Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód: M09 AX03

Hatásmechanizmus

A DNS nonszensz mutációja korai stop kodont okoz az mRNS-en belül. Ez a korai stop kodon az mRNS-ben azáltal okoz betegséget, hogy leállítja a transzlációt, mielőtt a teljes hosszúságú fehérje létrejönne. Az ataluren lehetővé teszi az ilyen korai stop kodont tartalmazó mRNS riboszómális továbbolvasását, így teljes hosszúságú fehérje termelődik.

Farmakodinámiás hatások

Az ataluren oldatban nevelt, nonszensz mutációs sejtmintákkal és halivadékokkal végzett, nem klinikai in vitro kísérletek igazolták, hogy a riboszómális továbbolvasást az ataluren harang alakú (fordított U-alakú) koncentráció-válasz kapcsolattal teszi lehetővé. Feltételezik, hogy az in vivo dózisválasz kapcsolat szintén harang alakú, azonban az in vivo adatok túlságosan korlátozottak voltak ahhoz, hogy megerősítsék ezt a hipotézist az nmDMD egér modelljében és emberben.

A nem klinikai in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az ataluren folyamatos expozíciója fontos lehet a hatás maximalizálásához, és hogy a hatóanyag a korai stop kodonok riboszómális továbbolvasására gyakorolt hatása röviddel az ataluren felfüggesztése után megszűnik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Translarna hatásosságát és biztonságosságát 2 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az nmDMD kapcsán. Mindkét klinikai vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a 6 perces járástávolság tesztben (6 Minute Walk Distance, 6MWD) a 48. hétre elért változásként került meghatározásra. További végpontok mindkét vizsgálat esetén: a 6 perces járásteszt során perzisztens, 10%-os teljesítményromlásig eltelt idő, a 10 méter futáshoz/sétához szükséges időtartam változása a 48. héten, 4 lépcsőfok felfelé való megtételéhez szükséges időtartam változása a 48. héten és 4 lépcsőfok lefelé való megtételéhez szükséges időtartam változása a 48. héten. A disztrófia gén nonszensz mutációja jelenlétének génszekvenálással történt, dokumentált megerősítése szintén szükséges volt.

Az 1. vizsgálat során 174, 5 és 20 év közötti fiú beteg vett részt. Minden betegnek járóképesnek kellett lennie, amelyet úgy definiáltak, hogy a szűrő, 6 perces járásteszt során ? 75 métert meg tudnak tenni, segédeszközök szükségessége nélkül. A kezelt csoportokban a betegek többsége fehér bőrű volt (90%). A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták, és atalurent vagy placebót kaptak naponta háromszor (reggel, délben és este): 57 beteg 40 mg/ttkg/nap (10-10-20 mg/ttkg) atalurent, 60 beteg napi 80 mg/ttkg (20-20-40 mg/ttkg) atalurent, 57 beteg pedig placebót kapott.

Az 1. vizsgálatban a elsődleges végpont post hoc elemzése azt mutatta, hogy kiinduláshoz képest a 48. héten a 40 mg/ttkg/nap atalurent szedő betegeknél a 6 perces járástávolság átlagosan 12,9 méter csökkenést mutatott, míg a placebo esetén ez 44,1 méter volt (1. ábra). Így kiinduláshoz képest a
48. héten a 6 perces járástávolságban megfigyelt átlagos változás 31,3 méterrel jobb volt a
40 mg/ttkg/nap atalurent szedők esetében, mint a placebo karon (p = 0,056). Egy statisztikai modellel végzett becsléssel az átlagos különbség 31,7 méter (korrigált p = 0,0367) volt. A 80 mg/ttkg/nap ataluren és a placebo között nem volt különbség.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a 40 mg/ttkg/nap ataluren lassítja a járóképesség elvesztését az nmDMD betegeknél.

