Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, kerek, 6,5 mm átmérőjű, mindkét oldalukon domború felületű filmbevonatú tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMensana Pharma Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg bikalutamidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 62,7 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát povidon K-25 karboximetilkeményítő-nátrium (A típusú) magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz titán-dioxid (E171) propilénglikol Javallat4.1 Terápiás javallatok Előrehaladott prosztata karcinóma kezelése luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) analóggal vagy sebészi kasztrációval kombinálva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőtt férfiak, beleérve az időseket is: naponta egyszer egy filmtabletta (50 mg). A bikalutamid kezelést legalább 3 nappal az LHRH analóg kezelés megkezdése előtt, vagy a sebészi kasztrációval egyidőben kell elkezdeni. Vesekárosodás: nincs szükség adagmódosításra vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Májkárosodás: nincs szükség adagmódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodás esetén előfordulhat a gyógyszer akkumulációja (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők: A Capro 50 mg filmtabletta gyermekek és serdülők kezelésére ellenjavallt. (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettát egészben, kevés vízzel, lehetőleg a nap azonos időszakában kell lenyelni étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3. Ellenjavallatok * a bikalutamid nők (lásd 4.6 pont) gyermekek és serdülők kezelésére ellenjavallt. * a gyógyszer hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. * a bikalutamid együttadása terfenadinnal, asztemizollal vagy cizapriddal ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés megkezdése kizárólag szakorvos közvetlen felügyelete mellett történhet. A bikalutamid túlnyomórészt a májban metabolizálódik. A vizsgálati eredmények szerint a gyógyszer eliminációja lassulhat a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, amelynek következtében a bikalutamid akkumulálódhat. Ezért a készímény csak óvatosan adható közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A lehetséges májműködési zavarok miatt megfontolandó a rendszeres májfunkciós vizsgálatok végzése. Az esetek többsége várhatóan a bikalutamid kezelés első 6 hónapjában fordul elő. A bikalutamid alkalmazásakor ritkán súlyos hepaticus elváltozásokat és májműködési zavarokat figyeltek meg és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek (lásd 4.8 pont). A bikalutamid terápiát fel kell függeszteni, amennyiben ezen zavarok súlyossá válnak. A bikalutamid terápia megszakítása megfontolandó azoknál a betegeknél, akiknél a betegség kimutatható romlása és az emelkedett PSA-szint együtt jelentkezik. A glükóztolerancia csökkenését figyelték meg LHRH-agonistákkal kezelt férfiaknál. Ez diabetes kialakulásában, illetve a már diabeteses betegeknél a glükózkontroll felborulásában nyilvánulhat meg. Az egyidejű bikalutamidot LHRH-agonistával együtt alkalmazó betegeknél ajánlott a vércukorszint rendszeres ellenőrzése. A bikalutamid gátolja a citokróm P450 (CYP 3A4) enzimet, így olyan gyógyszerekkel történő együttadása, amelyek főként a CYP 3A4 rendszeren metabolizálódnak, fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.3 és 4.5 pont). Androgén-szupressziós kezelés hatására meghosszabbodhat a QT-intervallum. Olyan betegek esetében, akiknek a kórtörténetében QT intervallum megnyúlás vagy a QT szakasz megnyúlását előidéző kockázati tény szerepel, továbbá azoknál, akik egyidejűleg a QT-szakaszt esetlegesen megnyújtó gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont), a kezelőorvosnak a bikalutamid-kezelés elindítása előtt fel kell mérnie az előny-kockázat arányt, beleértve ebbe a torsade de pointes kialakulásának lehetőségét is. Az