Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA és annak külleme Filmtabletta: barnás-narancs színű, ovális alakú, domború felületű, egyik oldalon "Comtan" jelzéssel ellátott, filmbevonatú tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg entacaponum filmtablettánként. Segédanyag6.1 Segédanyagok jegyzéke Mikrokristályos cellulóz, mannit (160 mg), kroszkarmellóz-nátrium, hidrogénezett növényi olaj, hipromellóz, poliszorbát 80, glicerin, szacharóz, magnézium-sztearát, sárga és vörös vas-oxid, titán-dioxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok Parkinson-kórban alkalmazható a levodopa/benserazide vagy a levodopa/karbidopa kombinációval egyensúlyban nem tartható betegek kezelésének kiegészítésére és az "on-off" jelenség visszaszorítására. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Alkalmazás módja Az entacapone a levodopakombinációkkal, pl. levodopa/karbidopa, vagy levodopa/benserazide együtt adandó. Egyéb antiparkinsonos készítménnyel is alkalmazható egyidejűleg. Együtt adható valamennyi szokásos levodopa-készítménnyel, bár hatásossága kontrollált hatóanyagleadást (CR) biztosító levodopa/dopa-decarboxilase-gátló kombinációval még nem bizonyított. Mivel a táplálkozás nem befolyásolja az entacapone felszívódását, a Comtan bevehető étkezés közben, de attól függetlenül is (lásd 5.2). Adagolás Az entacapone csak levodopa/benserazide vagy levodopa/carbidopa kombinációban alkalmazható. Az adagolási útmutatásban foglaltak ezen levodopa készítmények entacapone-nal való együttes adására is érvényesek. Minden levodopa/dopa-decarboxilase-inhibitor adaghoz egy darab Comtan 200 mg filmtablettát kell bevenni. A javasolt legnagyobb napi adag 10-szer 200 mg, azaz 2000 mg entacapone. Azonos dózis alkalmazható minden felnőtt betegnek, beleértve az időskorúakat is. Az entacapone erősíti a levodopa hatását, ezért az entacapone-terápia megkezdését követő első néhány napban, illetve hétben általában szükséges a levodopa adagjának ismételt beállítása. Ezáltal a levodopa-okozta dopaminerg mellékhatások, mint dyskinesia, hányinger, hányás, hallucinatio, csökkenthetők. Az entacapone adása mellett a levodopa napi adagjának 10-30 %-os csökkentése szükséges, amit, a klinikai választól függően, az adagolási intervallum megnyújtásával, és/vagy a levodopa adagjainak csökkentésével lehet elérni. Amennyiben az entacapone-kezelést megszakítják, az egyéb antiparkinson-szerek, különösen a levodopa adagjának újbóli beállítása szükséges a Parkinson-kór tüneteinek kezeléséhez szükséges hatékony szint eléréséhez. Mivel az entacapone hatására a levodopa biohasznosulása a levodopa/benserazide kombinációból némiképp (5-10 %-kal) nagyobb, mint a levodopa/carbidopa kombináció esetén, ezért a benserazide-dal való együttes adagolás esetén a levodopa adagjának nagyobb mértékű csökkentése szükséges. Veseelégtelenség nincs hatással az entacapone farmakokinetikájára, ezért ilyen betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Mindazonáltal dialysisben részesülő betegek entacaponenal való kezelésekor megfontolandó az adagolási intervallumok megnyújtása (lásd 5.2). Időskor: Az entacapone farmakokinetikai sajátossága idősekben és fiatalokban hasonlók, időskorúak kezelésekor nincs szükség dózismódosításra. Gyermekkor: 18 éves életkor alatt az entacapone alkalmazását nem vizsgálták, így ezen életkor alatti alkalmazása ellenjavallt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Ismert túlérzékenység a hatóanyag, vagy a készítmény egyéb komponensei iránt. - Terhesség és szoptatás. - Májelégtelenség. - Phaeochromocytoma - megnöveli a hypertoniás crisis kockázatát. - Együttadása nem szelektív MAO inhibitorokkal (fenelzin, tranilcipromin) vagy szelektív MAO-A gátlókkal; szelektív MAO-A, szelektív MAO-B gátlók kombinációjával. Szelektív MAO-B gátlóval (selegilin) együttadása lehetséges, de annak napi dózisa nem lehet több, mint 10 mg (lásd 4.5). - 18 év alatti életkor (hatásosságra, biztonságosságra vonatkozó vizsgálati tapasztalat hiányában). - Ha a kórtörténetben előfordult malignus neurolepticus syndroma (NMS) és/vagy nem-traumás rhabdomyolysis. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések A Parkinson-kóros betegek körében ritkán figyelhető meg másodlagos rhabdomyolysis, súlyos dyskinesis vagy malignus neurolepticus syndroma (NMS). Az NMS, beleértve a rhabdomyolysist és a hyperthermiat motoros symptomákkal (rigiditas, myoclonus, tremor), mentalis állapot változásával (agitatio, confusio, coma), hyperthermiával, autonom dysfunctioval (tachycardia, vérnyomás ingadozása) emelkedett szérumfoszfokináz (CPK) értékkel jellemezhető. A fent felsorolt tünetek közül esetlegesen néhány a kezeltnek más alapbetegségéből adódik. Sem NMS, sem rhabdomyolysis kialakulásáról nem számoltak be azok körében, akik kezelését - valamely ok miatt - az entacapone-nal végzett klinikai vizsgálat során hirtelen meg kellett szakítani, a gyógyszer forgalomba kerülése óta, azonban néhány ritka esetben hasonló tüneteket és symptomákat észleltek az entacapone kezeléssel összefüggésben. Mindazonáltal az entacapone-kezelés megszakításakor körültekintő gondossággal kell eljárni, mivel Parkinson-kórban szenvedő betegek más dopaminerg készítményének hirtelen megvonásakor néhány esetben NMS kialakulásáról számoltak be. Amennyiben valamilyen körülmény szükségessé teszi az entacapone-kezelés megszakítását, azt lassú, fokozatos entacapone-dózisleépítés és levodopa-adagemelés mellett kell végezni. Az entacapone hatásmechanizmusából adódóan befolyásolhatja azon gyógyszerek metabolizmusát, amelyek catecholcsoportot tartalmaznak, potenciálhatja hatásukat. Ezért az entacapone-t óvatosan kell adni olyan betegeknek, akik a COMT által metabolizálódó gyógyszereket kapnak (pl. rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa, apomorfin) (lásd 4.5). Az entacapone-t mindig a levodopa-kezelés kiegészítőjeként kell adni. Ezért a levodopa-kezelésre vonatkozó figyelmeztetéseket az entacapone-terápia során is figyelembe kell venni. Az entacapone hatására a levodopa biohasznosulása a levodopa/benserazide kombinációban 5-10 %-kal nagyobb, mint a levodopa/karbidopa kombináció esetén, következésképp a nemkívánatos dopaminerg hatások gyakrabban észlelhetők entacapone és levodopa/benserazide együttes alkalmazásakor. Ezen mellékhatások csökkentésére az entacapone-kezelés kezdetének első néhány napjában, ill. hetében gyakran szükséges lehet - a klinikai állapotnak megfelelően - a levodopa dózis módosítása (lásd 4.2 és 4.8). Az entacapone súlyosbíthatja a levodopa okozta orthostatikus hypotensiot, ezért az entacapone óvatossággal adandó olyan betegeknek, akik egyéb, orthostatikus hypotensiot okozó készítményt is szednek. Célzott klinikai vizsgálatokban a nemkívánatos dopaminerg mellékhatás (pl. dyskinesis) gyakrabban volt megfigyelhető azon betegekben, akik az entacapone mellett dopaminagonistákkal (pl. bromokriptin) szelegilint, vagy amantadint kaptak, mint azok körében, akik az utóbbi készítményeket placebo kombinációban kapták. Mindezért az egyéb Parkinson-kór kezelésére használatos gyógyszerkészítmények adagolásának módosítása az entacapone-kezelés megkezdésekor szükségessé válhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Az entacapone önmagában nem csökkenti a járművezetési, illetve gépkezelési képességeket. Fokozza azonban a levodopa néhány mellékhatását (pl. szédülés, és álmosság, orthostatikus hypotonia), amelyek befolyásolják a járművezetési képességet. Ezért óvatosság szükséges gépjárművezetéskor és veszélyes gépek kezelésékor. Parkinson-kórban szenvedő betegek járművezetési, illetve gépkezelési képességét a kezelőorvosnak egyedileg kell értékelnie és elbírálnia. 