1. ábra. A 6 perces járástávolságban bekövetkezett átlagos változás (1. vizsgálat)

Hetek

A 6 perces járástávolság tartós, 10%-os romlásáig eltelt idő post hoc elemzése azt mutatta, hogy a
40 mg/ttkg/nap atalurent kapó betegek 26%-a mutatott progressziót a 48. héten, míg a placebocsoportban ez az arány 44% volt (p = 0,0652) (2. ábra). A 80 mg/ttkg/nap ataluren és a placebo között nem volt különbség. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a 48 hét alatt a 40 mg/ttkg/nap atalurent szedő betegek közül kevesebbnél rosszabbodott a 6 perces járástávolság.
2. ábra. A 6 perces járástávolság tartós, 10%-os rosszabbodásáig eltelt idő Kaplan-Meier görbéje (1. vizsgálat)

26%-os rosszabbodás
44%-os rosszabbodás

Az időzített funkciótesztekben, a 10 méter futáshoz/sétához, valamint 4 lépcsőfok felfelé és lefelé való megtételéhez szükséges időre vonatkozó tesztekben az atalurennel kezelt betegeknél kisebb mértékben nőtt a 10 méter futáshoz/sétához, illetve 4 lépcsőfok felfelé és lefelé való megtételéhez szükséges idő, ami arra utal, hogy a placebóhoz képest lassult az nmDMD progressziója.

Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett, a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított, 48. héten mért átlagos változás jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren karon, mint a placebo esetén a 10 méter futáshoz/sétához (1,5 másodperccel jobb), a 4 lépcsőfok felfelé (2,4 másodperccel jobb) és lefelé (1,6 másodperccel jobb) való megtételéhez szükséges idő tekintetében (3. ábra).

3. ábra. Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett átlagos változás (1. vizsgálat)

6 perces járástávolság eredmények 350 méternél rövidebb kiindulási 6 perces járástávolság esetén.

A kevesebb mint 350 méter kiindulási 6 perces járástávolságot produkáló betegek esetén a kiinduláshoz képest a 48. héten a 6 perces járástávolságban megfigyelt átlagos változás 68 méterrel jobb volt a 40 mg/ttkg/nap atalurent szedők esetében, mint a placebo karon (p = 0,0053).

Ezeknél a betegeknél az időzített funkciótesztekben a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított, a 48. héten bekövetkezett átlagos változás jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren karon, mint a placebo esetén a 10 méter futáshoz/sétához (3,5 másodperccel jobb), a 4 lépcsőfok felfelé (6,4 másodperccel jobb) és lefelé (5,0 másodperccel jobb) való megtételéhez szükséges idő tekintetében .

A 2. vizsgálat 230, 7 és 14 év közötti fiú beteget értékelt. A szűrő, 6 perces járásteszt során minden betegnek több mint 150 métert - és a becsült várható érték 80%-ánál kevesebb távot - kellett megtennie segédeszközök szükségessége nélkül. Mindkét kezelési csoportban a betegek többsége fehér bőrű volt (76%). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és 40 mg/ttkg/nap atalurent (n = 115) vagy naponta 3-szor (reggel, délben és este) placebót (n = 115) kaptak.

Az atalurennel kezelt betegeknél a számadatok alapján a placebóhoz képest számottevően nagyobb klinikai előnyt tapasztaltak az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok esetében. Mivel az elsődleges végpont (a 6 perces járásteszt során a kiindulástól a 48. hétig megfigyelt változás) nem érte el a statisztikai szignifikancia-szintet (p ? 0,05), minden további p-érték nominálisnak minősül.

Az ITT-populációban az ataluren és a placebo kezelési karokban mért átlagos változás közötti különbség a 6 perces járásteszt során a kiindulástól a 48. hétig megfigyelt változás tekintetében 15,4 méterrel jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren kar esetén, mint a placebo karnál. Egy statisztikai alapú modellben a becsült átlagos különbség 13 méter (p = 0,213) volt, 4. ábra. Az ataluren és a placebo közötti különbség a 16. héttől a vizsgálat végéig megfigyelhető volt.

