Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz. Por: fehér vagy csaknem fehér por. Oldószer: tiszta, színtelen, részecskementes oldat (pH 5,0-7,0). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Injekciós üvegenként 22,5 mg leuprorelin-acetátot tartalmaz (amely 21,42 mg szabad leuprorelin bázisnak felel meg). 1 ml elkészített szuszpenzió 11,25 mg leuprorelin-acetátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A liofilizátum segédanyagai poliszorbát 80 mannit (E-421) karmellóz-nátrium (E-466) trietil-citrát poli(laktát) (PLA) Az oldószer segédanyagai (előretöltött fecskendő) mannit (E-421) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) sósav (a pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Politrate Depot az előrehaladott stádiumú, hormondependens prosztatacarcinoma palliatív kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Politrate Depot szokásos ajánlott adagja 22,5 mg három hónapos retard szuszpenziós injekcióban, amelyet háromhavonta egyszer intramuscularis injekcióban kell beadni. A Politrate Depot 22,5 mg a leuprorelin-acetát három hónapig tartó folyamatos felszabadulását teszi lehetővé depot gyógyszerformának köszönhetően. A liofilizált port fel kell oldani, és háromhavonta egyszer intramuscularis injekcióként kell beadni. Intraarterialisan, illetve intravénásan nem adható be! A Politrate Depot mikroszemcsés port közvetlenül az intramuscularis injekció beadása előtt kell összeszuszpendálni. Ahogy a rendszeresen alkalmazott injekció esetén, az injekció beadási helyét rendszeresen változtatni kell. A Politrate Depot kezelést nem szabad abbahagyni remisszió vagy javulás esetén sem. A Politrate Depot kezelésre adott választ folyamatosan monitorozni kell a tesztoszteron és a prosztataspecifikus antigén (PSA) szérumszintjének rendszeres mérésével. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a nem orchiectomizált betegek többségénél a tesztoszteron szintje a kezelés első 4 napján emelkedett. Ezután csökkent, majd 3-4 héten belül elérte a kasztrációs szintet. A kasztrációs szint (0,5 ng/ml vagy annál alacsonyabb tesztoszteron szint) elérése után azt a gyógyszeres terápia ideje alatt fenn kell tartani. Ha a beteg válaszreakciója nem éri el az optimális szintet, akkor célszerű ellenőrizni, hogy a tesztoszteron szérumszintje elérte a kasztrációs szintet, illetve azon a szinten maradt. A savanyú foszfatáz szintje időnként átmenetileg emelkedhet a kezelési időszak elején, de a 4. hétre általában visszatér a normál vagy az azt megközelítő értékre. A kezelés időtartama A Politrate Depot készítményt háromhavonta intramuscularis injekció formájában kell beadni. Az előrehaladott prosztatacarcinoma Politrate Depot kezelése hosszú távú, és a kezelést remisszó, illetve javulás esetén sem szabad abbahagyni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Politrate Depot biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. A Politrate Depot alkalmazása gyermekeknél, illetve serdülőknél nem javasolt, amíg a biztonságossági és hatásossági adatok nem válnak ismertté. Vesekárosodás/májkárosodás A Politrate Depot farmakokinetikai tulajdonságait nem állapították meg máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek körében. Idősek A Politrate Depot 22,5 mg klinikai vizsgálataiban a vizsgált alanyok átlagéletkora 71,0 ± 9,02 év volt. A kísérőiratok ennek megfelelően tartalmazzák a Politrate Depot farmakokinetikai tulajdonságait, hatásosságát és biztonságosságát ebben a populációban. Az alkalmazás módja A Politrate Depot injekció elkészítését, feloldását és alkalmazását kizárólag az erre kiképzett és az ebben jártas egészségügyi szakemberek végezhetik. A Politrate Depot injekciót kizárólag intramuscularisan szabad beadni, más mód nem megengedett. Ha az injekciót véletlenül subcutan adták be, a beteget szorosan monitorozni kell, mivel az intramuscularistól eltérő adagolási módról nem áll rendelkezésre adat. A gyógyszer az elkészítésére vonatkozó utasításokat a gyógyszer beadása előtt olvassa el a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, az LHRH (luteinizáló hormon releasing hormon) analógokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az orvosi szakirodalomban beszámoltak a szintetikus LHRH-, illetve LHRH-agonista analógokkal szembeni anaphylaxiás reakciókról. Korábbi orchiectomia. A Politrate Depot nem alkalmazható egyedüli kezelésként prosztatacarcinomában, valamint igazolt gerincvelő-kompresszió vagy gerinc-metastasisok esetén. A Politrate Depot alkalmazásának nők számára nincs javallata. A Politrate Depot alkalmazásának gyermekek számára nincs javallata. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Egyéb LHRH-agonistákhoz hasonlóan a Politrate Depot kezelés korai szakaszában a tesztoszteronszint átmenetileg emelkedhet. Ez, néhány esetben, a betegség "fellángolásával" vagy a daganatnövekedés exacerbációjával járhat, amely a prosztatacarcinoma tüneteinek átmeneti súlyosbodását okozhatja. Ezek a tünetek a kezelés folytatása során általában megszűnnek (lásd 4.8. pont). A "fellángolás" bizonyos esetekben systemás vagy neurológiai tünetek (úgymint csontfájdalom) formájában nyilvánulhat meg. Más LHRH-agonisták esetén here-atrophiáról és gynecomastiáról is beszámoltak. A kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a betegnél anaphylaxiára/anaphylaxiás reakcióra utaló panaszok vagy tünetek (dyspnoe, asthma, rhinitis, angioneurotikus vagy glottisoedema, hypotonia, urticaria, kiütés, pruritus vagy interstitialis pneumonitis) alakulnak ki. A beteget a kezelés megkezdése előtt figyelmeztetni kell arra, hogy a fent említett tünetek bármelyikének jelentkezése esetén a kezelést abba kell hagyni, és orvoshoz kell fordulni. Ha a leuprorelinnel szemben túlérzékenységi reakció lép fel, akkor beteget szorosan monitorozni kell, és nem szabad újra Politrate Depot injekciót adni. A leuprorelin-acetáttal kezelt betegeknél izolált esetekben ureterobstrukciót (hematuriával vagy anélkül), valamint gerincvelő-kompressziót, illetve metasztatikus csigolyaelváltozásokat figyeltek meg, amelyek bénulást okozhatnak, amelyek akár fatális kimenetelű szövődményekkel is járhatnak. Az ureterobstrukció, gerincvelő-kompresszió vagy metasztatikus csigolyaelváltozások kockázatának kitett betegeket gondos megfigyelés és szoros felügyelet alatt kell tartani a kezelés első néhány hetében. Ezeknél a betegeknél meg kell fontolni a profilaktikus antiandrogén-kezelés alkalmazását. Ha urológiai/neurológiai szövődmények fordulnak elő, akkor azokat a megfelelő módon kell kezelni. A GnRH-agonistákkal, például leuprorelin-acetáttal kezelt betegeknél incidentális depresszió (amely súlyos lehet) fokozott kockázata áll fenn. A betegeket ennek megfelelően tájékoztatni kell, és a tünetek jelentkezése esetén megfelelő kezelésben kell részesíteni. Az orvosi szakirodalomban beszámoltak arról, hogy orchiectomián átesett vagy LHRH agonistával kezelt férfiaknál előfordult a csontdenzitás csökkenése. Az antiandrogénnel végzett párhuzamos kezelés csökkenti a csontállomány-veszteséget, fokozza azonban más mellékhatások, például a véralvadási problémák és az oedema kockázatát. Tartós antiandrogén alkalmazás esetén figyelembe kell venni a tartós alkalmazásra vonatkozó ellenjavallatokat és óvintézkedéseket. A kockázatnak kitett betegeket, illetve azokat, akiknek kórtörténetében osteoporosis szerepel, gondos megfigyelés és szoros felügyelet alatt kell tartani a leuprorelin-acetát kezelés ideje alatt (lásd 4.8. pont). A leuprorelin-acetát alkalmazásával összefüggésben májműködési zavarról és a májenzimek szintjének emelkedésével járó icterusról számoltak be. Ezért ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esetén meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A Politrate Depot kezelésre adott választ klinikai paraméterek, valamint a tesztoszteron és a PSA szérumszintjének rendszeres mérése alapján kell ellenőrizni. A betegeknél anyagcsere elváltozások (pl. glükózintolerancia vagy a fennálló diabetes rosszabbodása), magas vérnyomás, testsúlyváltozás, valamint szív- és érrendszeri rendellenességek léphetnek fel. Mivel e gyógyszerosztály készítménye esetében diabetes kialakulására, illetve a fennálló betegség súlyosbodására lehet