Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy enyhén sárga színű, idegen részecskéktől mentes, steril, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSANOFI-AVENTIS Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg milrinont tartalmaz milliliterenként 10,0 mg milrinont tartalmaz ampullánként (10 ml oldatos injekcióban) Ismert hatású segédanyagok: vízmentes glükóz (470 mg ampullánként) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6. 1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tejsav, vízmentes glükóz, nátrium-hidroxid (pH beállításra), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Szívelégtelenség rövidtávú intravénás kezelésére, a szívműtétet követő low output állapotokat is beleértve. Gyermekgyógyászati alkalmazás: Hagyományos kezelésre (glikozidok, diuretikumok, vasodilatátorok és/vagy ACE gátlók) nem reagáló pangásos szívelégtelenség rövid távú (legfeljebb 35 órán át tartó) kezelésére gyermekekben. Akut szívelégtelenség rövidtávú (legfeljebb 35 órán át tartó) kezelésére gyermekekben, a szívműtétet követő low output állapotokat is beleértve. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A milrinon kezelést intravénás telítő adaggal kell elkezdeni, amit folyamatos infúzióban adott fenntartó adag követ, az alábbi szempontok szerint: Telítő adag: 50 mikrogramm/ttkg, lassan iv., 10 perc alatt befecskendezve. Fenntartó adag: 0,375-0,75 mikrogramm/ttkg/perc. Az infúzió sebességét a hemodinamikai és a klinikai válaszreakcióknak megfelelően kell beállítani. A maximális napi adag nem haladhatja meg az 1,13 mg/ttkg értéket. Vesekárosodás: súlyos vesekárosodásban szenvedő, de cardialisan kompenzált betegeken nyert adatok szerint a vesekárosodás jelentősen növeli a milrinon terminális eliminációs felezési idejét. Az állapot a telítő adagot nem befolyásolja, de a fenntartó infúzió sebességét az alábbi táblázat szerint csökkenteni kell: Creatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) Infúziós sebesség (?g/ttkg/perc) 5 0,20 10 0,23 20 0,28 30 0,33 40 0,38 50 0,43 A kezelés időtartama a beteg reakciókészségétől függ. A milrinon infúzió 5 napig alkalmazható. . Gyermekek és serdülők Klinikai vizsgálatokban publikált adagolás: * Intravénás telítő adag: 50-75 µg/ttkg, lassan iv., 30-60 perc alatt befecskendezve. * Intravénás fenntartó adag: Az infúzió sebességét a haemodinamikai és a klinikai válaszreakcióknak megfelelően kell beállítani. 0,25-0,75 µg /ttkg/perc, legfeljebb 35 órán át. Low output szindrómában folytatott klinikai vizsgálatokban csecsemőknél és 6 év alatti gyermekeknél, a kongenitális szívbetegségek korrekciós sebészi beavatkozása során 60 perc alatt befecskendezett 75 µg /ttkg telítő adag, melyet 0,75 µg /ttkg/perc fenntartó adag követett 35 órán át, szignifikánsan csökkentette a low output szindróma kialakulásának kockázatát. A farmakokinetikai vizsgálatok eredményeit figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség: A gyógyszer hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó adatok hiánya miatt gyermekkori veseelégtelenségben alkalmazása nem ajánlott (további információkért lásd 4.4 pont). Nyitott ductus arteriosus: A milrinon alkalmazása csecsemőkorban vagy koraszülött csecsemőkorban nyitott ductus arteriosus -, vagy annak kockázata esetén csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.4, 4.8, 5.2 és 5.3 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Súlyos hypovolaemia Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Speciális figyelmeztetések Súlyos obstructiv aorta- vagy arteria pulmonalis billentyűhibában, vagy hypertrophiás subaortikus stenosisban szenvedő betegeknél a milrinon nem helyettesítheti az obstrukció sebészi megoldását. Egyéb inotrop / értágító hatású gyógyszerekhez hasonlóan, hypertrophiás subaorticus stenosisban a milrinon is súlyosbíthatja az obstrukciós szájadékon keresztüli