Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs por, egyadagos kiszerelésben. Fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPANNONPHARMA Gyógyszergyártó Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 400 mikrogramm budezonidot és 12 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz egyadagos buborékcsomagolásonként, amely 380 mikrogramm budezonid és 11 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát leadott adagnak felel meg. Ismert hatású segédanyagok: Egy egyadagos buborékcsomagolás 12,088 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát (amely tejfehérjéket tartalmaz) Javallat4.1 Terápiás javallatok Asztma A Pulmalio inhalációs por az asztma rendszeres kezelésére javallt felnőtteknél, olyan esetekben, amikor kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta2-agonista) alkalmazására van szükség: - inhalációs kortikoszteroiddal és szükség szerint alkalmazott rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistával nem megfelelően kontrollált betegek esetében, vagy - azoknál a betegeknél, akiket inhalációs kortikoszteroiddal és hosszú hatású béta2-adrenoceptor-agonistával már megfelelően kezelnek. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A Pulmalio 18 éves vagy annál idősebb felnőtt betegek számára javallt, olyan COPD-s betegek tüneti kezelésére, akiknél az erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1) a várható normálérték < 70%-a (a hörgőtágító alkalmazása után), és akiknek a kórtörténetében a rendszeres hörgőtágító terápia ellenére exacerbációk szerepelnek (lásd még 4.4 pont). Megjegyzés: A Pulmalio 400 mikrogramm/12 mikrogramm hatáserősséget csak felnőttek alkalmazhatják. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja: Inhalációs alkalmazásra. Adagolás Asztma A Pulmalio nem az asztma bevezető kezelésére szolgál. A Pulmalio hatóanyag komponenseinek adagja individuális, és azokat a betegség súlyossága szerint kell beállítani. Ezt nemcsak a kombinációs készítmény alkalmazásának elkezdésekor, hanem a fenntartó adag beállításakor is figyelembe kell venni. Ha a kombinációs kezelés során a betegnek az egyes komponensek olyan adagjára van szüksége, amely kombinációs készítményként nem áll rendelkezésre, a béta2-adrenoceptor-agonista és/vagy a kortikoszteroid megfelelő adagját külön-külön inhalációs eszközben kell rendelni számára. Ajánlott adagolás: Felnőttek (18 éves kortól): naponta kétszer 1 belégzés. Egyes betegeknek, legfeljebb maximum naponta kétszer 2 belégzésre is szükségük lehet. A beteg állapotát a kezelőorvosnak rendszeresen értékelnie kell, hogy a Pulmalio adagolása mindig megfelelő legyen. Az adagot arra a legalacsonyabb szintre kell beállítani, amely mellett a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. Ha a tüneti kontroll hosszú távon a legkisebb ajánlott dózissal fenntartható, a következő lépés az inhalációs kortikoszteroid-terápia önmagában történő alkalmazásának kipróbálása lehet. A mindennapi gyakorlatban, ha napi kétszeri adagolás mellett tünetmentesség érhető el, akkor a legkisebb hatásos adagra történő beállítás során át lehet térni a Pulmalio napi egyszeri adagolására, amennyiben a kezelőorvos hosszú hatású hörgőtágító és inhalációs kortikoszteroid kombináció használatát tartja indokoltnak az asztmakontroll fenntartása érdekében. A gyors hatású hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az alapbetegség súlyosbodását jelzi és a terápia felülvizsgálatának szükségességére figyelmeztet. Gyermekek és 18 év alatti serdülők: A Pulmalio biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. A Pulmalio csak fenntartó kezelésként alkalmazható. A Pulmalio fenntartó és akut rohamoldó kezeléshez kisebb hatáserősségű Pulmalio készítmények állnak rendelkezésre (200 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés és 100 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés). Krónikus obstruktív tüdőbetegség ("COPD") Ajánlott adagolás: Felnőttek: naponta kétszer 1 belégzés. Általános információk Speciális betegcsoportok Idős betegek esetében nincsenek speciális adagolási előírások. A budezonid és a formoterol máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek adatok. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban a májban metabolizálódik, súlyos májcirrózisban szenvedő betegek esetében magasabb gyógyszer-expozíció várható. Az alkalmazás módja Az Elpenhaler helyes használatára vonatkozó utasítások: Ez az eszköz, az Elpenhaler egy olyan inhalátor, amely száraz por formájú és speciálisan kialakított buborékcsomagolásban lévő gyógyszerek bevételére szolgál, amelyeket az említett inhalátorral alkalmaznak. Minden adag egy speciálisan kialakított buborékcsomagolásban található. A két gyógyszer egy gyógyszerkombinációt alkot. Minden buborékcsomagolás egy (1) adag gyógyszerkombinációt (egyszeri adagot) tartalmaz. Figyelem: Fontos, hogy a beteget a következő utasításokkal lássa el: * figyelmesen olvassa el a Pulmalio Elpenhaler készítmény dobozában lévő betegtájékoztatóban foglalt használati útmutatót * lassan és mélyen lélegezzen be a szájrészen keresztül, így biztosítva, hogy az optimális dózis bejusson a tüdőbe. * soha ne lélegezzen ki a szájrészbe. * használat után tegye vissza a Pulmalio Elpenhaler kupakját. * a fenntartó adag inhalálása után vízzel öblítse ki a száját, ezzel minimálisra csökkentve a szájüregi és garatgombásodás kialakulásának kockázatát. Lehet, hogy a beteg nem érez semmilyen ízt a Pulmalio Elpenhaler alkalmazása során, mivel az adagolt gyógyszer mennyisége nagyon kevés. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával (laktóz, amely kis mennyiségű tejfehérjét tartalmaz) szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Adagolási tanácsok Amint sikerült az asztma tüneteinek kontrollálása, mérlegelni kell a Pulmalio dózisának fokozatos csökkentését. A dóziscsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése. A legalacsonyabb hatásos Pulmalio dózist kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy rohamoldó gyógyszerük mindenkor legyen elérhető. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a fenntartó Pulmalio dózist az előírás szerint akkor is alkalmazniuk kell, amikor éppen tünetmentesek. A száj- és garat-candidiasis (lásd 4.8 pont) kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy száját minden fenntartó dózis belélegzését követően vízzel öblítse ki. A kezelés megszüntetésekor az adag fokozatos csökkentése javasolt, a kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. A betegség rosszabbodása A Pulmalio-kezelés alatt előfordulhatnak az asztmával kapcsolatos súlyos mellékhatások és exacerbációk. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, amennyiben az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak a Pulmalio-terápia elkezdését követően. Ha a betegek a kezelést hatástalannak találják, vagy túllépik a Pulmalio javasolt legmagasabb dózisát, orvosi felülvizsgálat javasolt (lásd 4.2 pont). A gyors hatású hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az alapbetegség súlyosbodását jelzi és a terápia felülvizsgálatának szükségességére figyelmeztet. Az asztmás vagy krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő beteg hirtelen és progresszív állapotromlása potenciálisan életveszélyes és sürgős orvosi felülvizsgálatot igényel. Ebben az esetben fontolóra kell venni a további kortikoszteroid-kezelés szükségességét, mint pl. orális szteroidkúra bevezetését, vagy fertőzés esetén az antibiotikum-kezelést. Nem szabad elkezdeni a Pulmalio alkalmazását exacerbáció esetén, vagy ha a beteg állapota jelentősen rosszabbodik vagy az asztma hevenyen súlyosbodik. Áttérés orális kezelésről Ha okkal feltételezhető, hogy korábbi szisztémás szteroid-terápia következtében a mellékvese-funkció károsodott, a beteg Pulmalio-terápiára való átállításakor körültekintően kell eljárni. Az inhalációs budezonid-terápia előnyeként rendszerint minimálisra csökken az orális szteroidok iránti igény, de az orális szteroidokról átállított betegek esetében még jó ideig fennáll a veszélye annak, hogy a mellékvese rezervkapacitása csökkent lehet. A felépülés jelentős ideig tarthat az orális szteroid-terápia megszüntetése után, ezért az inhalációs budezonid-terápiára átállított orális szteroid-dependens betegek esetén még jó ideig fennállhat a károsodott mellékvese-funkció kockázata. Ilyen körülmények között a HPA-tengely működésének rendszeres ellenőrzése szükséges. Az orális terápiáról Pulmalio-ra történő átállás során, általánosan, alacsonyabb szteroid hatás tapasztalható, amely olyan allergiás vagy ízületi tünetek megjelenését eredményezheti, mint például a rhinitis, eczema, izom- és ízületi fájdalmak. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell kezdeni. Általánosan az elégtelen glükokortikoid hatásra kell gondolni azon ritka esetekben, amikor a következő tünetek jelentkeznek: fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükséges az orális glükokortikoid adagjának átmeneti emelése. Segédanyagok A Pulmalio laktóz-monohidrátot tartalmaz (belégzésenként kevesebb, mint 1 mg-ot). Ez a mennyiség rendszerint nem okoz panaszt a laktóz-intoleranciában szenvedő betegeknek. A laktóz-monohidrát segédanyag kis mennyiségű tejfehérjét tartalmaz, amely allergiás reakciót válthat ki. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerkészítményekkel Itrakonazollal, ritonavirral vagy más erős CYP 3A4-inhibitorokkal történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A formoterol túladagolása a béta2-adrenoceptor-agonistákra jellemző hatásokat válthat ki: tremor, fejfájás, palpitatio. Elszigetelt esetekben jelentettek tachycardiát, hyperglykaemiát, hypokalaemiát, a QT-szakasz megnyúlását, arrhythmiát, hányingert és hányást. Szupportív és tüneti kezelésre is szükség lehet. Akut bronchialis obstrukcióban szenvedő betegeknél a 90 mikrogrammos adag három óra alatt történő alkalmazása során nem merültek fel biztonságossági aggályok. A budezonid akut túladagolása várhatóan nem vet fel klinikai problémát, még kifejezetten nagy dózisok esetében sem. Nagy adagban való tartós használata esetén szisztémás glükokortikoid hatások - mint mellékvesekéreg túlműködés és a mellékvese működés gátlása - jelentkezhetnek. Ha a formoterol komponens túladagolása miatt a Pulmalio kezelést meg kell szüntetni, gondoskodni kell a megfelelő kortikoszteroid terápiáról. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók: A CYP 3A4 erős inhibitorai (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, telitromicin, nefazodon és a HIV-proteáz-inhibitorok) feltehetően jelentősen megemelik a budezonid plazmaszintjeit, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. Ha ez nem lehetséges, az inhibitor és a budezonid alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont). Az erős CYP 3A4-inhibitor ketokonazol napi egyszeri 200 mg-os adagja, az egyidejűleg orálisan alkalmazott budezonid (3 mg egyszeri adag) plazmaszintjét átlagosan a hatszorosára növelte. Amikor a ketokonazolt 12 órával a budezonid adása után alkalmazták, az átlagos emelkedés csak háromszoros volt, ami azt mutatja, hogy az adagolási időpontok elkülönítése csökkentheti a plazmaszint-emelkedést. Ezen interakcióval kapcsolatos korlátozott mennyiségű adat a nagydózisú inhalációs budezonid vonatkozásában azt mutatja, hogy jelentős plazmaszint-emelkedés fordulhat elő (átlagosan négyszeres), ha a napi egyszeri 200 mg itrakonazolt inhalációs budezoniddal (1000 mikrogramm egyszeri adag) együttesen alkalmaznak. Farmakodinámiás interakciók: A béta2-blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A Pulmalio-t ezért nem szabad együtt alkalmazni béta2-blokkolókkal (beleértve a szemcseppeket is), csak akkor, ha az feltétlenül szükséges. Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, antihisztaminok (terfenadin) és triciklusos antidepresszánsok együttes adása a QT-intervallum megnyúlását és a ventricularis arrhythmia kockázatának emelkedését okozhatja. Ezen kívül a levodopa, a levotiroxin, az oxitocin és az alkohol ronthatnak a szív béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni tűrőképességén. Egyidejűleg alkalmazott MAO-gátló készítmények, beleértve a hasonló tulajdonságú vegyületeket is, mint pl. a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat provokálhatnak. Arrhythmia kialakulása szempontjából fokozottabb veszélynek vannak kitéve azok a betegek, akiknél halogénezett szénhidrogén vegyületeket alkalmaznak anesztetikus célból. Más béta2-agonista vegyületeket tartalmazó gyógyszerek vagy antikolinerg szerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hörgőtágító hatású lehet. Digitálisz-glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmia iránti hajlamot. Sem a budezonid, sem a formoterol esetében nem figyeltek meg kölcsönhatást az asztma kezelésében használt más gyógyszerekkel. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel a Pulmalio budezonidot és formoterolt egyaránt tartalmaz, a készítmény alkalmazásakor ugyanolyan jellegű mellékhatások fordulhatnak elő, mint amilyenekről a két hatóanyag esetében külön-külön beszámoltak. A két vegyület együttes adását követően a mellékhatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A készítmény alkalmazásával kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos hatások a béta2-adrenoceptor-agonisták hatásmechanizmusából következő mellékhatások, mint például a tremor és a palpitatio. E mellékhatások általában enyhék, és a kezelés során néhány napon belül megszűnnek. A budezoniddal és a formoterollal kapcsolatos mellékhatások alábbiakban találhatók, előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerinti felsorolásban. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). 1. táblázat Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Candida-fertőzés a száj- és garatüregben Pneumonia (COPD-s betegeknél) Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Azonnali és késői túlérzékenységi reakciók, mint pl. exanthema, urticaria, pruritus, dermatitis, angiooedema és anaphylaxiás reakció Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Cushing-szindróma, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka Hypokalaemia Nagyon ritka Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Agresszió, pszichomotoros hiperaktivitás, szorongás, alvászavarok Nagyon ritka Depresszió, magatartásváltozások (túlnyomóan gyermekkorban) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, tremor Nem gyakori Szédülés Nagyon ritka Ízérzés-zavarok Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Nagyon ritka Cataracta és glaucoma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio Nem gyakori Tachycardia Ritka Cardialis arrhythmiák, mint pl. pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia, extrasystolék Nagyon ritka Angina pectoris, a QT-szakasz megnyúlása Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Vérnyomás-ingadozás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Enyhe torokirritáció, köhögés, dysphonia, beleértve a rekedtséget Ritka Bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Hámsérülések / véraláfutások ("bruising") A csont-izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök A száj- és garatüreg Candida fertőzésének oka a gyógyszer lerakódása. A kockázatot minimalizálja, ha a betegeknek azt tanácsoljuk, hogy minden fenntartó adag belélegzése után öblítsék ki a szájukat vízzel. A száj- és garatüreg Candida fertőzése helyileg alkalmazható gombaellenes szerekkel kezelhető, az inhalációs kortikoszteroid-kezelést megszüntetése nélkül. Ha szájüregi vagy garatgombásodás alakul ki, a betegnek a szükség szerinti inhalációk után is ki kell öblítenie a száját vízzel. Mint más inhalációs terápia esetében is, nagyon ritkán - 10 000 közül legfeljebb 1 esetben - paradox bronchospasmus előfordulhat, az alkalmazás után azonnal fellépő zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál az inhalációs gyors hatású hörgőtágítókra, és azonnal kezelni kell. A Pulmalio-kezelést azonnal fel kell függeszteni, a beteg állapotát meg kell vizsgálni és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni (lásd 4.4 pont). Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása során szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazása esetén. Ezen hatások előfordulásának a valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, a gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma. Az infekciókra való fogékonyság megnövekedhet, valamint gyengülhet a stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás képessége. A hatások valószínűleg függenek a dózistól, az expozíciótól, az egyidejű vagy korábbi szteroidterheléstől, valamint az egyéni érzékenységtől. Béta2- adrenoceptor-agonistákkal történő kezelés során emelkedhet az inzulin, a szabad zsírsav, a