoport betegeihez képest. A válaszadási arány eltérései - 47,2% a GCb-karon versus 30,9% a Cb-karon (p= 0,0016) - és a medián túlélési idő eltérései - 18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) (p = 0,73) - a GCb-kar javára. Emlőkarcinóma Egy randomizált III. fázisú vizsgálatban 529 adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin plusz paklitaxel kombinációval kezelve a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan, 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log-rank p= 0,0002) a gemcitabin/paklitaxel csoportban, a csak paklitaxellel kezelt csoporthoz viszonyítva. 377 haláleset után az átlagos túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxel csoportban a paklitaxel-terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log rank p= 0,0489, kockázati arány 0,82), továbbá az összesített válaszarány 41,4%, illetve 26,2% volt (p=0,0002). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A gemcitabin farmakokinetikáját 353 beteg esetén, hét vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29-től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45%-ánál nem-kissejtes tüdőkarcinómát, 35%-ánál pedig hasnyálmirigy-karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4-1,2 órás infúzióban beadott 500-2592 mg/m2-es dózistartományban. A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2-45,5 mikrogramm/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja a 30 perces infúzióban beadott 1000 mg/m2 dózist követően az infúzió leállítása után megközelítőleg 30 percig 5 mikrogramm/ml fölötti értéken maradt és további egy óráig magasabb volt, mint 0,4 mikrogramm/ml. Eloszlás A centrális kompartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m2, férfiaknál 17,5 l/m2 (az egyéni variabilitás 91,9%) volt. A perifériás kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m2 volt. A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott. A plazmafehérje kötődés elhanyagolhatónak tekinthető. Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5-11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem kumulálódik. Biotranszformáció A gemcitabin a citidin-deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és más szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin mono-, di- és trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában, illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2'-deoxi-2', 2'-difluorouridin (dFdU) nem aktív, és a plazmában, illetve a vizeletben is megtalálható. Elimináció A szisztémás clearance nemtől és életkortól függően 29,2 l/óra/m2-től 92,2 l/óra/m2-ig terjedt, (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25%-kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték. Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30-perces infúzióban beadott 1000 mg/m2 gemcitabin dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance-csökkenés miatt nincs szükség az adag csökkentésére. Vizelettel történő kiválasztás: a szer kevesebb, mint 10%-a ürül változatlan formában. Renalis clearance: 2-7 l/óra/m2. A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin dózis 92-98%-a volt visszanyerhető, az ürített mennyiség 99%-a a vizelettel, főként dFdU formájában, és 1%-a a széklettel választódott ki. dFdCTP kinetika Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg, és az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a beadott, 35-350 mg/m2/30 perc gemcitabin dózis arányában emelkednek, ami 0,4-5 mikrogramm/ml egyensúlyi koncentrációt eredményez. 5 mikrogramm/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációknál a dFdCTP szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben. Terminális felezési ideje: 0,7-12 óra. dFdU kinetika Plazma csúcskoncentrációk (3-15 perccel az 1000 mg/m2 dózisú, 30 perces infúzió után): 28-52 mikrogramm/ml. Heti egyszeri adagolást követően a legalacsonyabb koncentráció: 0,07-1,12 mikrogramm/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül. Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje 65 óra (33-84 óra). dFdU képződése az anyavegyületből: 91%-98%. A központi kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m2 (11-22 l/m2 közötti tartomány). Átlagos egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss): 150 l/m2 (96-228 l/m2 közötti tartomány). Szöveti megoszlás: kiterjedt. Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m2 (1-4 l/óra/m2 közötti tartomány). Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű. Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia A kombinációs terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját. Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott. Vesekárosodás Az enyhe-közepesen súlyos veseelégtelenség (GFR 30 ml/perc-80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol következetes, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikjára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egerekkel és kutyákkal végzett, legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a legfontosabb megfigyelés a haemopoeticus rendszer, adagolási sémától és dózistól függő, reverzíbilis szuppressziója volt. Egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő mikronukleusz tesztben a gemcitabin mutagénnak bizonyult. A karcinogén potenciált értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. Fertilitás vizsgálatokban a gemcitabin reverzibilis hypospermatogenesist idézett elő hím egereknél. A nőstények esetében a fertilitására gyakorolt hatást nem észleltek. Az állatkísérletek értékelése során reproduktív toxicitást, azaz születési rendellenességeket és az embrió-, valamint a magzat fejlődésére, a gesztáció folyamatára és a peri-, továbbá a postnatalis fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutattak ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 200 mg/5,26 ml kiszerelés 5,26 ml koncentrátum 6 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval és zöld lepattintható műanyag védőlappal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós üveg lehet műanyag tartóval zsugorfóliázva. Egy injekciós üveg dobozban. A 200 mg-os kiszerelés 5,26 ml koncentrátumot tartalmaz injekciós üvegenként. 