véráramlást. Inotrop gyógyszerek, mint a milrinon, a szívinfarktus akut szakában nemkívánatos hatásként emelhetik a szívizom oxigénfogyasztását (MVO2). Noha a milrinon krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek MVO2 értékét nem növelte, a milrinon injekció a szívinfarktus akut szakában csak fokozott óvatossággal adható. Gyermekek és serdülők A felnőttekre vonatkozó figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekgyógyászati alkalmazás esetén az alábbiak szerint fontolandók meg: Újszülött korban, nyitott szívsebészeti műtét után alkalmazott milrinon kezelés során a szívfrekvencia, szívritmus, szisztémás artériás vérnyomás köldökartéria katéteren vagy perifériás katéteren történő monitorozása; a centrális vénás nyomás, szívindex, szív perc-volumen, szisztémás vaszkuláris rezisztencia, tüdőartériás nyomás és a pitvari nyomás monitorozása szükséges. A laborértékek közül a trombocytaszám, a szérum kálium szint, májfunkciók és vesefunkciók követése szükséges. A vizsgálatok gyakoriságát a kiindulási értékek határozzák meg és az újszülött terápia változtatására adott reakcióit is figyelembe kell venni. Gyermekkori csökkent veseműködés esetén a szakirodalom a milrinon clearance csökkenését és klinikailag szignifikáns mellékhatások előfordulását írja le. Azonban a specifikus creatinin clearance melynél gyermekkorban dózismódosítás szükséges még nem tisztázott, ezért gyermekkorban csökkent veseműködés esetén nem ajánlott a milrinon alkalmazása (lásd 4.2 pont). Gyermekkorban a milrinon kezelés csak akkor indítható el, ha a beteg haemodinamikailag stabil. Újszülöttkori intraventrikuláris vérzés (pl. koraszülött, alacsony súlyú csecsemő) kockázata esetén óvatosság szükséges, mivel a milrinon thrombocytopeniát okozhat. Gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokban a thrombocytopenia kockázata az infúzió hosszával arányosan fokozódott. Klinikai adatok alapján valószínűsíthető, hogy a milrinon okozta thrombocytopenia gyermekekben gyakoribb, mint felnőttekben (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a milrinon lassította a ductus arteriosus záródását gyermekeknél. Ezért a milrinon alkalmazása csecsemőkorban vagy koraszülött csecsemőkorban nyitott ductus arteriosus -, vagy annak kockázata esetén csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.4, 4.8, 5.2 és 5.3 pont). Óvatossági rendszabályok A Corotrope injekció az értágító hatása következtében hypotoniát okozhat. Óvatosság szükséges alacsony vérnyomású betegeknél illetve azon betegek esetében, akik a milrinon laktát kezelésre nagyfokú vérnyomás csökkenéssel reagálnak. Ilyen esetekben az infúziót a szövődmény rendeződéséig le kell állítani, majd szükség esetén alacsonyabb sebességgel újraindítani. Magas rizikófaktorú betegpopulációban supraventriculáris és kamrai arrhythmiák fordultak elő. A milrinon laktát egyes betegekben fokozta a kamrai ektópiás hajlamot, a non-sustained kamra tachycardiát is beleértve. Mivel magával a szívelégtelenséggel együttjáró arrhythmia hajlamot számos gyógyszer és gyógyszerkombináció is fokozhatja, a milrinon laktáttal kezelt betegeket az infúzió idején gondos megfigyelés alatt kell tartani (szívritmus, klinikai állapot, EKG, folyadék- és elektrolit- háztartási egyensúly, vesefunkció (pl szérum kreatinin) ellenőrzése). Kezeletlen pitvari flutter vagy pitvarfibrilláció esetén a milrinon fokozhatja a kamrai választ azáltal, hogy kismértékben fokozza az AV csomó ingerületvezetését. Ilyen betegekben meggondolandó az előzetes digitalizálás vagy az atrioventricularis csomó átvezetési idejét meghosszabbító egyéb gyógyszer alkalmazása. Ha az előzetes erőteljes diuretikus kezelés feltehetően jelentősen csökkentette a szív töltő nyomását, a milrinont a vérnyomás, a pulzusfrekvencia és a klinikai tünetek gondos ellenőrzése mellett, óvatosan kell alkalmazni. A folyadék- és