Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér-sárgásszínű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 g ceftolozánnak megfelelő ceftolozán-szulfátot és 0,5 g tazobaktámnak megfelelő tazobaktám-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A 10 ml oldószerrel végzett feloldás után az injekciós üvegben lévő oldat teljes mennyisége 11,4 ml, mely 88 mg/ml ceftolozánt és 44 mg/ml tazobaktámot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 10 mmol (230 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A 10 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval feloldott port tartalmazó injekciós üveg 11,5 mmol (265 mg) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Arginin Vízmentes citromsav Javallat4.1 Terápiás javallatok A Zerbaxa a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont): - Komplikált intraabdominalis fertőzések (lásd 4.4 pont); - Akut pyelonephritis; - Komplikált húgyúti fertőzések (lásd 4.4 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az > 50 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegeknél ajánlott intravénás adagolási rendet, a fertőzés típusa szerint, az 1. táblázat mutatja be. 1. táblázat: A Zerbaxa intravénás adagja a fertőzés típusa szerint > 50 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegeknél A fertőzés típusa Adag Adagolási gyakoriság Az infúzió beadási időtartama A kezelés időtartama Komplikált intraabdominalis fertőzés* 1 g ceftolozán / 0,5 g tazobaktám 8 óránként 1 óra 4-14 nap Komplikált húgyúti fertőzés Akut pyelonephritis 1 g ceftolozán / 0,5 g tazobaktám 8 óránként 1 óra 7 nap *Amennyiben anaerob kórokozók feltételezhetőek, metronidazollal kombinációban alkalmazandó. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 évesek) Önmagában az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült kreatinin-clearance [CrCL] > 50 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő hemodializált betegeknél dózismódosítás szükséges a 2. táblázatban felsoroltak szerint (lásd 5.1 és 6.6 pont). 2. táblázat: A ceftolozán/tazobaktám intravénás adagolása ? 50 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegeknél Becsült CrCL (ml/perc)* A Zerbaxa (ceftolozán/tazobaktám) ajánlott adagolási rendje** 30-50 500 mg ceftolozán / 250 mg tazobaktám intravénásan 8 óránként 15-29 250 mg ceftolozán / 125 mg tazobaktám intravénásan 8 óránként Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegek Egyszeri 500 mg ceftolozán / 250 mg tazobaktám telítő dózis, majd 8 óra elteltével 100 mg ceftolozán / 50 mg tazobaktám fenntartó dózis, amelyet a kezelési időszak fennmaradó részében 8 óránként kell ismételni (azokon a napokon, amelyeken hemodialízis történik, a hemodialízis befejezése után a lehető legkorábbi időpontban kell beadni az adagot) *A Cockcroft-Gault-képlettel becsült CrCL-érték **A Zerbaxa valamennyi adagját intravénásan, 1 óra alatt kell beadni, és az ajánlott adagok valamennyi javallatra vonatkoznak. A kezelés időtartamát az 1. táblázat ajánlásai szerint kell meghatározni. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A ceftolozán/tazobaktám biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Zerbaxa intravénás infúzióként alkalmazandó. Az infúzió beadási időtartama az 1 g/0,5 g-os Zerbaxa esetében 1 óra. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Az inkompatibilitásokat lásd a 6.2 pontban. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - Bármely cefalosporin típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység; - Súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármely más típusú béta-laktám antibakteriális szerrel (pl. penicillinekkel vagy karbapenemekkel) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók Súlyos, és alkalmanként halálos túlérzékenységi (anaphylaxiás) reakciók előfordulhatnak (lásd 4.3 és 4.8 pont). Amennyiben súlyos allergiás reakció lép fel a ceftolozán/tazobaktám kombinációval végzett kezelés alatt, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében cefalosporinokkal, penicillinekkel vagy egyéb béta-laktám típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység szerepel, a ceftolozán/tazobaktám kombinációra is túlérzékenyek lehetnek. A ceftolozán/tazobaktám kombináció ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében ceftolozánnal, tazobaktámmal,vagy cefalosporinokkal szembeni túlérzékenység szerepel (lásd 4.3 pont). A ceftolozán/tazobaktám ellenjavallt olyan betegeknél is, akiknél súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) lépett fel bármely más típusú béta-laktám antibakteriális szerrel (pl. penicillinekkel vagy karbapenemekkel) szemben (lásd 4.3 pont). A ceftolozán/tazobaktám kombináció óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében bármilyen egyéb típusú túlérzékenységi reakció szerepel penicillinekkel vagy egyéb béta-laktám antibakteriális szerrel szemben. A vesefunkcióra gyakorolt hatás A ceftolozán/tazobaktám kombinációt kapó betegeknél a vesefunkció romlását figyelték meg. Károsodott vesefunkció A ceftolozán/tazobaktám dózisát a vesefunkció függvényében kell módosítani (lásd 4.2 pont, 2. táblázat). Klinikai vizsgálatokban a ceftolozán/tazobaktám hatásossága a vizsgálat elkezdésekor közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb volt, mint a normális vagy enyhén károsodott vesefunkciójúaknál. Azoknál a betegeknél, akik a kezelés elkezdésekor vesekárosodásban szenvednek, a változások észlelése érdekében a kezelés alatt gyakran kell monitorozni a vesefunkciót, és szükség esetén módosítani kell a ceftolozán/tazobaktám dózisát. A klinikai adatok korlátai A legyengült immunrendszerű és a súlyos neutropeniában szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Egy komplikált intraabdominalis fertőzésekben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a leggyakoribb diagnózis a perforált appendix vagy a periappendicularis abscessus volt (970 betegből 420-nál [a betegek 43,3%-a]), akik közül 420-ból 137-nek (32,6%) volt a vizsgálat kezdetén diffúz peritonitise. A vizsgálatban résztvevő összes beteg hozzávetőleg 82%-ának volt < 10 az APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) pontszáma, és a betegek 2,3%-ánál fordult elő bacteriaemia kiinduláskor. A klinikailag értékelhető betegeknél a klinikai gyógyulási arány a ceftolozán/tazobaktám esetében 95,9% volt 293, 65 évesnél fiatalabb betegnél, és 87,8% volt 82, 65 éves vagy idősebb betegnél. A komplikált alsó húgyúti fertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű klinikai hatásossági adat áll rendelkezésre. Egy randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban a mikrobiológiailag értékelhető betegek 18,2%-a (693 betegből 126) szenvedett komplikált alsó húgyúti fertőzésben, beleértve a 126-ból 60 beteget, akiket ceftolozán/tazobaktám kombinációval kezeltek. Közülük a vizsgálat kezdetén egy betegnek volt bacteriaemiája. Clostridium difficile-asszociált hasmenés A ceftolozán/tazobaktám kombináció esetében antibakteriális szerekhez társuló colitisről és pseudomembranosus colitisről számoltak be (lásd 4.8 pont). Mivel az ilyen típusú fertőzések súlyosságukat tekintve az enyhétől az életveszélyesig terjedhetnek, fontos ezt a diagnózist mérlegelni azoknál a betegeknél, akiknél a ceftolozán/tazobaktám kombináció beadása alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik. Ilyen esetben megfontolandó a ceftolozán/tazobaktám kombinációval végzett terápia leállítása, valamint szupportív intézkedések alkalmazása a Clostridium difficile elleni specifikus kezelés adása mellett. Nem érzékeny mikroorganizmusok A ceftolozán/tazobaktám kombináció alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok túlszaporodását. Ha a kezelés ideje alatt vagy azt követően szuperinfekció lép fel, meg kell tenni a szükséges intézkedéseket. A ceftolozán/tazobaktám kombináció nem hat azokra a béta-laktamáz enzimeket termelő baktériumokra, amelyeket a tazobaktám nem gátol. Lásd 5.1 pont. Direkt antiglobulin teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió és a haemolyticus anaemia potenciális kockázata A ceftolozán/tazobaktám kombinációval történő kezelés alatt a direkt antiglobulin teszt (DAT) pozitív reakciót mutathat. Klinikai vizsgálatokban a DAT szerokonverzió előfordulási aránya a ceftolozán/tazobaktám kombinációt kapó betegeknél 0,2% volt. Klinikai vizsgálatokban nem bizonyosodott be a hemolízis a kezelés során pozitív DAT reakciót mutató betegeknél. Nátrium-tartalom A ceftolozán/tazobaktám készítmény injekciós üvegenként 10,0 mmol (230 mg) nátriumot tartalmaz. A 10 ml 0,9%-os nátrium-klorid (normál sóoldat) oldatos injekcióval feloldott készítményt tartalmazó injekciós üveg 11,5 mmol (265 mg) nátriumot tartalmaz. Kontrollált nátriumdiétát tartó betegek kezelésekor ezt figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Zerbaxa kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Zerbaxa alkalmazását követően szédülés léphet fel (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A Zerbaxa túladagolására vonatkozóan nincs tapasztalat. A Zerbaxa klinikai vizsgálatok során alkalmazott legmagasabb egyszeri adagja 3 g/1,5 g ceftolozán/tazobaktám volt, melyet egészséges önkénteseknek adtak be. Túladagolás esetén a Zerbaxa alkalmazását abba kell hagyni, és a beteget általános szupportív kezelésben kell részesíteni. A Zerbaxa hemodialízissel eltávolítható. A dialízis hozzávetőleg a ceftolozán 66%-át, a tazobaktám 56%-át, a tazobaktám M1 metabolitjának pedig 51%-át távolította el. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro és in vivo vizsgálatok alapján nem várhatók jelentős gyógyszerinterakciók a ceftolozán/tazobaktám kombináció, valamint a citokróm P450-enzimek (CYP-ek) szubsztrátjai, inhibitorai és induktorai között. Az in vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a ceftolozán, a tazobaktám és a tazobaktám M1 metabolitja terápiás plazmakoncentrációk mellett nem gátolja a CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, illetve CYP3A4-izoenzimet, és nem indukálja a CYP1A2-, CYP2B6-, illetve CYP3A4-izoenzimet. In vitro terápiás plazmakoncentrációk mellett a ceftolozán és a tazobaktám nem viselkedett a P-gp vagy BCRP szubsztrátjaként, a tazobaktám pedig nem viselkedett az OCT2 szubsztrátjaként. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a ceftolozán in vitro, terápiás koncentrációk mellett nem gátolja a P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2-, MRP-, BSEP-, OAT1-, OAT3-, MATE1-, illetve MATE2-K-transzportereket. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy terápiás plazmakoncentrációk mellett sem a tazobaktám, sem a tazobaktám M1 metabolitja nem gátolja a P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2-, illetve BSEP-transzportereket. A tazobaktám az OAT1 és OAT3 szubsztrátja. In vitro a tazobaktám sorrendben 118 és 147 µg/ml-es IC50-értékek mellett gátolta a humán OAT1- és OAT3-transzportereket. Egy klinikai vizsgálatban a ceftolozán/tazobaktám kombináció együttes alkalmazása az OAT1- és OAT3-szubsztrát furoszemiddel nem növelte jelentős mértékben a furoszemid plazmaexpozícióját (a Cmax arányok mértani átlaga 0,83, míg az AUC-értékeké 0,87 volt). Az OAT1-et vagy OAT3-at gátló hatóanyagok (pl. a probenecid) azonban növelhetik a tazobaktám plazmakoncentrációját. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Zerbaxát komplikált intraabdominalis fertőzések és komplikált húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) komparátor készítménnyel kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálatai során értékelték, melyekbe összesen 1015 beteget vontak be, akiket legfeljebb 14 napon át kezeltek Zerbaxával (1 g/0,5 g intravénásan, 8 óránként, szükség esetén a veseműködésnek megfelelően módosítva). A Zerbaxa-kezelésben részesülő betegeknél fellépő leggyakoribb (az összesített III. fázisú vizsgálatokban ? 3%-os gyakoriságú) mellékhatások a hányinger, fejfájás és székrekedés, hasmenés és láz voltak, amelyek intenzitásukat tekintve általában enyhék vagy közepesen erősek voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Zerbaxával végzett klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat észlelték. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban és gyakoriság szerint csoportosítva szerepelnek. A gyakorisági kategóriák a következő megállapodás szerint kerültek meghatározásra: gyakori (?1/100 – <1/10), nem gyakori (?1/1000 – <1/100) (lásd a 3. táblázatot). 3. táblázat: A ceftolozán/tazobaktám kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások (N=1015) Szervrendszer Gyakori (? 1/100 - <1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - <1/100) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vulvo-vaginalis candidiasis, Clostridium difficile colitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytosis Anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalemia Pszichiátriai kórképek Alvászavar, szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pitvarfibrilláció Érbetegségek és tünetek Hypotensio Phlebitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, hasi fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett alanin-amino- transzferáz szint, emelkedett aszpartát-ami- notranszferáz szint Coombs-teszt pozitivitás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, egyéb cefalosporinok és penemek ATC kód: J01DI54. Hatásmechanizmus