glicerin és a ketontestek vérszintje. Gyermekek és serdülők A hosszú távú inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő gyermekek magasságának rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szerek: Adrenerg szerek, Inhalációs készítmények, ATC kód: R03AK07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Pulmalio egyaránt tartalmaz formoterolt és budezonidot, melyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és egymás hatását erősítve mérséklik az asztmás exacerbációkat. A két hatóanyag hatásmechanizmusát az alább kerülnek kifejtésre. Budezonid A budezonid glükokortikoszteroid vegyület, amely inhalációs alkalmazáskor dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban, melynek eredményeképpen az asztma tünetei enyhülnek, és az asztma okozta exacerbációinak gyakorisága csökken. Az inhalációs budezonidnak jóval kevesebb súlyos mellékhatása van, mint a szisztémás szteroidoknak. A glükokortikoidok gyulladáscsökkentő hatásának pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenoceptor-agonista vegyület, amely a hörgők simaizomzatának gyors és hosszan tartó relaxációját idézi elő reverzíbilis légúti obstrukcióban szenvedő betegekben. A hörgőtágító hatás dózisfüggő, és már a belégzés után 1-3 percen belül kialakul. A hatás egy dózis belélegzését követően legalább 12 órán át fennáll. Klinikai hatásosság és biztonságosság Asztma Felnőtt betegeken végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a budezonid mellé kiegészítésül adott formoterol-kezelés enyhítette az asztma tüneteit, javította a légzésfunkciót és csökkentette az asztmás exacerbációk számát. Két 12 hetes vizsgálatban a budezonid/formoterol azonos mértékű hatást gyakorolt a tüdőfunkcióra, mint a budezonid és formoterol szabad kombinációja, és meghaladta az önmagában alkalmazott budezonid hatását. Minden kezelési csoportban rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistát használtak szükség szerint. Nem volt jele annak, hogy az asztma ellenes hatás az idő függvényében gyengülne. Két 12 hetes, gyermekgyógyászati vizsgálatot végeztek, amelyekben 265, 6-11 év közötti gyermeket kezeltek fenntartó adagban alkalmazott budezonid/formoterol kombinációval (naponta kétszer 2 inhaláció 80 mikrogramm/4,5 mikrogramm adagból) és szükség szerint rövid hatású béta2-adrenerg-receptor-agonistával. A légzésfunkció mindkét vizsgálatban javult, és a kezelés jól tolerálható volt a megfelelő adagban, önmagában alkalmazott budezoniddal összevetve. Krónikus obstruktív tüdőbetegség ("COPD") Két 12 hónapos klinikai vizsgálatban, közepesen súlyos és súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél kiértékelték a készítmény tüdőfunkcióra gyakorolt hatását és az exacerbációk gyakoriságát (az orális szteroid- és/vagy antibiotikum-kezelések, és/vagy a hospitalizáció szükségessége alapján határozták meg). A beválasztási kritérium mindkét vizsgálat esetében az volt, hogy a hörgőtágító alkalmazása előtt meghatározott FEV1 a várható normálérték < 50%-a. A vizsgálatba történő bevonáskor, a hörgőtágító alkalmazása után mért FEV1 medián értéke a várható normálérték 42%-a volt. Az exacerbációk évi átlagos száma (a fentiek alapján meghatározva) szignifikánsan csökkent a budezonid/formoterol-kezelés hatására, összehasonlítva a formoterol-monoterápiával, illetve a placebóval (átlagos érték 1,4 volt, összehasonlítva a placebo/formoterol-csoportban tapasztalt 1,8-1,9 értékkel). Az orális szteroid kezelési napok átlagos száma betegenként a 12 hónap alatt enyhén csökkent a budezonid/formoterol-csoportban (7-8 nap/beteg/évre, összehasonlítva a 11-12 és 9-12 nappal, amelyeket a placebo- illetve a formoterol-csoportban tapasztaltak). A tüdőfunkciót jellemző értékek, mint pl. a FEV1 tekintetében, a budezonid/formoterol nem mutatkozott előnyösebb hatásúnak, mint a formoterol önmagában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az aktív szenes blokkolással vagy anélkül végzett farmakokinetikai vizsgálatok során a Pulmalio Elpenhaler-t egy ugyanazon hatóanyagokat, a budezonidot és formoterolt tartalmazó alternatív, engedélyezett fix dózisú kombinációt tartalmazó inhalációs termékkel összehasonlítva értékelték, és mind a szisztémás