4. ábra. A 6 perces járástávolságban bekövetkezett átlagos változás (2. vizsgálat)

A 48 hét során az atalurennel kezelt betegeknél kisebb mértékben volt tapasztalható izomfunkcióvesztés, melyet a 10 méteres futáshoz/járáshoz, a 4 lépcsőfok felfelé történő megtételéhez és a 4 lépcsőfok lefelé történő megtételéhez szükséges időtartam kis mértékű növekedése igazolt az atalurennel kezelt csoportban a placebóhoz képest. Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett átlagos változás tekintetében az atalurennek a placebóval szemben mért előnye a 48. héten az ITTpopulációban elérte a klinikailag jelentős különbség határértékét (~1-ről 1,5 másodpercre történő változás).

Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett, a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított, 48. héten mért átlagos változás jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren karon, mint a placebo esetén a 10 méter futáshoz/sétához (1,2 másodperccel jobb, p = 0,117), a 4 lépcsőfok felfelé (1,8 másodperccel jobb, p = 0,058) és lefelé (1,8 másodperccel jobb, p = 0,012) való megtételéhez szükséges idő tekintetében (5. ábra).

5. ábra. Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett átlagos változás (2. vizsgálat)

A 6 perces járástesztnél a 10%-os romlásig eltelt idő definíció szerint az az utolsó időpont, amikor a 6 perces járásteszt eredménye nem volt 10%-kal rosszabb, mint a kiindulási érték. Az ITTpopulációban az atalurennek a placebóéval összehasonlított relatív hazárdja 0,75 (p = 0,160) volt, amely 25%-os csökkenést jelent a 6 perces járásteszt 10%-os rosszabbodásának kockázata tekintetében.

Gyermekek és serdülők

A Translarna biztonságosságát, farmakokinetikáját és feltáró hatékonyságát nyílt vizsgálatban értékelték 2 és 5 éves korú, nmDMD-ben szenvedő gyermekek esetében. A 2-5 év közötti gyermekeknél a Translarna hatásosságát az 5 évnél idősebb betegek adatainak extrapolálásából határozták meg.

A nonszensz cysticus fibrosis mutációban szenvedő betegeknél az ataluren monoterápia hatásosságát és biztonságosságát vizsgáló klinikai programban az elsődleges és a lényeges másodlagos klinikai eredmény mérések során (ppFEV1 és pulmonalis exacerbatiós ráta), nem volt statisztikailag szignifikáns hatás megfigyelhető a felnőtteknél és hat éves és annál idősebb gyermekeknél.

Egy nyílt feltáró vizsgálatot (045-ös vizsgálat) végeztek 20, 2-7 éves, nonsense mutációs Duchenneféle izomdisztrófiában (nmDMD) szenvedő betegnél az izomszövetben lévő disztrofin kvantitatív szintjének feltárására az atalurén kezelés előtt és 40 héttel azután. A disztrofint
elektrokemilumineszcenciás (ECL) és immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatokkal mérték. Minden alanytól 3 tűbiopsziát vettek a gastrocnemiusból és a tibialis anteriorból kiinduláskor és a kezelés végén. A 045-ös vizsgálat magában foglalta egyúttal a funkcionális kimenetek értékelését is (azaz a felülvizsgált North Star ambuláns felmérést [rNSAA] és az időzített funkcióteszteket [TFT-k]). Az ECL-lel mért kiindulási medián disztrofinszint a normál érték 0,42%-a volt (a 0,00%-41,85%-os tartományban). A vizsgálat végén a medián disztrofinszint a normál érték 0,33%-a volt (a 0,04%48,55%-os tartományban).
Az IHC esetében a pozitív rostok medián százalékos aránya a kiinduláskor 73% volt (a 0,42-99,6%-os tartományban). A vizsgálat végén a pozitív szálak medián százalékos aránya 66% volt (a 0,51%99,77%-os tartományban).
A vizsgálat végén az rNSAA teljes pontszámának átlagos (medián) romlása a kiindulási értékhez képest 0,1 (1,0) pont volt. Az átlag (medián) változás a kiindulási értékhez képest a felállás idejében 1,56 (-0,6), a 10 méteres futás vagy gyaloglás idejében -0,41 (-0,35), a 4 lépcsőfok felfelé megtételének idejében -1,09 (-0,5) és a 4 lépcsőfok lefelé megtételének idejében -2,43 (-0,7) másodperc volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén két korosztálynál, a születés és < 28 napos kor, valamint 28 napos és < 6 hónapos kor közötti csecsemők esetén eltekint az ataluren vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nmDMD-ben, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben
(Paediatric Investigation Plan -PIP) foglalt döntésnek megfelelően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy korosztálynál, 6 hónapos és < 2 éves kor között halasztást engedélyez az ataluren vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően nmDMD-ben, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglalt döntésnek megfelelően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Ezt a gyógyszert úgynevezett "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén az alkalmazási előírást módosítja.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ataluren alkalmazása testtömeghez viszonyított alapon (mg/ttkg) hasonló egyensúlyi expozíciókat (AUC) eredményezett az nmDMD-s gyermekek és serdülők esetén a testtömeg széles tartományában. Bár az ataluren gyakorlatilag oldhatatlan vízben, a szájon át, szuszpenzió formájában történő alkalmazás után könnyen felszívódik.