A ceftolozán a cefalosporin-csoportba tartozó antimikrobiális szerek közé tartozik. A ceftolozán baktericid hatást fejt ki a fontos penicillinkötő proteinekhez (penicillin-binding protein, PBP) kötődve, ami a bakteriális sejtfalszintézis gátlását, majd sejthalált eredményez. A tazobaktám egy penicillinekkel szerkezeti rokonságot mutató béta-laktám, amely a számos molekuláris „A” csoportú béta-laktamáz – ide értve a CTX-M, SHV és TEM enzimeket is – inhibitora. Lásd alább. A rezisztencia mechanizmusa A ceftolozán/tazobaktám kombinációval szembeni bakteriális rezisztencia mechanizmusai közé tartoznak: i. Olyan béta-laktamázok termelése, amelyek hidrolizálhatják a ceftolozánt és amelyeket nem gátolja a tazobaktám (lásd lent) ii. PBP-k módosítása A tazobaktám nem gátolja az összes „A” csoportú enzimet. Ezen kívül a tazobaktám nem gátolja a béta-laktamázok alábbi típusait: i. Az ampC enzimeket (amelyeket az Enterobacteriaceae termel) ii. A szerin-alapú karbapenemázokat (pl. a Klebsiella pneumoniae karbapenemázokat) iii. A metallo-béta-laktamázokat (pl. a New Delhi metallo-béta-laktamázt) iv. Az Ambler-féle D csoportú béta-laktamázokat (OXA-karbapenemázok). Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések A fertőzés állatmodelljeiben a ceftolozán hatásosság legjobb előrejelzője az az időtartam volt, amíg a plazmakoncentrációja meghaladja a fertőzést okozó mikroorganizmusra vonatkozó ceftolozán minimális gátló koncentrációt. A tazobaktám esetében a hatásossággal összefüggő farmakodinámiás indexet az adagolási intervallum százalékaként határozták meg, amely alatt a tazobaktám plazmakoncentrációja meghaladja a küszöbértéket (%T>küszöbérték). A szükséges küszöbérték-koncentráció a mikroorganizmustól és az általa termelt béta-laktamáz mennyiségétől és típusától függ. Az érzékenységi vizsgálatok határértékei Az antibiotikumok érzékenységi vizsgálataival foglalkozó európai bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentrációk határértékei a következők: Minimális gátló koncentrációk (mg/l) Kórokozó Érzékeny Rezisztens Enterobacteriaceae ? 1 > 1 Minimális gátló koncentrációk (mg/l) Kórokozó Érzékeny Rezisztens P. aeruginosa ? 4 > 4 Klinikai hatásosság bizonyos kórokozókkal szemben Klinikai vizsgálatokban az egyes javallatok alatt felsorolt következő, Zerbaxával szemben in vitro érzékenynek bizonyult kórokozókkal szemben igazoltak hatásosságot. Komplikált intraabdominalis fertőzések Gram-negatív baktériumok Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Gram-pozitív baktériumok Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius Komplikált húgyúti fertőzések, beleértve a pyelonephritist is Gram-negatív baktériumok Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis A következő kórokozókkal szemben nem igazoltak klinikai hatásosságot, bár in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy szerzett rezisztencia-mechanizmusok hiányában érzékenyek lennének a Zerbaxára: Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefacians Serratia marcescens In vitro adatok azt jelzik, hogy a következő fajok nem érzékenyek a ceftolozán/tazobaktám kombinációra: Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Zerbaxa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően komplikált intraabdominalis fertőzésben és komplikált húgyúti fertőzésben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A ceftolozán/tazobaktám Cmax- és AUC-értéke egyszeri adag alkalmazásakor a ceftolozán esetében 250 mg-tól 3 g-ig terjedő dózistartományban, a tazobaktám esetében pedig 500 mg-tól 1,5 g-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányos mértékben emelkedik. Normális veseműködésű, egészséges felnőtteknél 1 g/0,5 g adagú 1 órás iv. infúzió legfeljebb 10 napon át 8 óránként végzett többszöri alkalmazását követően nem figyeltek meg számottevő akkumulációt. A ceftolozán eliminációs felezési ideje (t1) független a dózistól. Eloszlás A ceftolozán és a tazobaktám humán plazmafehérjékhez történő kötődése kis mértékű (egyenként körülbelül 16-21% és 30%).A ceftolozán/tazobaktám átlagos (variációs koefficiens, CV%) megoszlási térfogata egészséges felnőtt férfiaknál (n = 51) 1 g/0,5 g-os egyszeri iv. adag beadását követően 13,5 l (21%) volt a ceftolozán és 18,2 l (25%) a tazobaktám esetében, ami az extracellularis folyadéktérfogathoz hasonló érték. Biotranszformáció A ceftolozán a vizelettel ürül a változatlan kiindulási vegyület formájában, tehát úgy tűnik, hogy