expozíció (biztonságosság), mind a tüdőben való lerakódás (hatásosság) tekintetében egyenértékűnek bizonyult. A Pulmalio Elpenhaler-készítménnyel végzett in vitro adatok a 400 mikrogramm/12 mikrogramm feltüntetett adag mellett a ténylegesen leadott adag 380 mikrogramm/11 mikrogramm. In vitro lerakódási vizsgálatokban a budezonid/formoterol kombináció Elpenhaler eszközön keresztül történő inhalációját követően a budezonid tüdőbeli lerakódása a leadott adagnak 31% - 45%-a, a formoterol tüdőbeli lerakódása pedig a leadott adagnak 35% - 50%-a között volt. Felszívódás A budezonid és formoterol fix kombinációja és a megfelelő egykomponensű egyetlen termékek készítmények bioegyenértékűnek bizonyultak a budezonid, illetve a formoterol szisztémás expozícióját tekintve. Ennek ellenére a fix kombináció alkalmazását követően a kortizol-szuppresszió kismértékű növekedése volt tapasztalható a monokomponensű készítményekkel összehasonlítva. Ez a különbség nem befolyásolja a készítmény klinikai biztonságosságát. Nincs bizonyíték a budezonid és a formoterol közötti farmakokinetikai kölcsönhatásra. A hatóanyagok farmakokinetikai paraméterei a monokomponensű készítmények együttes alkalmazása során hasonlóak voltak a fix kombináció alkalmazásakor mért értékekhez. Budezonid esetében az AUC kissé magasabb, a felszívódás gyorsabb, és a maximális plazmakoncentráció is magasabb volt a fix kombináció adását követően. Formoterol esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix kombináció adásakor mért értékhez képest. A Pulmalio Elpenhaler készítménnyel elvégzett klinikai vizsgálatok szerint a belélegzett budezonid gyorsan felszívódik és az inhaláció után 30 perccel éri el a maximális plazmakoncentrációt, míg a formoterol ugyancsak gyorsan felszívódik és a maximális plazmakoncentrációt az inhaláció után 10 percen belül éri el. A szakirodalom szerint az inhalációs budezonid szisztémás biohasznosulása a leadott adagnak körülbelül 49%-a, míg a formoterol szisztémás biohasznosulása a leadott adagnak mintegy 61%-a. Eloszlás és biotranszformáció A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke a formoterol esetében mintegy 50%, a budezonid esetében pedig 90%. Az eloszlási térfogat a formoterol esetében körülbelül 4 liter/ttkg, a budezonid esetében pedig 3 liter/ttkg. A formoterol konjugációs reakciók révén inaktiválódik (aktív O-demetilált és deformilált metabolitok keletkeznek, de azok elsősorban inaktivált konjugált származékok formájában láthatóak). A budezonid az ún. first pass-effektus révén nagymértékű (kb. 90%-os) biotranszformáción megy keresztül, és csekély glükokortikoid-aktivitással rendelkező anyagcseretermékekké alakul. A legfőbb metabolitok, a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid aktivitása a budezonidénak kevesebb, mint 1%-a. Nincs arra utaló információ, hogy a formoterol és a budezonid között bármilyen metabolikus kölcsönhatás vagy kiszorítási reakció lenne. Elimináció A formoterol adagjának nagyobbik része a májban metabolizálódik, majd a vesén keresztül ürül a szervezetből. Belélegzés után a formoterol belélegezhető adagjának 8% - 13%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A formoterol szisztémás clearance értéke magas (mintegy 1,4 liter/perc), a terminális eliminációs felezési ideje pedig átlagosan 17 óra. A budezonid főleg a CYP 3A4 enzim által katalizált anyagcsere-folyamatok révén eliminálódik a szervezetből. A metabolitok változatlanul vagy konjugált formában választódnak ki a vizelettel. Változatlan formában a budezonid a vizeletben elhanyagolható mennyiségben volt kimutatható. A budezonid szisztémás clearance értéke magas (1,2 liter/perc), a plazmából való eliminációs felezési ideje intravénás adás után pedig átlagosan 4 óra. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a budezonid és a formoterol farmakokinetikája nem ismert. Májbetegségben szenvedő betegek fokozott budezonid- és formoterol-hatásnak lehetnek kitéve. Linearitás/nem-linearitás A budezonid és a formoterol szisztémás expozíciója egyaránt lineáris összefüggést mutat az alkalmazott adaggal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a kombinációban vagy külön-külön adott budezonid és formoterol alkalmazása során észlelt toxicitás olyan tünetekben nyilvánult meg, amelyek felfokozott farmakológiai hatásokkal állnak összefüggésben. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidokról, mint pl. a budezonid, kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket (szájpad-hasadék, csontváz-rendellenességek) idéznek elő. Ezekből az állatkísérletekből kapott eredmények azonban nem tűnnek relevánsnak a szer embereknél alkalmazott terápiás adagjaival. Reprodukciós állatkísérletek során a formoterol terápiás dózist jóval meghaladó szisztémás adagjainak alkalmazásakor a hím patkányokon kissé csökkent fertilitást, továbbá vemhes nőstényeken implantációs veszteségeket, valamint a korai postnatalis túlélési arány és a születési súly csökkenését észlelték. Ezek az állatkísérletekben kapott eredmények azonban embernél nem tűnnek relevánsnak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy darab fehér, műanyag inhalációs készülék, amely 60 db egyadagos alu-alu buborékcsomagolás csíkot tartalmaz, dobozban. 1 doboz 60 adagot tartalmaz: 1 eszköz × 60 adag Vagy Három darab fehér, műanyag inhalációs eszköz, amelyek mindegyike 60-60 db egyadagos alu-alu buborékcsomagolás csíkot tartalmaz, dobozban. 1 doboz 180 adagot tartalmaz: 3 eszköz × 60 adag. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 ?C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PannonPharma Kft. 7720 Pécsvárad Pannonpharma út 1. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22876/07 60 adag 60 egyadagos buborékcsomagolás csíkot tartalmazó inhalációs készülék OGYI-T-22876/08 180 adag három darab 60 egyadagos buborékcsomagolás csíkot tartalmazó inhalációs készülék 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 22. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2019. december 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022.10.07. 3 OGYEI/40045/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a budezonid és a formoterol egyidejű, terhesség alatt történő alkalmazásáról. Egy patkányokon végzett, magzati fejlődést tanulmányozó vizsgálat adatai azt mutatták, hogy nem bizonyítható semmilyen, a kombinációnak tulajdonítható hatás. Nincs megfelelő adat a formoterol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokban nagyon magas szisztémás koncentráció mellett a formoterol nemkívánatos hatásokat idézett elő (lásd 5.3 pont). Mintegy 2000, budezonid-kezelésben részesülő terhes nő adatai szerint, az inhalációs budezonid terhesség alatt történő alkalmazása nem növelte a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának veszélyét. Állatkísérletekben a glükokortikoidokról kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket idéznek elő (lásd 5.3 pont). Ezek a tapasztalatok nem valószínű, hogy relevánsak a gyógyszer ajánlott adagjaival kezelt emberekre. Az állatkísérletekben megállapították, hogy a prenatalis glükokortikoid-túlsúly szerepet játszik az intrauterin növekedési retardációban; a felnőttkori cardiovascularis megbetegedések fokozott veszélyének kialakulásában, valamint a glükokortikoid-receptorsűrűség, a neurotranszmitter-forgalom és -viselkedés irreverzíbilis megváltozásában a teratogén dózistartomány alatti adagok alkalmazása mellett. Terhesség alatt a Pulmalio-t csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A legalacsonyabb hatásos budezonid adagot kell alkalmazni, amellyel megfelelő asztmakontroll tartható fenn. Szoptatás A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Terápiás adagban alkalmazva azonban nem feltételezhető, hogy hatást gyakorolna a szoptatott csecsemőre. Nem ismert, hogy a formoterol átjut-e az emberi anyatejbe. Patkányoknál a formoterolt kis mennyiségben kimutatták az anyatejben. Szoptató anyáknak a Pulmalio-t csak akkor szabad alkalmazni, ha az anya szempontjából várható előnyök meghaladják a csecsemőt érintő lehetséges kockázatokat. Termékenység A budezonid termékenységre gyakorolt lehetséges hatására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. A formoterollal végzett állatkísérletes reprodukciós vizsgálatok hím patkányoknál a termékenység bizonyos fokú csökkenését igazolták, magas szisztémás expozíció esetén (lásd 5.3 pont). | 