Az ataluren általános jellemzői az alkalmazás után

Felszívódás
Az ataluren csúcs plazmaszintje körülbelül másfél órával az adagolás után alakul ki azoknál az alanyoknál, akik a gyógyszert étkezés után 30 percen belül kapják. Az izotóppal jelzett, egyszeri dózisú ataluren vizeletből visszanyert radioaktivitása alapján az ataluren szájon át történő biohasznosulását ? 55%-ra becsülik. Az ataluren plazmakoncentrációja dinamikus egyensúlyi állapotban arányosan növekszik a dózis emelésével. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció dózisarányos az ataluren 10 és 50 mg/ttkg közötti dózisai esetén, és az ismétlődő adagolásnál nem figyeltek meg akkumulációt.

Eloszlás
In vitro az ataluren 99,6%-a humán plazmafehérjékhez kötődik, és a kötődés nem függ a plazmakoncentrációtól. Az ataluren nem oszlik el a vörösvértestekben.

Biotranszformáció
Az ataluren konjugációval az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzimek, főként az UGT1A9 által metabolizálódik a májban, a belekben és a vesékben.

In vivo az izotóppal jelzett ataluren szájon át történő alkalmazása után a plazmában kimutatható egyetlen metabolit az ataluren-O-1ß-acil-glükuronid volt. Emberben ennek a metabolitnak az expozíciója az ataluren plazma AUC értékének körülbelül 8%-át tette ki.

Elimináció
Az ataluren plazma féléletideje 2-6 óra között mozog, és nem befolyásolja sem a dózis, sem pedig az ismétlődő adagolás. Az ataluren eliminációja valószínűleg függ az ataluren hepatikus és renalis glükuronidációjától, amelyet a létrejövő glükuronid metabolit renalis és hepatikus kiválasztása követ.

Az izotóppal jelölt ataluren egyszeri dózisát követően a beadott radioaktív dózis körülbelül fele jelenik meg a székletben, a maradék pedig a vizeletben. A vizeletben a változatlan ataluren és az acilglükuronid metabolit a beadott dózis < 1%-át, illetve 49%-át teszik ki.
Linearitás/nem linearitás
A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció dózisarányos az ataluren 10 és 50 mg/ttkg közötti dózisai esetén, és az ismétlődő adagolásnál nem figyeltek meg akkumulációt. Az egészséges önkéntesektől nyert adatok alapján az ataluren relatív biohasznosulása körülbelül 40%-kal alacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban, mint a kezdő dózist követően. A relatív biohasznosulás csökkenésének kezdete az első dózis után körülbelül 60 órára tehető. A dinamikus egyensúlyi állapot hozzávetőlegesen 2 hetes, napi háromszori adagolást követően alakul ki.

Önkéntesek vagy betegek különleges csoportjaiban megfigyelt jellemzők

Életkor
Az 2 és 57 év közötti önkéntesektől származó adatok alapján az életkornak nincs nyilvánvaló hatása az ataluren plazmaexpozíciójára. A dózis életkor szerinti módosítása nem szükséges.