4.9 Túladagolás Túladagolást eddig nem észleltek. A legnagyobb beadott adag 2400 mg/nap volt. Az akut túladagolás kezelése tüneti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Amikor az entacapone-t a javasolt dózisban adagolták, az entacapone/karbidopa között interakciót nem észleltek. Az entacapone-benserazide interakciót nem vizsgálták. Egészségesekben az entacapone egyszeri adagjával végzett tanulmány során nem észleltek interakciót entecapon és imipramin, ill. entecapon és moclebemid között. Szintén nem észleltek interakciót ismételt dózisú vizsgálatokban Parkinson-kóros betegekben az entacapone és szelegilin között. Mivel az entacapone használatával szerzett klinikai tapasztalatok még korlátozottak, ezért néhány gyógyszer, így pl. a MAO-A inhibitorok, triciklikus antidepressansok, noradrenalin re-uptake gátlók, mint a dezipramin, maprotilin, venlafaxin, a COMT-enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. catechol-csoportot tartalmazó készítmények, paroxetin) entacapone-nal való együttes adása csak különös óvatossággal tehető meg (lásd 4.3 és 4.4). Az entacapone kelátképző tulajdonsága révén a gyomor-béltraktusból a vas reszorpcióját gátolja. Ezt megelőzendő a Comtan és bármely vaskészítmény bevétele között legalább 2-3 óra teljen el (lásd 4.8.). Az entacapone a human albumin II kötőhelyéhez kapcsolódik, számos más gyógyszermolekulához (diazepam, ibuprofen) hasonlóan. Diazepammal és nemszteroid gyulladásgátlókkal nem végeztek klinikai, entacapone-nal történő interakciós vizsgálatokat. In vitro vizsgálatokban ezek a gyógyszerek terápiás dózisban nem szorították ki az entacapone-t a fehérjekötésből. Az entacapone, a P45O 2C9 citokrom rendszerhez való in vitro affinitása miatt, kölcsönhatásba léphet az ezen izoenzimen metabolizálódó gyógyszerekkel, mint pl. S-warfarin. Azonban egészséges önkéntesekben végzett interakciós vizsgálatban az entacapone nem változtatta meg az S-warfarin plazmaszintjét, de az R-warfarin AUC-je átlagosan 18 %-kal növekedett (Cl9O 11-26 %). Az INR értékek átlagosan 13 %-kal emelkedtek (Cl9O 6-19 %). Ennek megfelelően warfarin kezelésben részesülő betegek entacapone terápiájának kezdetekor az INR értékek kontrollálása ajánlott. 6.2 Inkompatibilitások Nincs adat. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az entacapone adagolásával összefüggésben a leggyakoribb mellékhatás a dopaminerg aktivitás növekedése, ami legtöbbször a terápia kezdetekor jelentkezik. A levodopa adagjának csökkentése mérsékli ezen mellékhatások súlyosságát és előfordulásuk gyakoriságát. A mellékhatások másik nagy csoportja a gastrointestinalis tractust érintő tünetek, mint hányinger, hányás, hasi fájdalmak, obstipatio, hasmenés. Az entacapone a vizeletet vöröses-barnára elszínezheti, a molekulában jelenlévő nitro-katecholamin csoport miatt. Ez ártalmatlan, bár gyakori (12,6 %) jelenség, ami beavatkozást nem igényel. Az entacapone okozta mellékhatások általában enyhék vagy mérsékeltek. A kezelés megszakítását leggyakrabban (2,5 %-ban) a gastrointestinalis mellékhatások (pl. hasmenés), illetve 1,7 %-os gyakorisággal a levodopa dopaminerg mellékhatásainak erősödése (pl. dyskinesis) okozza. Az entacapone-kezeléshez társuló mellékhatások egyrészt a levodopa dopaminerg stimulációjának növekedése következtében, másrészt az entacapone hatóanyaggal közvetlen összefüggésben jelentkeznek. 