elektrolit-háztartás adatait és a szérum kreatinin szintet a milrinon kezelés folyamán gondosan követni kell. A javuló szívteljesítménnyel járó diuresis szükségessé teheti a diuretikum adagjának csökkentését. A túlzott diurézis okozta káliumvesztés a digitalizált beteget arrhythmiára hajlamosíthatja. A hypokalemiát ezért a milrinon laktát adása előtt és alatt káliumpótlással rendezni kell. A szívelégtelenség beállítása során gyakran előfordul a hemoglobin csökkenése, beleértve az anémiát. A thrombocytopenia vagy anémia kockázata miatt a csökkent hemoglobin vagy csökkent vérlemezkeszámmal rendelkező betegeknél a megfelelő laboratóriumi paraméterek gondos monitorozása szükséges. Nem áll rendelkezésre kontrollált klinikai vizsgálatokból származó tapasztalat a milrinon 48 óránál hosszabb távú infúziós kezelésére vonatkozóan. A milrinon intravénás terápiáját követően a beadást követő helyi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Következésképpen, a lehetséges extravasatio elkerülése érdekében szükséges az infúzió beadási helyének gondos megfigyelése. Idős betegek számára nincsenek speciális ajánlások. Nem tapasztalták, hogy a mellékhatások gyakorisága az életkor függvényében változna. Ellenőrzött farmakokinetikai vizsgálatok sem utaltak a milrinon eloszlásának és eliminációjának változására a kor előrehaladásával. Súlyos vesekárosodás esetén az adagolást a vesefunkcióhoz kell igazítani (lásd 4.2 pont). Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás Tünetek Nagy milrinon laktát adagok vérnyomáscsökkenést és szívritmuszavarokat okozhatnak. Kezelés Ilyen esetekben a milrinon laktát infúzióját a beteg állapotának rendeződéséig szüneteltetni kell. A milrinonnal szembeni specifikus antidotum nem ismert, a keringés támogatására a szokásos eszközöket kell igénybe venni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A csapadékképződés elkerülése érdekében, furoszemidet vagy bumetanidot nem szabad milrinon laktátot tartalmazó infúziós csövekbe juttatni. A milrinon laktátot nem szabad nátrium bikarbonát infúziós oldattal hígítani (lásd 6.2 pont). A folyadék- és elektrolit-háztartás adatait, beleértve a szérum kreatinin szintet a milrinon kezelés folyamán gondosan követni kell. A javuló szívteljesítménnyel járó diurézis szükségessé teheti a diuretikum adagjának csökkentését. A túlzott diurézis okozta káliumvesztés a digitalizált beteget arrhythmiára hajlamosíthatja. A hypokalemiát ezért a milrinon laktát adása előtt és alatt káliumpótlással rendezni kell. Inotrop gyógyszerek együttes alkalmazása növeli a pozitív értágító hatást. Lásd 6.2. pontot. 6.2 Inkompatibilitások Ha furoszemidet fecskendeznek a milrinon laktát intravénás infúziós csövébe, akkor csapadék képződik, ezért furoszemidet vagy bumetanidot nem szabad milrinon laktátot tartalmazó infúziós csövekbe juttatni. A milrinon laktátot nem szabad nátrium bikarbonát infúziós oldattal hígítani. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) * Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: thrombocytopenia* Nem ismert: vörösvértestszám és/vagy hemoglobin koncentráció csökkenése *Csecsemőknél és gyermekeknél a thrombocytopenia kockázata az infúzió időtartamával arányosan jelentősen megnövekedett. Klinikai adatok alapján valószínűsíthető, hogy a milrinon okozta thrombocytopenia gyermekeknél gyakoribb, mint felnőttek esetén (lásd 4.8 pont). * Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon ritka: anafilaxiás sokk * Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem gyakori: hypokalaemia * Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: enyhe vagy középsúlyos fejfájás Nem gyakori: tremor Nem ismert: intraventricularis vérzés (lásd 4.4 pont) * Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori: - Ectopiás kamrai aktivitás - Tartós vagy nem tartós kamrai tachycardia (lásd 4.4 pont) - Supraventricularis