Az ataluren farmakokinetikáját a PTC124-GD-030 vizsgálatban értékelték egy több mint 4 hetes időszak során. A 2 és 5 éves kor közötti betegeknél az ataluren plazmakoncentrációja konzisztens volt az 5 évnél idősebb, 10/10/20 mg/ttkg dózist kapó betegek értékeivel.

Nem
Az nmDMD klinikai vizsgálatokban nőnemű betegeket nem vizsgáltak. Ugyanakkor más populációkban a nemnek nem volt nyilvánvaló hatása az ataluren plazmaexpozíciójára.

Rassz
Nem valószínű, hogy az ataluren farmakokinetikáját jelentősen befolyásolná az UGT1A9 polimorfizmus a fehér bőrű populációban. A klinikai vizsgálatokban részt vevő egyéb rasszok kis száma miatt nem lehet következtetést levonni az UGT1A9 hatását illetően egyéb etnikai csoportokban.

Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél nincs szükség a dózis módosítására. Egy különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban, egyszeri adagolás után az ataluren plazmaexpozíció a normál veseműködésű csoporthoz
képest -13, 27, illetve 61 százalékkal változott az enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedők csoportjában, és 46 százalékkal a végstádiumú vesebetegségben szenvedők csoportjában. Ezenkívül súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc) szenvedőknél az ataluren metabolit háromszoros-nyolcszoros emelkedéséről számoltak be. Többszöri adagolás után az ataluren és az ataluren metabolit várhatóan nagyobb mértékben növekszik a súlyos vesekárosodásban és a végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél, mint a normál veseműködésű egyéneknél kiegyensúlyozott állapotban. Súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedőknek csak akkor adható ataluren, ha a klinikai előny várhatóan meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek csoportjai és egészséges vizsgálati alanyok kontrollcsoportja között végzett farmakokinetikai értékelés alapján nem szükséges az adagolás módosítása semilyen fokú májkárosodás esetén sem. A kontrollcsoport és az enyhe és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedők csoportja között nem észleltek nyilvánvaló különbségeket a teljes ataluren expozíció esetén. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedők csoportjában az átlagos teljes ataluren expozíció kb. 40% -os csökkenését figyelték meg a kontrollcsoporthoz képest, amelyet valószínűleg a kis mintaméret és a variabilitás indokol.

Fekvőbetegek
A dinamikus egyensúlyi állapotú biohasznosulás vagy a látszólagos clearance tekintetében nem volt látható különbség a járóképesség elvesztése esetén. A dózis módosítása a járóképesség elvesztése esetén nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatok standard csomagja állt rendelkezésre. A férfi vagy női termékenységre kifejtett hatást nem figyeltek meg, azonban a korai juvenilis kezelés felnőttkori termékenységre kifejtett hatását nem vizsgálták. Patkányoknál és nyulaknál embrio-fötális toxicitást (például fokozott korai felszívódás, posztimplantációs vetélés, kevesebb életképes magzat) és a fejlődés késésének jeleit (fokozott csontváz-variációk) mutatták ki az anyai toxicitás jelenlétében. Az észlelhető mellékhatást még nem okozó szintű (no observed adverse effect level, NOAEL) expozíció hasonló (nyulaknál) vagy négyszerese (patkányoknál) volt a humán szisztémás expozíciónak (40 mg/ttkg/nap). Patkányoknál kimutatták az izotóppal jelölt ataluren átjutását a placentán. Egyszer vizsgált, relatíve alacsony, 30 mg/ttkg anyai dózis esetén a magzati radioaktivitás koncentrációja az anyai koncentráció ? 27%-ának felelt meg. Patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatokban, ahol az expozíció körülbelül ötszöröse volt a humán expozíciónak, jelentős anyai toxicitást, valamint az utódok testtömegére és a járásaktivitás fejlődésére kifejtett hatásokat figyeltek meg. A neonatális toxicitást illetően megfigyelhető hatást nem okozó szintű (no observed effect level, NOEL) anyai szisztémás expozíció körülbelül háromszorosa volt a humán expozíciónak. Egyszer vizsgált, relatíve alacsony, 30 mg/ttkg, izotóppal jelölt ataluren anyai dózis esetén a patkánytejben mért radioaktivitás legmagasabb koncentrációja az anyai plazmakoncentráció 37%-a volt. A radioaktivitás megjelenése az utód plazmájában megerősítette a tejből történő felszívódást az utódokban.