406 entacapone-nal, 296 placébóval kezelt beteg klinikai vizsgálata során összegyűjtött adatok szerint entacapone-kezelés alkalmazásakor sokkal gyakrabban észleltek dyskinesist (27 %), hányingert (11 %), hasmenést (8 %), hasi fájdalmat (7 %), és szájszárazságot (4,2 %), mint placebo adásakor. Néhány mellékhatás mint pl. dyskinesis, hányinger, hasi fájdalom, nagyobb adagok (1400-2000 mg/nap) alkalmazásakor gyakrabban észlelhető. Az entacapone klinikai vizsgálatok idején és a forgalomba hozatalát követően előfordult mellékhatásai: A mellékhatások gyakoriságuk szerint: nagyon gyakori > 10 %; gyakori > 1 % és < 10 %; nem gyakori > 0,1 % és < 1 %; ritka > 0,01 % és < 0,1 %; nagyon ritka < 0,001 %, ami magában foglalja az izolált eseteket is. Psychiátriai betegségek: Gyakoriak: insomnia, hallucinációk, confusio. kóros paroniria. Ritka: agitatio. Központi és periferiás idegrendszer: Nagyon gyakori: súlyosbodó Parkinson-kór. Gyakori: dyskinesis. Gastrointestinalis rendszer: Nagyon gyakori: hányinger. Gyakori: hasmenés, hasi fájdalom, szájszárazság, székrekedés, hányás. Máj és eperendszer: Ritka: kóros májfunkciós teszteredmények. Izolált esetben: hepatitis cholestaticus tünetekkel. Bőr: Ritka: erythematosus vagy maculopapulosus kiütések. Nagyon ritka: urticaria. Urogenitalis rendszer: Nagyon gyakori: vizelet elszíneződése. Általános tünetek: Gyakori: fáradtság, fokozott verejtékezés. Secunder következmények: Gyakori: elesés. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ATC: N04B X02 INN: entacapone 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: katechol-O-metiltransferase-inhibitor (COMT-gátló). A Parkinson-kór kezelésében a levodopa-terápia kiegészítésére szolgáló Comtan filmtabletta hatóanyaga, az entacapone egy új terápiás csoportba, a katechol-O-metiltransferase-inhibitor (COMT) csoportba tartozik. Reverzibilis, specifikus és főként perifériásan ható aktív COMT-gátló, amit a levodopa készítményekkel való együttes alkalmazásra fejlesztettek ki. Az entacapone a COMT-enzim gátlása útján csökkenti a levodopa metabolikus lebomlását 3-O-metildopává. Ez a levodopa hosszabb ideig tartó terápiás plazmakoncentrációját eredményezi. Az agy számára hozzáférhető levodopa mennyisége megnő, ezáltal prolongálja az entacapone a levodopára adott klinikai választ. Az entacapone leginkább a perifériás szövetekben gátolja a COMT-enzim működését. A vörösvértestben történő COMT-gátlás mértéke követi az entacapone plazmakoncentrációját, ami a gátlás reverzibilis természetét bizonyítja. Klinikai vizsgálatok Két, III. fázisú kettős vak vizsgálatban, összesen 376 Parkinson-kóros és "on-off" tüneteket mutató beteg entecapone-t vagy placebot kapott, mindegyikkel levodopa/dopa decarboxilase inhibitor dózist. Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze. Az I.-es vizsgálatban a naponkénti ON időt (órákban) mérték, otthon vezetett napló alapján. A II.-es vizsgálatban a naponkénti ON idő arányt mérték. I. vizsgálat középérték (± S.D.) középérték (± S.D.) entacapone (n = 85) placebo (n = 86) Különbség Alapszint * 9,3 ± 2,2 9,2 ± 2,5 8-24 hét * 10,7 ± 2,2 9,4 ± 2,6 1 óra 20 perc(8,3 %)(Cl 95 % 45 perc, 1 óra 56 perc) II. vizsgálat entacapone (n = 103) placebo (n = 102) Különbség Alapszint ** 60,0 ± 15,2 60,8 ± 14,0 8-24 hét ** 66,8 ± 14,5 62,8 ± 16,80 4,5 % (0 óra 35 perc)Cl 68% 0,93 %, 7,97 % * napi ON idő (órában) ** ON idő arány (%) Az OFF idő ennek megfelelően csökkent. Az I. vizsgálatban az OFF idő %-os csökkenése a (kiindulási) alapszinthez képest entacapone kezelés esetében 24 %, placebó alkalmazásakor 0 % volt. a II. vizsgálatban az ennek megfelelő változások -18 % és -5 % volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Absorptio Az entacapone absorptiojában nagy intra- és interindividualis eltérés tapasztalható. A plazma-csúcskoncentráció (Cmax) a 200 mg-os tabletta bevétele után általában 1 óra múlva alakul ki. A hatóanyag first pass metabolizmusa nagymértékű, az orális biohasznosulás kb. 35 %. A táplálkozás nem befolyásolja a felszívódást. Distributio