arrhytmiák - Hypotonia Nem gyakori: - Kamrafibrilláció - Angina/mellkasi fájdalom Nagyon ritka: Torsades de pointes A supraventriculáris és kamrai arrhythmiák előfordulási gyakorisága független a milrinon adagjától és plazmaszintjétől. Életveszélyes arrhythmiák többnyire olyan háttértényezők jelenlétében fordulnak elő, mint a korábban is fennálló arrhythmiák, anyagcserezavarok (pl. hypokalaemia), kóros digoxin-szintek, és katéterbevezetés. Klinikai adatok alapján valószínűsíthető, hogy a milrinon okozta arrhythmiák gyermekeknél ritkábban fordulnak elő, mint felnőttek esetén. * Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon ritka: bronchospasmus * Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem gyakori: a májfunkciós tesztek abnormalitása * A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon ritka: bőrreakciók bőrkiütések formájában * Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert: egyidejű hypotonia következményeként kialakuló veseelégtelenség * Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Infúzió beadását követő helyi reakció. Gyermekek esetében: * Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: intraventrikuláris vérzés (lásd 4.4 pont) * Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek: Nem ismert: nyitott ductus arteriosus** (lásd 4.2, 4.4, 5.2 és 5.3 pontok) **A nyitott ductus arteriosus súlyos következményeként a tüdő keringési zavarával és következményes tüdőödémával és vérzéssel, illetve csökkent szöveti vérellátással és következményes intraventricularis vérzéssel és nekrotizáló enterocolitisszel kombinált haláleseteket írtak le a szakirodalomban. Gyermekekre vonatkozó hosszú távú biztonságossági adatok még nem állnak rendelkezésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: foszfodieszteráz gátlók ATC kód: C01C E02 Hatásmechanizmus Izolált szívizom- és érszöveteken végzett vizsgálatok szerint a milrinon pozitív inotrop és direkt értágító hatású anyag. A milrinonnak a szívelégtelenség állatkísérleti modelljein is pozitív inotrop és értágító hatása van, amit csekély kronotróp aktivitás kísér. A milrinon fő hatásmódja az alacsony Km értékű, c-GMP által gátolt ciklikus AMP foszfodieszteráz izoenzim (III. frakció, PDE III, vagy CGI-PDE) gátlása. Ez az izoenzim elsősorban a szívizomban és az érszövetben fordul elő. Az enzimgátlás eredményeként emelkedő cAMP koncentráció a szisztolé idején növeli az ionizált kalcium hozzáférhetőségét a myocytákban, míg a diasztolé alatt gyorsul a kalcium visszavétele. Ugyanez a vaszkuláris simaizomsejtekben csökkenti a kalcium hozzáférhetőségét és elernyedést okoz. A milrinon nem növeli a myofibrilláris fehérjék kalcium iránti érzékenységét. A milrinon nem hat a béta adrenerg receptorokra, és a digitálisz glikozidokkal ellentétben nem gátolja a nátrium-kálium-adenozin-trifoszfatáz aktivitását. A vegyület inotrop hatása a dopamin vagy az ouabain inotrop koncentrációinak jelenlétében is megmarad. A milrinon potenciálja a béta adrenerg agonisták inotrop hatását. A milrinon értágító hatását az ouabain mérsékli. Farmakodinámiás hatások Kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeken végzett farmakodinámiai vizsgálatok a vegyület direkt hatását mutatták a kontraktilitásra (pozitív inotrop hatás) és igazolták direkt értágító hatását is. A kezelt betegeken mutatkozó általános vazodilatációhoz a szimpatikus tónus visszaszorítása is hozzájárulhat. Mind az inotrop, mind az értágító hatás 100-300 ng/ml plazmakoncentráció tartományban jelenik meg. Csökkent myocardiális funkciójú betegeken a milrinon laktát telítő adagjai azonnal és jelentős mértékben javítják a perctérfogat, a pulmonális kapilláris éknyomás és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia értékeit, miközben a pulzusszám változása (emelkedés) és a szisztémás artériás középnyomás változása (csökkenés) csak csekély mértékű. Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott adagok 12,5 és 125 ?g/ttkg közé estek, melyeket 100 ?g/mp sebességgel infundáltak. Ezek a hemodinamikai paraméterek a szívizom oxigénfogyasztásának számottevő emelkedése nélkül javultak. A milrinon a pulmonális vaszkuláris ellenállást csökkenti. A myocardium kontraktilitásának növelése mellett a milrinon a diasztolés funkciókat is javítja, ahogy ezt a balkamrai diasztolés elernyedés javulása bizonyítja. Általános hatások: Egy dózis-kereső terápiás vizsgálatban a milrinon laktátot telítő adagban és ezt követő fenntartó infúzióban adták 189 szívelégtelenségben szenvedő betegnek. A szívindex a 37,5 ?g/ttkg//0,375 mikrog/ttkg/min dózissal kezelt csoportban (n=26) 25%-kal, az 50 ?g/ttkg//0,5 mikrog/ttkg/min dózissal kezelt csoportban (n=95) 38%-kal, a 75 mikrog/ttkg/0,75 mikrog/ttkg/min dózissal kezelt csoportban (n=15) pedig 42%-kal emelkedett. A pulmonális kapilláris éknyomás mind a három csoportban szignifikáns mértékben, 17%-kal, 21%-kal, illetve 36%-kal csökkent, és ugyancsak szignifikáns mértékben, 17%-kal, 21%-kal, illetve 37%-kal csökkent a szisztémás vaszkuláris rezisztencia is. A 25 ?g/ttkg/perc fenntartó adag (n=53) hatástalannak bizonyult. A hemodinamikai funkciók a betegek nagy többségében a kezelés megkezdése után 5 - 15 percen belül javultak. A szívfrekvencia gyakorlatilag nem változott (az első két kezelt csoportban 3-3%-kal, a harmadikban 10%-kal emelkedett). Az artériás középnyomás a két alacsonyabb dózisú csoportban 5-5%-kal csökkent, de ez a csökkenés a legnagyobb adaggal kezeltek körében elérte a 17%-ot. Az egyidejűleg szedett egyéb gyógyszerek az esetek túlnyomó többségében diuretikumok és digitalis készítmények voltak. A 48 órán át (és az esetek kisebb részében 72 órán át) értékelt betegeknél a hemodinamikai javulás a teljes megfigyelési idő alatt fennmaradt, a hatás csökkenésének (tachyphylaxia) minden jele nélkül. A hemodinamikai javulást a klinikai tünetek javulása kísérte. A további 40, illetve 105 dekompenzált betegen végzett két másik vizsgálat a fentiekhez hasonló eredményekkel járt. A kezelés időtartamát a beteg reakciókészsége határozza meg. Voltak olyan betegek, akik 5 napon át kapták a milrinon laktát infúziót. A milrinon kedvező hemodinamikai hatásokat fejt ki a teljesen digitalizált betegeken is, a digitálisz toxicitás minden jele nélkül. Ischaemiás szívbetegség - Krónikus esetek: Azoknál a betegeknél, akik szívelégtelenségét ischaemiás szívbetegség okozta, a milrinon laktát javította a balkamra működését, anélkül, hogy további szívizom ischaemiás tüneteket vagy elektrokardiográfiai jeleket okozott volna. Annál a 20 betegnél, akik limitált terhelési toleranciával járó stabil anginában szenvedtek manifeszt dekompenzáció nélkül, a milrinon nem súlyosbította az anginát. A betegek terhelési toleranciája javult, de placébo hatás vizsgálatára nem került sor. - Akut esetek: 101 olyan betegen, akiknél a szívinfarktus akut fázisában fejlődött ki kardiális dekompenzáció, a milrinon laktát standard dózisban javította a szív globális működését. A szívinfarktus akut fázisában azonban a milrinont csak nagy óvatossággal szabad alkalmazni (lásd 4.4.1). Szívműtét Annál a 99 betegnél, akiken a szívműtét posztoperatív szakában fejlődött ki akut szívelégtelenség, a milrinon laktátnak a nem-sebészi betegeknél már korábban hatékonynak bizonyult adagjai szignifikáns mértékben növelték a szívindex értékét (a növekedés 60 perces kezelés után 34 - 44%-os volt), miközben csökkent a pulmonális kapilláris éknyomás és a szisztémás vascularis rezisztencia. Ezek a változások a 12 órás kezelés teljes tartama alatt fennmaradtak. A pulzusfrekvencia kissé emelkedett és a szisztémás artériás középnyomás kissé csökkent, de ezek a változások nem voltak számottevőek és általában nem jártak klinikai következménnyel. Hasonló eredményeket