antiandrogén terápia a spermatozoa morfológiai változásait okozhatja. Noha a bikalutamidnak a hímivarsejt morfológiájára gyakorolt hatását nem értékelték, nem számoltak be ilyen változásokról a bikalutamidot kapott betegek esetében, a betegeknek és/vagy partnereiknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmaznia a bikalutamid terápia során és azt követően 130 napig. A kumarin típusú antikoagulánsok hatásának potencírozásáról számoltak be egyidejű bikalutamid terápiában részesülő betegek esetében, amely a prothrombin idő (PI) és a nemzetközi normalizált arány (INR) megnövekedését eredményezheti. Egyes esetekben fennállt a vérzés kockázata. A PI/INR szoros monitorozása javasolt, és mérlegelni kell az antikoaguláns dózisának módosítását (lásd 4.5 és 4.8 pont). A Capro 50 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem valószínű, hogy a Capro 50 mg filmtabletta befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban meg kell jegyezni, hogy alkalmanként szédülés és álmosság jelentkezhet. Az érintett betegeknek óvatosnak kell lenniük. 4.9 Túladagolás A túladagolással kapcsolatban nincs humán tapasztalat. Nincs specifikus antidotuma, a kezelés tüneti. A dialízis valószínűleg nem vezet eredményre a hatóanyag nagyfokú plazmafehérje-kötődése miatt, valamint a vizeletben sem jelenik meg változatlan formában. Általános támogató kezelés javasolt, a vitális funkciók gyakori monitorozásával. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A bikalutamid és az LHRH-analógok között nem igazoltak farmakodinámiás vagy farmakokinetikai interakciót. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az (R)-bikalutamid a CYP 3A4 inhibitora, és gyengébb gátló hatást fejt ki a CYP2C9, a 2C19 és a 2D6 enzimekre. Bár azok a klinikai vizsgálatok, melyekben antipirint (fenazont) használtak a citokróm P450 (CYP) aktivitás méréséhez, nem igazoltak potenciális gyógyszer-interakciót bikalutamiddal, a 28 napig történő együttadását követően a midazolám expozíció középértéke (AUC) 80%-ra emelkedett. A szűk terápiás indexű gyógyszerek esetében az ilyen mértékű emelkedés fontos lehet, ezért terfenadinnal, asztemizollal és ciszapriddal való együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd a 4.3 pont), valamint, ciclosporinnal, vagy kalciumcsatorna-gátlókkal való együttadása fokozott óvatosságot igényel. Ezen gyógyszerek esetében dóziscsökkentés válhat szükségessé, különösen akkor, ha a mellékhatások bizonyítottan fokozódnak. Ciklosporin esetében a plazma koncentrációk és a klinikai hatások gondos monitorozása javasolt a bikalutamid terápia megkezdésekor és befejezésekor. A bikalutamid oxidációját gátló készítményekkel, mint pl. cimetidin, ketokonazol együttadva fokozott óvatosság szükséges. Elméletileg ez a bikalutamid plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti, amely a mellékhatások fokozódásához vezethet. Az in vitro vizsgálatok szerint a bikalutamid kiszoríthatja a kumarin típusú antikoaguláns warfarint a fehérje-kötőhelyeiről. Beszámoltak a warfarin és más kumarin típusú antikoagulánsok hatásának fokozódásáról, a bikalutamiddal egyidejű alkalmazás esetén. Ezért, ha a bikalutamidot olyen betegeknél alkalmazzák, akik egyidejűleg kumarin típusú antikoagulánsokat kapnak, a PI/INR szoros monitorozása javasolt, és mérlegelni kell az antikoaguláns dózisának módosítását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Mivel az androgen-megvonásos kezelés megnyúthatja a QT-szakaszt, ezért a bikalutamid és a QT -szakaszt igazoltan megnyújtó vagy torsades de pointes típusú ritmuszavar kialakulására hajlamosító gyógyszerek, úgymint IA osztályba (például kinidin, disopiramid) vagy III.osztályba (például amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerek, továbbá metadon, moxifloxacin, antipszichotikumok stb. együttes alkalmazását alaposan meg kell fontolni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Kölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat csak felnőttek esetében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Ebben a pontban a mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint kerültek meghatározásra: Nagyon gyakori ((?