1 injekciós üveg dobozban. 1000 mg/26,3 ml kiszerelés 26,3 ml koncentrátum 30 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval és kék lepattintható műanyag védőlappal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós üveg lehet műanyag tartóval zsugorfóliázva. Egy injekciós üveg dobozban. Az 1000 mg-os kiszerelés 26,3 ml koncentrátumot tartalmaz üvegenként. 1 injekciós üveg dobozban. 2000 mg/52,6 ml kiszerelés 52,6 ml koncentrátum 100 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval és sárga lepattintható műanyag védőlappal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós üveg lehet műanyag tartóval zsugorfóliázva. Egy injekciós üveg dobozban A 2000 mg-os kiszerelés 52,6 ml koncentrátumot tartalmaz üvegenként. 1 injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kezelés Az infúziós oldat elkészítésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus gyógyszerekre vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani. Terhes személyzet nem kezelheti a készítményt. Az oldatos infúzióval egy biztonsági kabinban kell dolgozni, ahol a személyzetnek védőköpenyt és kesztyűt kell viselnie. Amennyiben nem áll rendelkezésre biztonsági kabin, a felszerelést maszkkal és védőszemüveggel is ki kell egészíteni. Ha a készítmény a szemmel érintkezésbe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell öblíteni vízzel. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll, orvoshoz kell fordulni. Ha a készítmény a bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. Utasítások a hígításhoz A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz hígításához az egyedüli jóváhagyott oldószer a (tartósítószer nélküli) 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció. Használat előtt a Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény egy beteg számára szükséges teljes mennyiségét 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval legalább 500 ml-re kell hígítani a klinikailag releváns koncentráció eléréséhez. A javasolt dózis (1000 mg/m2 és 1250 mg/m2) és a testfelület (1,0-2,0 m2) alapján 2 mg/ml és5 mg/ml közötti koncentráció állítható elő, a lenti táblázatban leírtak szerint: Tájékoztatásul a hígított injekció ozmolalitása és pH tartománya is fel van tüntetve. Test-felület (m2) (A) Javasolt dózis (mg/m2) (B) Kalkulált teljes dózis (mg) (AxB) A gyógyszer kalkulált teljes térfogata (ml) [(AxB)/38] Hígított térfogat* (ml) (C) Végső kon-centráció (mg/ml) (AxB)/(C) Ozmolalitás (mOsm/kg) pH 1,0 1000 1000 26,3 500 2,0 520-620 6,0-9,0 1,0 1250 1250 32,9 500 2,5 600-700 1,2 1250 1500 39,5 500 3,0 680-780 1,4 1250 1750 46,1 500 3,5 760-860 1,5 1000 1500 39,5 500 3,0 680-780 1,6 1250 2000 52,6 500 4,0 830-930 1,8 1250 2250 59,2 500 4,5 930-1030 2,0 1000 2000 52,6 500 4,0 830-930 2,0 1250 2500 65,8 500 5,0 1020-1120 * Ugyanezen oldószerrel történő további hígítás lehetséges. A hígításra vonatkozó következő utasításokat szigorúan be kell tartani, hogy a nemkívánatos események elkerülhetőek legyenek. 1. Az intravénás infúzióként történő beadáshoz a gemcitabin hígítását aszeptikus technikával kell végezni. 2. A parenterális gyógyszereket beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni apró részecskéket vagy elszíneződést keresve. Amennyiben apró részecskék láthatók, a készítmény nem adható be. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg: 2 év Hígítás után (oldatos infúzió): Kémiai és fizikai stabilitását 9 mg/ml nátrium-klorid oldattal 0,1 mg/ml és 5 mg/ml célkoncentrációra történő hígítás után bizonyítottan 7 napig őrzi meg 2 °C-8 °C-on és 25 °C hőmérsékleten. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 ?C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Fresenius Kabi Hungary Kft. 1025 Budapest, Szépvölgyi út 6. III. em. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21719/07 1×200 mg/5,26 ml I-es típusú injekciós üvegben OGYI-T-21719/08 1×1000 mg/26,3 ml I-es típusú injekciós üvegben OGYI-T-21719/09 1×2000 mg/52,6 ml I-es típusú injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. augusztus 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 16. 13 OGYÉI/75330/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gemcitabin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a gemcitabin hatásmechanizmusa alapján a készítmény terhesség alatt nem alkalmazható, hacsak alkalmazása nem nélkülözhetetlen. A gemcitabin-kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat. Szoptatás Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, továbbá a szoptatott csecsemőre gyakorolt mellékhatások sem zárhatók ki. A szoptatást a gemcitabin-terápia alatt fel kell függeszteni. Termékenység Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy a terápia ideje alatt és a kezelés után egészen 6 hónapig tartózkodjanak a gyermeknemzéstől, továbbá hogy a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően kérjenek tanácsot a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan. | 