nem metabolizálódik számottevő mértékben. A tazobaktám béta-laktám gyűrűje hidrolizálódik, ezáltal képződik a tazobaktám farmakológiailag inaktív M1-metabolitja. Elimináció A ceftolozán/tazobaktám és a tazobaktám M1-metabolitja a vesén keresztül választódik ki. Egészséges felnőtt férfiaknál a ceftolozán/tazobaktám 1 g/0,5 g-os egyszeri iv. adagjának alkalmazását követően a ceftolozán több mint 95%-a kiválasztódott a vizeletbe, változatlan kiindulási vegyület formájában. A tazobaktám több mint 80%-a választódott ki a kiindulási vegyület formájában, míg a fennmaradó mennyiség a tazobaktám M1-metabolitja formájában ürült. A ceftolozán/tazobaktám egyszeri adagjának alkalmazása után a ceftolozán renalis clearance-e (3,41 - 6,69 l/h) hasonló volt a plazma clearance-hez (4,10 - 6,73 l/h), valamint a nem kötött frakcióra vonatkozó glomeruláris filtrációs rátához, ami arra utal, hogy a ceftolozán glomeruláris filtráció útján választódik ki a vesében. Normális veseműködésű, egészséges felnőtteknél a ceftolozán átlagos terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 3 óra, míg a tazobaktámé körülbelül 1 óra. Linearitás/nem-linearitás A ceftolozán/tazobaktám Cmax- és AUC-értéke dózisarányosan emelkedik. Normális veseműködésű, egészséges felnőtteknél 2,0 g/1,0 g-ig terjedő iv. infúzió legfeljebb 10 napon át, 8 óránként végzett többszöri alkalmazását követően nem emelkedett számottevően a ceftolozán/tazobaktám plazmakoncentrációja. A ceftolozán eliminációs felezési ideje (t1) független a dózistól. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A ceftolozán/tazobaktám és a tazobaktám M1-metabolitja a vesén keresztül választódik ki. A ceftolozán AUC-értékének dózisra korrigált mértani átlaga normális veseműködésű, egészséges alanyokkal összehasonlítva 1,26-szorosára emelkedett enyhe fokú, 2,5-szeresére közepes fokú és 5-szörösére súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál. A tazobaktám vonatkozó AUC-értékének dózisra korrigált mértani átlagában bekövetkezett maximális emelkedés sorrendben 1,3-szeres, 2-szeres és 4-szeres volt. A normális veseműködésű egyénekéhez hasonló szisztémás expozíciók fenntartásához dózismódosításra van szükség (lásd 4.2 pont). Hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyoknál a beadott ceftolozán/tazobaktám körülbelül kétharmadát lehet eltávolítani hemodialízissel. Hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyoknál az ajánlott adag a ceftolozán/tazobaktám egyszeri, 500 mg/250 mg-os telítő dózisa, majd 100 mg/50 mg-os fenntartó ceftolozán/tazobaktám dózis, amelyet a kezelési időszak hátralévő részében 8 óránként kell ismételni. Hemodialízis esetén közvetlenül a dialízis befejezését követően kell beadni a dózist (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Mivel a ceftolozán/tazobaktám a májban nem metabolizálódik, a ceftolozán/tazobaktám szisztémás clearance-ét a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a ceftolozán/tazobaktám adagjának módosítására (lásd 4.2 pont). Idősek A ceftolozán/tazobaktám populációs farmakokinetikai elemzésében nem figyeltek meg az életkorral összefüggő, klinikailag releváns trendet az expozícióban. Önmagában az életkor alapján nem javasolt a ceftolozán/tazobaktám adagjának módosítása. Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát gyermek- és serdülő betegeknél nem igazolták. Nem A ceftolozán/tazobaktám populációs farmakokinetikai elemzésében nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a ceftolozán (116 férfi adatainak 70 nőével történt összehasonlítása alapján), illetve a tazobaktám (80 férfi adatainak 50 nőével történt összehasonlítása alapján) AUC-értékeiben. Nem javasolt a dózis nemtől függő módosítása. Etnikai hovatartozás A ceftolozán/tazobaktám populációs farmakokinetikai elemzésében nem figyeltek klinikailag releváns különbségeket a ceftolozán/tazobaktám AUC-értékeiben fehérbőrű (n = 156) egyének és valamennyi egyéb etnikum összevont adatai (n = 30) között. Nem javasolt a dózis rassztól függő módosítása. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A ceftolozán/tazobaktám kombinációval nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jelentősen meghaladó expozíció mellett mutatkozott bármilyen hatás, mely a klinikai alkalmazás szempontjából kevéssé releváns. Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: patkányoknál a vemhesség és laktáció időszakában napi 300 és 1000 mg/ttkg-os anyai dózisokban alkalmazott ceftolozán a hangingerrel kiváltott megriadási reflex csökkenésével járt hím utódoknál a 60. postnatalis napon. Patkányoknál napi 300 mg/kg-os dózis alkalmazása olyan ceftolozán plazmaexpozíciós (AUC) értéket eredményezett, amely nagyjából egyenértékű a humán terápiás dózis mellett létrejövő plazma AUC-értékkel. Patkányoknál tazobaktám intraperitonealis alkalmazását követően a peri/postnatalis fejlődés károsodott volt (csökkent testtömeg az utódoknál, halvaszületések gyakoribb előfordulása, az utódok fokozott mortalitása), egyidejű anyai toxicitás mellett. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 ml-es injekciós üveg (I-es típusú átlátszó üveg) dugóval (brómbutil dugó) és lepattintható védőkupakkal ellátva. 10 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra szolgál. Az oldatos infúzió elkészítése során aszeptikus eljárást kell alkalmazni. Az adagok elkészítése Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz való port injekciós üvegenként 10 ml injekcióhoz való vízzel vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani. A feloldást követően az injekciós üveget óvatosan rázza, hogy a por feloldódjon. A végleges térfogat körülbelül 11,4 ml. A kapott koncentráció körülbelül 132 mg/ml (88 mg/ml ceftolozán és 44 mg/ml tazobaktám). FIGYELEM! AZ ELKÉSZÍTETT OLDAT KÖZVETLENÜL NEM FECSKENDEZHETŐ BE! Az 1 g ceftolozán/0,5 g tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívja fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg teljes tartalmát (körülbelül 11,4 ml) egy fecskendővel, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. A következő elkészítési utasítások a károsodott vesefunkciójú betegek dózisainak módosítására vonatkoznak: Az 500 mg ceftolozán/250 mg tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívjon fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalmából 5,7 ml-t, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. A 250 mg ceftolozán/125 mg tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívjon fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalmából 2,9 ml-t, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. A 100 mg ceftolozán/50 mg tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívjon fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalmából 1,2 ml-t, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. A Zerbaxa oldatos infúzió átlátszó, és színtelen vagy kissé sárga. Ebben a tartományban a színváltozatok nem befolyásolják a készítmény hatásosságát. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. Feloldást követően, 2°C – 8°C-on kémiailag és fizikailag 4 napon át igazoltan stabil. A gyógyszer fényérzékeny, és fénytől védve tárolandó, amennyiben nem az eredeti dobozában tárolják. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert feloldás után azonnal fel kell használni. Amennyiben a felhasználás nem történik meg azonnal, a felhasználás előtti tárolási időkért és körülményekért a felhasználó a felelős, kivéve, ha a feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt, és a tárolás 2°C – 8°C-on normálisan nem tart tovább 24 óránál. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/1032/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A ceftolozán/tazobaktám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A tazobaktám átjut a placentán. Nem ismert, hogy a ceftolozán átjut-e a placentán. A tazobaktámmal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), teratogén hatásokra utaló jelet azonban nem észleltek. Egerekkel és patkányokkal végzett ceftolozán vizsgálatok nem igazoltak reproduktív toxicitást vagy teratogén hatást. Patkányoknál a ceftolozán vemhesség és laktáció időszakában történt alkalmazása hím utódoknál a hangingerrel kiváltott megriadási reflex csökkenésével járt a 60. postnatalis napon (lásd 5.3 pont). A Zerbaxa terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várt előnyök felülmúlják a terhes nőre és a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a ceftolozán és a tazobaktám kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Zerbaxa alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A ceftolozán és a tazobaktám termékenységre kifejtett hatásait emberben nem vizsgálták. Patkányoknál végzett termékenységi vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre vagy a párosodásra kifejtett hatást a tazobaktám intraperitonealis beadását vagy a ceftolozán intravénás beadását követően (lásd 5.3 pont). | 