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1.táblázat: Mellékhatásokok előfordulási gyakorisága Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység, Angioödéma, Urticaria Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori Csökkent libido, Depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés Gyakori Aluszékonyság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Nem ismert gyakoriságú Miokardiális infarktus (fatális kimenetelről is beszámoltak)4, Szívelégtelenség4 QT szakasz megnyúlása (lásd 4.4 és 4.5 pont) Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Intersticiális tüdőbetegség5 (fatális kimenetelről is beszámoltak) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Alhasi fájdalom, Székrekedés, Hányinger Gyakori Emésztési zavar, Flatulentia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Hepatotoxicitás, Icterus, Transzamináz-szint emelkedés1 Ritka Májelégtelenség 2 (fatális kimenetelről is beszámoltak) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Alopecia, Hirsutismus/ haj-újranövés, Bőrszárazság, Viszketés, Bőrkiütés Ritka Fényérzékenységi reakciók Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gynecomastia, Emlők érzékenysége3 Gyakori Erectilis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyengeség, Ödéma Gyakori Mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömeg gyarapodás 1. A májfunkció változások csak ritkán voltak súlyosak, gyakran átmenetiek voltak, megszűntek vagy enyhültek a terápia folytatásával vagy a terápia befejeztével. 2. A forgalomba hozatalt követő adatok átvizsgálása nyomán került felsorolásra a mellékhatások között. A gyakoriságot az EPC vizsgálat 150 mg-os nyílt, bikalutamid karjában jelentett májelégtelenség előfordulása alapján határozták meg. 3. Az egyidejűleg elvégzett kasztráció után mérséklődhet. 4. A prostatacarcinoma kezelésére használt LHRH-agonisták és antiandrogének farmako-epidemiologiai vizsgálata során megfigyelt mellékhatás. A kockázat csak a bikalutamid 50 mg és az LHRH-agonista kombinációjánál jelentkezett, míg a 150 mg-os bikalutamid monoterápia esetén a kockázat nem emelkedett meg. 5. A forgalomba hozatalt követő adatok átvizsgálása nyomán került felsorolásra a mellékhatások között. A gyakoriságát a 150 mg-mal végzett EPC vizsgálatok randomizált kezelési ideje alatt előforduló interstitialis pneumonia előfordulása alapján számították ki. Emelkedett PT/INR érték: Forgalomba hozatal utáni vizsgálatok során feljegyezték, hogy a kumarin típusú antikoagulánsok kölcsönhatásba lépnek a bikalutamiddal (lásd 4.4. és 4.5. pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiandrogének, ATC kód: L02B B03 Hatásmechanizmus A bikalutamid nem szteroid típusú antiandrogén, amelynek nincs más endokrin hatása. Az androgén receptorokhoz kötődve a génexpresszió aktiválása nélkül gátolja az androgén hatást. Ez a gátlás eredményezi a prosztatatumor regresszióját. A betegek egy részénél a bikalutamid kezelés leállítása antiandrogén elvonási szindrómát válthat ki. A bikalutamid racém vegyület, az antiandrogén hatás csaknem teljesen az (R)-enantiomernek tulajdonítható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolást követően a bikalutamid jól felszívódik. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a tápláléknak bármiféle - klinikai szempontból jelentős - hatása lenne a biohasznosulásra. Eloszlás A bikalutamid nagymértékben (racém 96%, R-bikalutamid 99,6%) kötődik a plazmafehérjékhez, és nagymértékben metabolizálódik (oxidáció és glükuronidáció). A metabolitok közel egyenlő arányban választódnak ki a vizelettel és az epével. Biotranszformáció Az (S)-enantiomer az (R)-enantiomerhez képest viszonylag gyorsan eliminálódik, az (R)-enantiomer felezési ideje kb. 1 hét. Napi egyszeri 50 mg bikalutamid alkalmazás során az (R)-enantiomer hosszú felezési idejéből adódóan megközelítőleg 10-szeresére akkumulálódik a plazmában. Napi 50 mg bikalutamid adagolása során kb. 9 µg/ml (R)-enantiomer steady state plazmakoncentrációt mértek. A steady state állapotban a keringésben található enantiomerek 99%-a döntően az aktív (R)-enantiomer volt. Elimináció Klinikai vizsgálatban 150 mg bikalutamid-kezelésben részesülő férfiak spermiumában az R-bikalutamid koncentrációjának középértéke 4,9 mikrogramm/ml volt. Szexuális közösülés alkalmával a női partnerbe poteciálisan bejutó bikalutamid mennyisége alacsony, extrapolálással körülbelül 0,3 mikrogramm/kg valószínűsíthető. Ez alatta van annak az értéknek, amely a kísérleti állatok utódjaiban elváltozásokat indukál. Speciális betegcsoportok Az életkor, a veseelégtelenség és az enyhe vagy mérsékelt májkárosodás nem befolyásolja az (R)-enantiomer farmakokinetikáját. Azonban az bizonyított, hogy súlyos májkárosodás esetén az (R)-enantiomer lassabban eliminálódik a plazmából. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A bikalutamid állatokban erős hatású antiandrogén és a kevert funkciójú oxidáz enzim induktora, ennek tulajdoníthatók az állatokban megfigyelt célszerv változások, beleértve a tumorindukciót is. Enzimindukáló hatást emberben nem tapasztaltak. A célszervi elváltozások, így a daganat indukciója állatokban ezekkel a tevékenységekkel függ össze. A herékben található ondóvezeték atrófiája az antiandrogének csoportjára jellemző előre jelezhető reakció, amelyet minden vizsgált fajban megfigyeltek. Egy patkányokkal végzett 6 hónapos vizsgálatban (amelyben az embereknél alkalmazandó javasolt 50 mg-os adag mellett kialakuló terápiás koncentráció mintegy másfélszeresének megfelelő adagokat alkalmaztak) a hereatrófia 4 hónappal a kezelés befejezése után szűnt meg. Egy patkányokkal végzett 12 hónapos vizsgálatban (amelyben az embereknél alkalmazandó javasolt 50 mg-os adag mellett kialakuló terápiás koncentráció mintegy kétszeresének megfelelő adagokat alkalmaztak) nem volt megfigyelhető gyógyulás az állatoknál 24 héttel a kezelés befejezése után. 12 hónapos ismételt adagolást követően kutyáknál (az embereknél alkalmazandó javasolt 50 mg-os adag mellett kialakuló terápiás koncentráció körülbelül hétszeresének megfelelő adagok adásával), a hereatrófia incidenciája, 6 hónapos gyógyulási időszak után ugyanolyan volt az adagot kapó és a kontroll kutyáknál. Egy fertilitási vizsgálatban (amelyben az embereknél alkalmazandó javasolt 50 mg-os adag mellett kialakuló terápiás koncentráció körülbelül másfélszeresének megfelelő adagokat alkalmaztak), 11 hetes adagolás után hím patkányok esetében megnövekedett a sikeres párzásig eltelt idő; ennek megszűnését 7 hetes dózismentes időszak után figyelték meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30, 60, vagy 90 db filmtabletta PVC/PVDC// Al buborékcsomagolásban, dobozban Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, a szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Mensana Pharma Ltd. The Black Church St. Mary's Place, Dublin 7 D07 P4AX Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20472/05 30x OGYI-T-20472/06 60x OGYI-T-20472/07 90x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015.06.08. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. január 22. 8 OGYÉI/3840/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A bikalutamid alkalmazása nőknél ellenjavallt, tilos terhes nőknek adni. Szoptatás A bikalutamid alkalmazása szoptató nőknél ellenjavallt. Termékenység Állatkísérletek során a hím állatok megtermékenyítő-képességének reverzibilis károsodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). Szubfertilis vagy infertilis időszak feltehetően férfiaknál is előfordul. | 