hozott egy további klinikai vizsgálat is, melyet 60 olyan betegen végeztek, akik perctérfogata a cardiopulmonális bypassról (CPB) történt sikeres leválasztás után nem volt kielégítő. Egy kettős vak klinikai vizsgálatban 30 olyan beteg vett részt, akiknél fennállt az a veszély, hogy nem sikerül őket leválasztani a cardiopulmonális bypassról. A betegek, a CPB-ról való leválasztás megkísérlése előtt 15 perccel random módon milrinont vagy placebot kaptak. A CPB-ról való leválasztás mind a 15 milrinonnal kezelt beteg esetében sikeres volt, míg a 15 placeboval kezelt beteg közül 10 további kezelésre szorult a sikeres leválasztás érdekében. Gyermekek: Irodalmi adatok szerint gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban szívműtétet követő low output állapotokban alkalmazott milrinon kezelés során szeptikus sokk vagy pulmonáris hypertensio alakult ki. Az általánosan alkalmazott telítő adag 50-75 µg/ttkg volt, lassan 30-60 perc alatt befecskendezve, melyet 0,25-0,75 µg/ttkg/perc legfeljebb 35 órán át tartó intravénás fenntartó adag követett. Ezekben a klinikai vizsgálatokban a milrinon növelte a szív percvolumen értékét, miközben csökkent a szív töltőnyomás és a pulmonális vascularis rezisztencia. A szívfrekvencia és a szívizom oxigénfogyasztás eközben alig változott. A milrinon 35 óránál tovább tartó használatára vonatkozóan nincsenek kielégítő klinikai vizsgálati adatok, ezért hosszútávú alkalmazása nem ajánlott. Néhány gyermekeken végzett klinikai vizsgálat a milrinon hatását vizsgálta nem hyperdinamiás szeptikus sokkban (Barton és mts, 1996; Lindsay és mts,1998); Fallot tetralógia bypass műtétet követő milrininon alkalmazása pulmonáris hipertóniára vonatkozóan (Chu és mts, 2000); A milrinon és a nitrogénoxid együttes alkalmazása a pulmonáris keringésre Fontan műtétet követően (Cai és mts, 2008). Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei nem meggyőzőek. Ezért ezekben az indikációkban a milrinon alkalmazása nem ajánlott. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok 12,5 - 125 ?g/ttkg milrinon intravénás injekciója után a dekompenzált betegeknél - a gyógyszer eloszlási volumene 0,38 liter/kg, - átlagos terminális eliminációs felezési ideje 2,3 óra, és a - clearance-e 0,13 liter/kg/óra volt. 0,20 - 0,7 ?g/ttkg/perc milrinon intravénás infúziója után a dekompenzált betegeknél - a gyógyszer eloszlási volumene kb 0,45 liter/kg, - átlagos terminális eliminációs felezési ideje 2,6 óra, és a - clearance-e 0,14 liter/kg/óra volt. A farmakokinetikai paraméterek nem voltak dózisfüggőek. Az injekciók beadása után az idő függvényében felvett plazma-koncentráció görbe alatti terület dózisfüggő volt. Ultracentrifugás vizsgálatok szerint a 70 és 400 ng/ml közti plazmaszint tartományban a milrinon több mint 70 %-a plazmafehérjékhez kötődik. A milrinon kiválasztása főleg a vizelettel történik. A gyógyszer egészséges egyénekben gyorsan eliminálódik a vizelettel. A beadást követő első 2 órában a beadott dózis mintegy 60%-a, az első 8 órában pedig mintegy 90%-a választódik ki. A milrinon átlagos renalis clearance értéke kb 0,3 l/perc, ami aktív szekrécióra utal. Gyermekek: A milrinon sokkal gyorsabban választódik ki gyermekeknél, mint felnőttek esetén, de újszülötteknél szignifikánsabban alacsonyabb a clearance mint gyermekeknél, koraszülötteknél pedig még alacsonyabb. A felnőttekéhez képest gyorsabb milrinon kiürülés következtében a milrinon eloszlási plazma koncentrációja alacsonyabb gyermekeknél, mint felnőtteknél. Normális vesefunkciójú gyermekeknél a milrinon eloszlási plazma koncentrációja 6-12 órás folyamatos, 0,5-0,75 µg/ttkg/perc infúziót követően körülbelül 100-300 ng/ml. Újszülöttek, csecsemők és gyermekek bevonásával végzett nyitott szívműtétet követően folyamatosan adott 0,5-0,75 mikrogramm/ttkg/perc milrinon infúziót követően a milrinon eloszlása hasonló értékeket