számítani, a diabeteses betegeknél a vércukorszint gyakoribb mérésére lehet szükség a Politrate Depot injekció alkalmazása során. Azokat a betegeket, akiknél nagy a metabolikus vagy cardiovascularis betegségek kockázata, gondosan ki kell vizsgálni a kezelés megkezdése előtt, illetve az androgen deprivácios kezelés alatt megfelelően monitorozni kell. A leuprorelin-acetát-kezelés a hypophysis-gonadalis rendszer működésének szuppressziójával jár. Ez befolyásolhatja a hypophysis-gonadotrop és a gonadális funkciók leuprorelin-acetát kezelés alatt és után végzett diagnosztikai tesztjeinek eredményeit. A leuprorelin-acetáttal kezelt betegeknél a protrombin idő megnyúlását figyelték meg. A leuprorelin-acetátot óvatosan kell alkalmazni ismert vérzési rendellenességek és thrombocytopaenia fennállása esetén, illetve véralvadásgátló-kezelés ideje alatt. A leuprorelin-acetát alkalmazásának ideje alatt görcsrohamokról is beszámoltak. Ezek az esetek olyan betegeknél fordultak elő, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok, epilepszia, cerebrovasculáris rendellenességek, anomáliák vagy központi idegrendszeri daganatok szerepelnek, valamint olyanoknál, akik egyidejűleg a görcskészséget fokozó gyógyszereket, például bupropiont és szelektív szerotoninvisszavétel-gátlót (SSRI-eket) szedtek. Görcsrohamok előfordulását olyan betegeknél is megfigyelték, akiknél a fent említett tényezők egyike sem állt fenn. A leuprorelin-acetátot elővigyázatossággal kell alkalmazni cardiovascularis betegségek (beleértve a congestiv szívelégtelenséget), thromboembolia, oedema, depresszió és hypophysis-apoplexia esetén. Ez a gyógyszerkészítmény kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátrium-mentesnek" tekinthető. Az androgéndeprivációs kezelés meghosszabbíthatja a QT-intervallumot. Azoknál a betegeknél, akiknél már előfordult a QT intervallum megnyúlása, erre hajlamuk van vagy a QT intervallum megnyúlására hajlamosító gyógyszert szednek (lásd 4.5 pont), az orvosnak a Politrate Depot alkalmazása előtt mérlegelnie kell, hogy az androgéndeprivációs terápia előnyei felülmúlják-e a lehetséges kockázatokat, beleértve a Torsade de pointes előfordulásának a lehetőségét is. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódásról (pseudotumor cerebri) számoltak be a leuprorelinnel kezelt betegeknél. A betegek figyelmét fel kell hívni az idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jeleire és tüneteire, beleértve a súlyos vagy visszatérő fejfájást, a látászavarokat és a fülzúgást is. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jelentkezése esetén mérlegelni kell a leuprorelin-kezelés felfüggesztését. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Politrate Depot gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek azonban károsodhatnak a látási zavarok és a szédülés miatt. 4.9 Túladagolás A Politrate Depot és a leuprorelin-acetát akut túladagolásának hatásairól nincsenek klinikai tapasztalatok. A prosztatacarcinomás betegeknek naponta subcutan adott leuprorelin-acetát klinikai vizsgálataiban még a két évig alkalmazott 20 mg-os napi adag sem okozott a napi 1 mg-os dózisától eltérő nemkívánatos hatásokat. Állatkísérletekben a javasolt humán dózisnál 500-szor nagyobb adag nehézlégzést, csökkent aktivitást és az injekció beadásának helyénél helyi irritációt okozott. Túladagolás esetén a beteget állandó megfigyelés alatt kell tartani, és tüneti és szupportív kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai alapú gyógyszerinterakciós vizsgálatokat a leuprorelin-acetáttal nem végeztek. Mivel a specifikus vizsgálatok szerint a leuprorelin-acetát lebontása elsősorban a peptidáz, és nem a citokróm P-450 enzimek segítségével történik - amint azt specifikus vizsgálatok során jelezték - , és a gyógyszernek csak kb. 46%-a kötődik plazmafehérjékhez, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások kialakulása nem várható. Mivel az androgén-deprivációs terápia meghosszabbíthatja a QT intervallumot, a Politrate Depot és a QT intervallumot meghosszabbító vagy Torsade de pointes kialakulására hajlamosító gyógyszerek, pl. IA osztályba tartozó antiaritmiás gyógyszerek (kinidin, disopiramid) vagy III. osztályba tartozó antiarritmiás gyógyszerek (pl. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), valamint a metadon, a cizaprid, a moxifloxacin, az antipszichotikumok stb. egyidejű alkalmazását alaposan meg kell fontolni (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel. A Politrate Depot por feloldásához kizárólag a csomagolásban található steril, erre a célra készült oldószer használható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Politrate Depot biztonságossági profilja III. fázisú klinikai vizsgálat eredményein alapul, amelyben prosztatacarcinonás betegeket kezeltek a Politrate Depot intramuscularis injekció két, háromhónapos különbséggel beadott adagjával, majd összesen 6 hónapon keresztül utánkövették őket. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események főként a leuprorelin-acetát specifikus farmakológiai hatásai voltak és összefüggésben álltak a tesztoszteron-szuppressziós kezelés hatásaival. A Politrate Depot alkalmazásával kapcsolatosan leggyakrabban előforduló mellékhatások a hőhullám, a fáradékonyság, a gyengeség, a hyperhydrolisis, a hányinger és a csontfájdalom voltak. Az alábbi táblázatban a klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások szervrendszerek szerint, az előfordulás csökkenő sorrendjében szerepelnek (nagyon gyakori: ? 1/10; gyakori: ? 1/100-< 1/10; nem gyakori: ? 1/1000-< 1/100; ritka: ? 1/10 000-< 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000; nem ismert: gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A mellékhatások száma és gyakorisága a Politrate Depot 22,5 mg terápia során Kategória Szervrendszer Gyakoriság: MedDRA szerinti preferált kifejezés Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: étvágycsökkenés Nem gyakori: hypercholesterinaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: insomnia, libidocsökkenés. Hosszú távú használat: hangulatváltozások, depresszió Nem gyakori: alvászavar, érzelmi zavar, szorongás, harag. Rövid távú használat: hangulatváltozások, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés Nem gyakori: dysgeusia, bizsergés, fejfájás, lethargia Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont) Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: hőhullám Gyakori: kivörösödés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: pleuritis Nem ismert: pneumonitis, interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger, hasmenés Nem gyakori: abdominális fájdalom, obstipatio A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: hyperhidrosis, pruritus, hideg verejtékezés Nem gyakori: papula, kiütés, generalizált pruritus, éjszakai verejtékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: csontfájdalom, arthralgia Nem gyakori: hátfájás, musculoskeletalis fájdalom, nyakfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: pollakiuria, nycturia, húgyúti fájdalom, csökkent vizeletáramlás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: erectilis dysfunctio Nem gyakori: emlőbimbó-fájdalom, medencei fájdalom, testicularis atrophia, hereműködési zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradékonyság, asthenia, fájdalom, helyi mellékhatások (lásd 2. táblázat) Nem gyakori: forróságérzés, hyperhidrosis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-aktivitás, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-aktivitás, emelkedett trigliceridszint, emelkedett kreatin-foszfokinázszint, emelkedett vércukorszint Nem gyakori: a vér emelkedett kalcium, kreatinin, laktát-dehidrogenáz szintje, a vér kálium szintjének csökkenése vagy növekedése, a vér urea szintjének növekedése, a QT intervallum megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4. és 4.5. pont) QT szakasz rövidülés, inverz T-hullámok, a gamma-glutamil-transzerfáz szint emelkedése, a glomeruláris filtrációs ráta csökkenése, a hematokrit érték csökkenése, kóros vérvizsgálati értékek, csökkent hemoglobin szint, emelkedett MCV érték, csökkent vörösvértestszám és a reziduális vizelet mennyiségének fokozódása A súlyosság tekintetében a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események 84,7%-a enyhe-középsúlyos volt. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hőhullám (77,3%) volt, és a hőhullámok 57,7%-a enyhe, 17,2%-a közepesen súlyos volt. Öt esetben (3,1%) számoltak be súlyos hőhullámról. A vizsgálat folyamán 24 beteg (14,7%) összesen 38 esetben számolt be az injekció beadásának helyén előforduló helyi mellékhatásokról. A Politrate Depot 22,5 mg injekció beadása után jelentkező helyi mellékhatások megegyeznek a hasonló készítmények intramuscularis injekciójával jellemzően összefüggő reakciókkal. Leggyakrabban az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalomról, bőrpírról és induratióról számoltak be. A nem gyakori reakciók közé tartoztak az injekció beadásának helyén jelentkező kellemetlen érzés, urticaria, melegség, az érpunctio helyének fájdalma, arthralgia, musculoskeletalis fájdalom és az injekció beadásának helyén jelentkező vérzés (2. táblázat) 2. táblázat A helyi mellékhatások gyakorisága a Politrate Depot kezelés során. Elsődleges szervrendszer* MedDra terminológia: Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az adott helyi mellékhatást észlelő betegek száma % Nagyon gyakori Fájdalom az injekció helyén 10,4 Gyakori Erythema az injekció helyén 3,1 Induratio az injekció helyén 2,5 Nem gyakori Diszkomfortérzés az injekció helyén 0,6 Urticaria az injekció helyén 0,6 Vérzés az injekció helyén 0,6 Melegségérzés az injekció helyén 0,6 Arthralgia 0,6 Csont és izomfájdalom 0,6 Fájdalom az érpunctio helyén 0,6 *Az alanyok egynél több kategóriába is tartozhatnak. Ezek az események nem voltak súlyosak, enyhe-középsúlyos fokozatúak voltak. A helyi mellékhatások miatt egy betegnél sem kellett felfüggeszteni a kezelést. Egyéb nemkívánatos események, amelyeket a leuprorelin-acetát kezeléssel általános összefüggésben jelentettek Peripheriás oedema, pulmonalis embolia, palpitatio, myalgia, izomgyengeség, hidegrázás, peripheriás vertigo, kiütés, amnesia, látászavarok és a bőrérzékelés megváltozása. Rövid és hosszú hatású LHRH agonisták alkalmazását követően ritkán a fennálló hypophysis adenoma infarktusáról számoltak be. Ritkán thrombocytopaeniáról és leukopaeniáról számoltak be. A glükóztolerancia megváltozása is előfordult. A csontdenzitás változása Az orvosi szakirodalomban beszámoltak arról, hogy orchiectomián átesett vagy LHRH-analógokkal kezelt férfiaknál előfordult a csontdenzitás csökkenése. A leuprorelin hosszú távú alkalmazása során fokozódhatnak az osteoporosis tünetei. Fokozott lehet az osteoporoticus törések kockázata (lásd 4.4 pont). A betegség tüneteinek fellángolása A leuprorelin-acetát kezelés az első néhány hét során a betegség tüneteinek és jeleinek fokozódását okozhatja. Ha a csigolyametastasisok és/vagy a húgyúti obstructio vagy hematuria súlyosbodik, akkor neurológiai panaszok, pl. alsó végtagi gyengeség és/vagy paraesthesia vagy a húgyúti tünetek súlyosbodása léphet fel (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormonok és rokon vegyületek. Gonadotropin-releasing hormon analógok ATC kód: L02AE02. Hatásmechanizmus A leuprorelin-acetát kémiai neve 5-oxo-L-prolil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szeril-L-tirozil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-prolil-etilamid. A leuprorelin-acetát szájon át adva inaktív, mivel csekély mértékben jut át a membránokon, és a bél proteolítikus enzimjei majdnem teljes mértékben inaktiválják. Rövid távú és időszakos kezelés esetén a leuprorelin-acetát erős LHRH-agonista hatásokkal rendelkezik, azonban folyamatos, nem lökésszerű alkalmazás esetén az LHRH-analógok a gonadotrop hormonok szekréciójának gátlását és a herékben a szteroidok termelődésének gátlását váltják ki. Farmakodinámiás hatások Kötődéskor a hypophysis LHRH-receptoraihoz, a leuprorelin-acetát kezdetben a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) szintjének emelkedését okozza a keringésben, amely a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron szintjének akut növekedéséhez vezet. A gyógyszer beadása után 5-8 nappal azonban az LHRH-analógok az LHRH-receptorkomplexus deszenzitizációját és/vagy a hypophysis elülső lebenye működésének csökkenését ("downregulációját") okozzák. Mivel a sejtek felszínén kevesebb receptor van, a sejtstimuláció csökken, és kevesebb gonadotropin szintetizálódik és szekretálódik. Végül, többhetes LHRH-agonista terápia után leáll az LH és az FSH szekréciója. Ennek eredményeként a herékben lévő Leydig-sejtek tesztoszterontermelése leáll, és a tesztoszteron szérumszintje a kezelés megkezdését követő kb. 2-4 héten belül a kasztrációs szintre (0,5 ng/ml alá) esik. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nyílt, multicentrikus, a Politrate Depot 22,5 mg több adagjával végzett vizsgálatba 163 prosztatacarciomában szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat célja a Politrate Depot hatásosságának és biztonságosságának meghatározása volt olyan prosztatacarcinómában szenvedő betegek körében, akik számára jótékony hatásokkal járhat az androgéndeprivációs terápia. A Politrate Depot készítményt intramuscularisan adták be, 2 adagot, 3 hónap különbséggel. A tesztoszteronszintet 168 napon keresztül különböző időpontokban monitorozták. A tesztoszteronszint-mérést az alábbi időpontokban végezték el: 0. napon (1 és 4 óra múlva), 2., 14., 28., 56., 84. napon az adagolás előtt, 84. napon (1 és 4 óra múlva), 86., 112. és 168. nap. Az elsődleges végpontként az ? 50 ng/ml tesztoszteron szintet határozták meg, valamint azt, hogy ne legyen hiányzó adat a 28., a 84. és a 168. napon. Az egyes betegek esetén, ha a tesztoszteronszint meghaladta a 0,5 ng/ml-t vagy a tesztoszteronra vonatkozó adatok hiányoztak bármely kulcsfontosságú időpontban (azaz a 28., a 84. és a 168. napon), akkor a betegnél a kezelés sikertelenségét állapították meg, kivéve akkor, ha az adat hiányát valamilyen, a vizsgálati készítménytől független esemény, például halál okozta. Jellemzően, ha a kulcsfontosságú időpontok (azaz a 28., a 84. és a 168. nap) bármely adata valamilyen, a vizsgálati készítménnyel kapcsolatos nemkívánatos esemény miatt hiányzott, a betegnél a kezelés sikertelenségét állapították meg. Az első injekció beadása után az átlagos tesztoszteronszint a kiindulási szintről (4,09±1,79 ng/ml-ről) gyorsan, a második napra elérte a csúcs szintet (Cmax) 6,33±3,40 ng/ml-t. A csúcs szint elérése után a tesztoszteronszint csökkenni kezdett, és a vizsgálható betegek 98,8%-a (159/161) a 28. napra elérte az orvosi kasztrációs szintet (0,5 ng/ml alatti tesztoszteronszint). Emellett ekkorra a betegek 77,0%-ánál a tesztoszteronszint csökkenése még kifejezettebb, ? 0,2 ng/ml volt (1. ábra). A 168. napra a vizsgálható betegek 99,4%-ánál (150/151) a tesztoszteronszint 0,5 ng/ml alatt volt, 90,7%-uknál 0,2 ng/ml vagy annál alacsonyabb volt. Az elsődleges végpont fenti meghatározása alapján a betegek 98,1%-ánál (158/161) fennmaradt a kasztrációs szint a vizsgálat teljes időtartama alatt. 1. ábra Átlagos (±SD) tesztoszteron plazmaszintek a Politrate Depot 22,5 mg két, három hónappal egymást követően alkalmazott i.m. dózisa esetén A szenzitivitási elemzés alapján, amelynek során a tesztoszteron szint emelkedéseket, illetve a hiányzó adatokat a kezelés sikertelenségének értékelték, a kasztrációs szint aránya 92% vagy annál magasabb volt minden vizsgált időpontban (28. nap, 97,5% [157/161]; 56. nap, 93,2% [150/161]; 84. nap adagolás előtt, 96,9% [ 156/161]; 84. nap 1órával beadás után 91,9% [ 148/161]; 84. nap 4 órával beadás után 91,9% [ 148/161]; 86. nap 93,8% [ 151/161]; 112. nap 92,5% [ 149/161] és 168. nap 93,2% [ 150/161]). A szintemelkedések gyakorisága a második alkalmazás után 6,8% (11/161), a tesztoszteron áttöréses reakciók aránya 6,2% (10/161) volt. Az átmeneti szintemelkedések egyike sem járt LH szintnövekedéssel, klinikai tünetekkel vagy a PSA szint növekedésével. A tesztoszteron áttöréses reakciót mutató betegek körében nem számoltak be a gyógyszerrel kapcsolatosan olyan mellékhatásról, amely a tesztoszteronszint-fellángolás klinikai tüneteinek felelt volna meg (vizeletretenció, gerincvelő-kompresszió vagy a csontfájdalom fokozódása). A másodlagos hatásossági végpontok a szérum LH, FSH