Egereknél ismételt, szájon át adott dózisokkal végzett vizsgálatokban vesetoxicitás (nefrózis a disztális nefronban) jelentkezett a reggel, délben és este 10-10-20 mg/ttkg Translarna-val kezelt betegekben kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotú AUC érték 0,3-szorosának megfelelő vagy annál magasabb szisztémás expozíciónál.

Egy 26 hetes transzgén egér karcinogenitási modellben nem találtak bizonyítékot a karcinogenitásra. Egy 2 éves patkány karcinogenitási vizsgálatban egy esetben hibernómát fedeztek fel. Ezenfelül a betegeknél sokkal magasabb expozíció esetén a (ritka) húgyhólyagtumorok gyakoriságának növekedését igazolták. A húgyhólyagtumorok jelentőségét emberi vonatkozásban valószínűtlennek tartják.

A két 26 hetes, patkányokkal, ismételt dózissal végzett vizsgálat egyikében, amelyet 4-5 hetes patkányokkal kezdtek meg, egy patkányoknál ritka daganat, a malignus hibernóma gyakoriságának dózisfüggő növekedését mutatták ki. Továbbá egy malignus hibernóma esetet találtak a legmagasabb dózis esetén a 2 éves patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban. Ennek a daganatnak a háttér incidenciája patkányoknál, valamint embereknél nagyon alacsony, és a patkányokkal végzett vizsgálatokban a daganatokat kiváltó mechanizmus (beleértve annak összefüggését az atalurenkezeléssel) ismeretlen. Emberi vonatkozásban ennek jelentősége ismeretlen.

Egy egyéves, 10-12 hetes kutyákkal végzett vizsgálatban a mellékvese eltéréseit (a kéreg glükokortikoid-termelő területeinek fokális gyulladása és degenerációja) és az exogén adrenokortikotrop hormon stimulációt követően a kortizoltermelés enyhe csökkenését mutatták ki. Ezeket az eltéréseket kutyáknál a reggel, délben és este 40 mg/ttkg/nap Translarna-val kezelt betegekben kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotú AUC érték 0,8-szorosának megfelelő vagy annál magasabb szisztémás expozíciónál figyelték meg. Egy patkányokkal végzett eloszlási vizsgálatban a mellékvesében az ataluren magas koncentrációját figyelték meg.

A fent említett hatásokon felül számos egyéb, kevésbé kifejezett mellékhatást is találtak az ismételt dózissal végzett vizsgálatokban, különösen a testtömeg-növekedés és a táplálékbevitel csökkenését, valamint megnövekedett májtömeget hisztológiai korreláció nélkül, és nem egyértelmű klinikai jelentőséggel. A patkányokkal és kutyákkal végzett vizsgálatokban plazma lipid (koleszterin és triglicerid) szintek változásait is kimutatták, amelyek a zsírmetabolizmus módosulására utalnak.
Újszülött (1 hetes) kutyákkal végzett 3 hónapos vizsgálatban nem figyeltek meg mellékhatásokat, a mellékveséket is ideértve, amelyet egy 3 hónapos gyógyulási időszak követett, a dinamikus egyensúlyi állapot AUC-vel egyenértékű dinamikus egyensúlyi állapot szisztémás expozíció eléréséig. Újszülött kutyákkal (1 hetes) végzett előzetes vizsgálatok során a betegeknél tapasztalt kezdeti szisztémás expozíciók, amelyek a steady state AUC 5-10-szerese volt, néhány állat már nem tolerálta.