mutatott: 0,35-0,9 liter/ttkg. Koraszülötteknek a születést követő szisztémás outflow megelőzésére iv. alkalmazott 0,5 µg/ttkg/perc milrinon infúziót követően a gyógyszer eloszlása körülbelül 0,5 liter/ttkg volt. Számos klinikai vizsgálat adatai azt mutatják, hogy gyermekeknél a clearance az életkor emelkedésével nő. Csecsemők clearence alacsonyabb, mint a gyermekeké (3,4-3,8 ml/ttkg/perc az 5,9-6,7 ml/ttkg/perchez képest). Újszülötteknél a milrinon clearance kb. 1,64 ml/ttkg/perc volt, míg koraszülötteknél ez az érték még alacsonyabb (0,64 ml/ttkg/perc). A milrinon átlagos terminális felezési ideje csecsemőknél és gyermekeknél 2-4 óra, koraszülöttek esetében az átlagos felezési idő 10 óra. A következtetések szerint a milrinon optimális dózisa gyermekeknél a megfelelő, farmakodinamikailag hatékony plazmaszint fenntartására magasabb, mint felnőtteknél, de az optimális dózis koraszülötteknél alacsonyabb, mint gyermekeknél. Nyitott ductus arteriousus: A milrinon a vizelettel választódik ki, és az extracelluláris térre korlátozódik az eloszlása, amely alapján valószínűsíthető, hogy a nyitott ductus arteriousus következtében kialakuló volumenterhelés és a hemodinamikai változások hatással vannak a milrinon eloszlására és kiválasztódására (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nem ivarérett állatok: A PDE 3 gátlók ductus arteriosus tágító hatását és egyéb hatásait vizsgálták patkány embriókban születés előtt. A születést követő ductus arteriosus tágítást a milrinon 3 dózisával vizsgálták (10, 1 és 0,1 mg/kg). A milrinon (10, 1 és 0,1 mg/kg) ductus arteriosusra gyakorolt tágító hatását az anya patkányoknak a szülést megelőzően 21 és 19 nappal érszűkítés céljából adott10 mg/kg indometacin adását követően vizsgálták. Az in vivo vizsgálat eredményei szerint a milrinon dózisfüggő dilatációt okoz a magzati és a születés után beszűkült ductus arteriosusra. A tágítás sokkal erősebben érvényesült, ha az injekciót közvetlenül a születést követően adták, mint 1 órával később. A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a magzati ductus arteriosus sokkal érzékenyebben reagál a milrinonra, mint születést követően (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.2). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml oldat I-es típusú, fehér törőponttal (OPC) és zöld kódgyűrűvel ellátott, színtelen üvegampullába töltve. 10 ampulla műanyag tálcán, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az intravénás gyógyszerkészítményeket vizuálisan meg kell vizsgálni és látható részecskék vagy elszíneződés megjelenése esetén a készítményt nem szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások ?Legfeljebb 25 ?C-on tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SANOFI-AVENTIS Zrt., 1138 Budapest, Váci út 133. E épület 3. emelet 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-7460/01 9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. június 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. október 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 8. 4 4 OGYÉI/78985/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nők bevonásával nem történtek megfelelően kontrollált, adekvát vizsgálatok. Annak ellenére, hogy az állatkísérletek nem mutattak gyógyszer indukálta magzati károsodást, vagy egyéb reproduktív funkciót károsító hatást, a humán terhesség során nem bizonyított a milrinon kezelés biztonságossága. A milrinon terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny felülmúlja az esetleges magzati kockázatot. Szoptatás Nincs információ arról, hogy a milrinon kiválasztódik-e az anyatejjel. A gyermeknek a szoptatásból vagy az anyának a milrinon kezelésből származó előnye alapján dönteni kell a szoptatás felfüggesztése vagy a kezelés abbahagyása mellett. Termékenység A milrinon termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. | 