A gastrointestinalis traktusból való felszívódás után az entacapone igen gyorsan eloszlik a periferiás szövetekben. Az steady state állapotnak megfelelő eloszlási térfogat 20 l (Vdss). A beadott mennyiség kb. 92 %-a az elimináció b-fázisában, 30 perces felezési idővel választódik ki. Teljes clearance-e kb. 800 ml/min. Az entacapone nagymértékben (98 %) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz. Terápiás adag alkalmazása esetén a human plazmában a szabad (fehérjéhez nem kötött) frakció kb. 2 %. Ebben a dózisban az entacapone nem szorítja ki a proteinekhez szintén nagymértékben kötődő gyógyszereket (pl. warfarin, ASA, fenilbutazon, diazepam), és nem is szorítódik le a proteinekről a felsorolt gyógyszerek hatására terápiás vagy annál nagyobb adagban alkalmazva azokat. Metabolizmus Az entacapone kis mennyisége, az (E)-izomer konvertálódik (Z)-izomerré. Az entacapone AUC 95 %-át az (E)-izomer adja. A (Z)-izomer és nyomokban egyéb metabolit képezik a maradék 5 %-ot. Human máj mikroszoma preparátumokat felhasználó in vitro tanulmányok adatai szerint az entacapone gátolja a citokróm P450 2C9-et (1C50-4 mM). Kismértékben vagy nem gátolja a P 450 izoenzim egyéb típusait (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1 és CYP 2C19) (lásd 4.5). Eliminatio Az entacapone túlnyomórészt nem-renalis úton eliminálódik. A dózis kb. 80-90 % a széklettel (bár ezt az adatot emberre vonatkoztatva nem erősítették meg), 10-20 %-ban a vizelettel ürül. A vizelettel kiválasztódó entacapone túlnyomórészt (95 %) glukuronsavval konjugált, 1 %-a oxidált formában ürül. Változatlan formában a vizeletben csak nyomokban található. Időskor Az entacapone farmakokinetikai sajátosságai idősekben és fiatalokban hasonlóak. Májelégtelenség Az entacapone metabolizmusa enyhe-középsúlyos májelégtelenségben (CHildPugh Class A és B) lassul, ami az entacapone emelkedett plazmakoncentrációjához vezet, mind a felszívódás, mind a kiválasztás fázisában (lásd 4.3). Vesekárosodás Az entacapone farmakokinetikáját vesekárosodás nem befolyásolja. Dialysis-kezelésben részesülők számára hosszabb ideig való alkalmazását azonban meg kell fontolni. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A konvencionális farmakológiai biztonságossági vizsgálatok, az ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és carcinogenitási vizsgálatok preklinikai adatai humán vonatkozásban nem mutattak speciális kockázatot. Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban észlelt anaemia feltehetően az entacapone vaskelátot képző tulajdonságának következménye. A reprodukciós toxicitást tekintve, nyulakban a foetalis súly csökkenését és a csontfejlődés mérsékelt elmaradását észlelték systemás alkalmazásnál a terápiás dózistartományban. Csomagolás6.5 Csomagolás 30 db, ill. 60 db, ill. 100 db filmtabletta garanciazáras műanyag kupakkal lezárt barna színű üvegben, faltkartonban. 6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés X (egy kereszt) Vényre "Sz" jelzéssel kiadható gyógyszer (II. csoport). 6.4 Különleges tárolási előírások Különleges tárolást nem igényel. 6.3 Lejárati idő 3 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Hungária Kft., Pharma, Budapest Várandósság,szopt.4.6 A készítmény alkalmazása a terhesség és szoptatás időszakában Terhesség Állatkísérletekben az entacapone-t a terápiás dózisoknál lényegesen magasabb (1000 mg/ttkg/nap) adagban alkalmazva nem észleltek teratogén hatást, vagy primer foetotoxicitást. Human terhességben való alkalmazásáról nincs tapasztalat, ezért terhességben való alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3). Szoptatás Állatkísérletekben az entacapone kiválasztódik az anyatejbe, újszülöttekben biztonságossága nem ismert. Entacapone-terápia közben a szoptatás nem javasolt. | 