és PSA szintek meghatározása volt. A Politrate Depot első beadása utáni 14. napra az átlagos LH és FSH szintek a kiindulási koncentráció alá csökkentek. A szintek jóval a kiindulási szint alatt maradtak a 28. naptól a vizsgálat végéig. A kezelés során a PSA szérumszintek fokozatosan csökkentek (az első hónap során), majd a kiindulási szint alatt állandóak maradtak a vizsgálat végéig. A vizsgálat során azonban a vártnak megfelelően a PSA értékek nagymértékű betegek közötti eltérése volt tapasztalható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Prosztatacarcinomás betegek egy mintájában (N = 30) a Politrate Depot háromhavonta egyszer, két egymást követő dózis beadása után a leuprorelin-acetát plazmakoncentrációjának csúcsértéke hasonló volt a két ciklus során. Az első beadás után (0-84. nap) a Cmax érték 46,79±18,008 ng/ml volt. A Cmax (Tmax) érték eléréséhez szükséges idő 0,07 nap volt, amely 1,68 órának felel meg (tartomány 1,008-4,008 óra). Eloszlás A Politrate Depot készítménnyel nem végeztek eloszlási vizsgálatokat. Egészséges férfi önkénteseknél azonban 1,0 mg-os dózis intravénás (iv.) bolusban történő beadása után a leuprorelin-acetát dinamikus egyensúlyi állapotban ("steady-state") mért megoszlási térfogata átlagban 27 l volt. A vegyület in vitro humán plazmafehérje kötődése 43-49% között volt. Elimináció A Politrate Depot eliminációját nem vizsgálták. A leuprorelin várhatóan kisebb inaktív peptidekké metabolizálódik, amelyek kiürülnek vagy tovább katabolizálódnak. Egészséges férfi önkénteseknél 1,0 mg leuprorelin-acetát bolus iv. adása után a szisztémás clearance átlagértéke 7,6 l/óra, míg a terminális eliminációs felezési idő kb. 3 óra volt két kompartmentes modell alapján. Ugyanakkor, miután 3 betegnek leuprorelin-acetátot adtak, a dózis kevesebb mint 5%-a ürült ki a vizelettel anyavegyület és M-I metabolit formájában. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás/májkárosodás A gyógyszer farmakokinetikáját máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem állapították meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Amint az ismert farmakológiai tulajdonságai alapján várható volt, a nem klinikai vizsgálatok a reprodukciós rendszert érő, reverzibilis hatásokat mutattak ki. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a leuprorelin-acetát nem mutatott teratogén hatásokat. Ugyanakkor nyulaknál magzati toxicitást/letalitást figyeltek meg. Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban a subcutan alkalmazott leuprorelin-acetát kezelés (naponta 0,6-4 mg/kg) mellett a hypophysis-adenomák dózisfüggő növekedését figyelték meg. Ezenkívül, a hasnyálmirigy szigetsejtjeiben nőstény patkányoknál, illetve a here intersticiális sejtjeiben hímeknél az adenomák jelentős, de nem dózisfüggő növekedését észlelték. A legnagyobb incidencia az alacsony dózisú csoportban volt megfigyelhető. A leuprorelin-acetát alkalmazása bizonyos hormonfüggő daganatok (prosztatadaganatok Noble és Dunning hím patkányoknál, valamint DMBA okozta emlődaganat nőstény patkányoknál) növekedésének gátlását eredményezte. Ilyen hatásokat nem figyeltek meg egéren végzett karcinogenitási vizsgálatokban. A Politrate Depot-val nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A leuprorelin-acetáttal végzett vizsgálatokban a készítmény nem mutatott mutagén hatást in vitro és in vivo tesztekben. A Politrate Depot-val mutagenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A kereskedelmi csomagolás az alábbiakat tartalmazza: 1. Egy db (1) I-es típusú injekciós üveg, amely 22,5 mg leuprorelin-acetátot tartalmaz liofilizált por formájában, gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal, valamint műanyag lepattintható védőlappal lezárva. 2. Egy db (1) előretöltött I-es típusú üvegfecskendő, amely 2 ml oldószert tartalmaz, gumikupakkal lezárva. 3. Egy db (1) polikarbonát / HDPE csatlakozó egy (1) steril 20 G típusú tűvel. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az alkalmazás módja A Politrate Depot injekciós üvegének tartalmát közvetlenül az egyszeri intramuscularis injekció beadása előtt kell feloldani. Ügyeljen az aszeptikus technika betartására. Az elkészített szuszpenzió tejszerű, fehér küllemű. A készletben lévő oldószert használja. A Politrate Depot retard szuszpenziós injekció elkészítéséhez semmilyen más oldószer nem használható. A készítmény egyetlen injekcióhoz készült. A megmaradó oldatot meg kell semmisíteni. Készítse el a Politrate Depot retard szuszpenziós injekciót az alábbi útmutatások szerint. A készítmény beadása előtt figyelmesen olvassa el: 1 Teljesen távolítsa el a lepattintható védőlapot az injekciós üveg tetejéről, felfedve ezzel a gumidugót. Győződjön meg arról, hogy a lepattintható védőlapot teljes egészében eltávolította a kupakról. 2 Helyezze az injekciós üveget függőleges helyzetben egy asztalra. Az injekciós üveg csatlakozóját (MIXJECT) tartalmazó buborékcsomagolás fedelét távolítsa el. A csatlakozót ne vegye ki a buborékcsomagolásból. A buborékcsomagolással együtt megfogott csatlakozót erősen nyomja az injekciós üveg tetejéhez, hogy a gumidugót teljesen függőlegesen szúrja át. Nyomja óvatosan lefelé, amíg azt nem érzi, hogy az adapter a helyére kattant. 3 Illessze a fehér ujjtámasztó gyűrűt a fecskendőre, amíg az be nem pattan a helyére. Csavarja le a fecskendő gumikupakját az óramutató járásával ellenkező irányban. Ezután vegye le a buborékcsomagolást a MIXJECT-ről. 4 Az óramutató járásával megegyező irányba csavarva csatlakoztassa a fecskendőt a csatlakozó oldalán lévő nyílásba. A szoros csatlakozás biztosításához óvatosan csavarja a fecskendőt ütközésig. 5 A fecskendővel szorosan összeillesztett injekciós üveget függőleges helyzetben tartva lassan nyomja meg a fecskendő tolórúdját, hogy az összes oldószer átjusson az injekciós üvegbe. 6 A fecskendőt továbbra is az üveggel összeillesztve tartva, óvatosan rázogassa az injekciós üveget nagyjából egy percig, amíg egyenletes, tejfehér szuszpenzió képződik. A szuszpenzió szétválásának elkerülése érdekében rögtön végezze el a következő lépéseket. 7 A MIXJECT, az injekciós üveg és a fecskendő együttesét fordítsa el úgy, hogy az injekciós üveg legyen a MIXJECT felett. Fogja meg erősen a fecskendőt, majd lassan húzza kifelé a tolórudat, hogy az injekciós üvegből az elkészített szuszpenzió átkerüljön a fecskendőbe. Előfordulhat, hogy a készítmény egy része összecsomósodik vagy az injekciós üveg falára tapad. Ez normálisnak tekinthető. 8 Válassza le az injekciós üveget a csatlakozóval együtt a MIXJECT-hez csatlakozó fecskendőről: fogja meg erősen a fecskendőt és (az adapter műanyag kupakját összeszorítva) fordítsa el az injekciós üveget az óramutató járásával megegyező irányba. 9 Tartsa a fecskendőt FÜGGŐLEGESEN. A másik kezével felfelé húzva vegye le a tűvédő sapkát. Tolja felfelé a fecskendő tolórúdját, hogy a fecskendőből a levegőt kinyomja. A gyógyszert tartalmazó fecskendő készen áll az azonnali beadásra. 10 Az intramuszkuláris injekciót a farizomba kell beadni, a tűt 90 fokos szögben tartva. Győződjön meg arról, hogy a gyógyszer teljes mennyiségét beadta. Az injekció beadásának helyét váltakoztatni kell. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, a szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan állapotban 3 év. Az elkészítése után a szuszpenziót azonnal be kell adni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22202/02 1× liofilizált port tartalmazó I. típusú injekciós üveg + oldószert tartalmazó I. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő + 1 db polikarbonát/HDPE adapter + 1 db steril, 20-as méretű tű 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. június 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. május 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 07. 14 OGYÉI/43185/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Politrate Depot alkalmazásának nincs javallata terhes nőknél. A leuprorelin-acetát injekció terhes nőnek adva károsíthatja a magzatot. Ezért a gyógyszer terhesség alatti alkalmazása esetén fennáll a spontán vetélés lehetősége. Szoptatás A Politrate Depot szoptató nőknek nem adható. Termékenység Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. (lásd 5.3 pont). | 
