Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Gastrointestinalis betegségek és tünetek
Hasmenés
A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a hasmenés volt a leggyakoribb gastrointestinalis mellékhatás (lásd 4.8 pont). A legtöbb betegnél ez a mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt, és a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett.
A forgalomba hozatalt követően súlyos, kiszáradást és elektrolit zavarokat okozó hasmenés eseteiről számoltak be. A betegeket már az első jelek észlelésekor megfelelő folyadékpótlással és hasmenés elleni gyógyszerekkel, például loperamiddal kell kezelni, és szükségessé válhat az adag csökkentése vagy a kezelés megszakítása. Az Ofev-kezelés csökkentett adaggal vagy teljes adaggal kezdhető újra (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások). A tüneti kezelés ellenére fennálló tartós, súlyos hasmenés esetén az Ofev-kezelést abba kell hagyni.
Hányinger és hányás
A hányinger és a hányás gyakran jelentett gastrointestinalis mellékhatás volt (lásd 4.8 pont). A legtöbb olyan betegnél, akinél hányinger és hányás jelentkezett, a mellékhatás enyhe és közepes intenzitású volt. A klinikai vizsgálatokban a hányinger a betegek legfeljebb 2,1%-ánál vezetett az Ofev-kezelés abbahagyásához, míg a hányás miatt a betegeknek legfeljebb 1,4%-a hagyta abba az Ofev-kezelést.
Ha a megfelelő szupportív kezelés ellenére (beleértve a hányáscsillapító kezelést) a tünetek tartósan fennállnak, szükséges lehet a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása. A kezelés csökkentett adaggal vagy teljes adaggal kezdhető újra (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások). Abban az esetben, ha továbbra is fennállnak a súlyos tünetek, az Ofev-kezelést abba kell hagyni.
Májműködés
Az Ofev biztonságosságát és hatásosságát közepes (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Az Ofev-kezelés ilyen betegeknél ezért nem javasolt (lásd 4.2 pont). A nagyobb mértékű expozíció miatt enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb lehet a mellékhatások kockázata. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő felnőtt betegeket az Ofev csökkentett adagjával kell kezelni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Gyógyszerindukálta májkárosodás eseteit figyelték meg nintedanib-kezelés során, beleértve a súlyos, fatális kimenetelű májkárosodást. A hepatikus események többsége a kezelés első három hónapjában jelentkezik. Ezért a transzamináz és a bilirubin szintek ellenőrzése az Ofev-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első hónapjában szükséges. A betegek ellenőrzése az ezt követő két hónapban rendszeres időközönként, majd pedig bizonyos időközönként (például a beteg kontrollvizsgálatakor), illetve klinikailag indokolt esetben szükséges.
A májenzimek (GOT [ASAT], GTP [ALAT], alkalikus foszfatáz- [ALKP] szint a vérben, gamma-glutamil-transzferáz [GGT], lásd 4.8 pont) és a bilirubin szintjének megemelkedése az esetek többségében a dózis csökkentésekor vagy a kezelés megszakításakor reverzibilis volt. Ha az ULN
(normál érték felső határának) 3-szorosát meghaladó mértékben emelkedett transzaminázszinteket (GOT vagy GTP) mérnek, ajánlott a dózis csökkentése vagy az Ofev-vel végzett kezelés felfüggesztése, és a beteget szorosan ellenőrizni kell. Amint a transzaminázszintek a kiindulási értékekre csökkentek, az Ofev-kezelés újrakezdhető teljes adaggal vagy csökkentett adaggal, amely a későbbiekben a teljes adagra emelhető (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások). Amennyiben bármelyik emelkedett májfunkciós vizsgálati eredmény májkárosodás okozta klinikai tünetekkel vagy panaszokkal, például sárgasággal jár, az Ofev-kezelést végleg abba kell hagyni. Vizsgálni kell a májenzimszintek emelkedésének egyéb okait.
Az alacsony testtömegű (< 65 kg) felnőtt betegeknél, ázsiai betegeknél és nőbetegeknél magasabb az emelkedett májenzimszintek kialakulásának kockázata. A nintedanib-expozíció lineárisan emelkedik a beteg életkorával, ami szintén a májenzimszint emelkedések kialakulásának magasabb kockázatát eredményezheti (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők fennállnak, szoros ellenőrzés javasolt.
Veseműködés
A nintedanib alkalmazása kapcsán vesekárosodás vagy veseelégtelenség eseteiről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).
A nintedanib-kezelés alatt monitorozni kell a betegeket, különös figyelmet fordítva azokra, akiknél fennállnak a vesekárosodás vagy veseelégtelenség kockázati tényezői. Vesekárosodás vagy veseelégtelenség esetén megfontolandó a terápia módosítása (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások).
Vérzés
A vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) gátlása fokozott vérzési kockázattal járhat.
Azokat a betegeket, akiknél ismerten fennállt a vérzés kockázata - beleértve az öröklött vérzési hajlammal rendelkező betegeket vagy teljes adagban antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket -, nem vonták be a klinikai vizsgálatokba. A forgalomba hozatalt követő időszakban nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (köztük olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek, és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen kezelést, vagy olyan egyéb gyógyszereket alkalmaztak, amelyek vérzést okozhatnak). Ezért ezek a betegek csak akkor kezelhetők Ofevvel, ha a várt előny felülmúlja a lehetséges kockázatot.
Artériás thromboemboliás események
A közelmúltban myocardialis infarctuson vagy stroke-on átesett betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból.
Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban artériás thromboemboliás eseményről ritkán számoltak be (Ofev esetén 2,5%, a placebó esetén 0,7% az INPULSIS vizsgálatban; Ofevnél: 0,9%, a placebónál:0,9% az INBUILD vizsgálatnál; a SENSCIS vizsgálatban Ofev esetén: 0,7% a placebóval:0,7%). Az INPULSIS vizsgálatokban a betegek nagyobb százalékánál jelentkezett myocardialis infarctus az Ofev-csoportban (1,6%) mint a placebocsoportban (0,5%), míg az ischaemiás szívbetegséget jelző mellékhatások előfordulása kiegyensúlyozott volt az Ofev- és a placebocsoportban. Az INBUILD vizsgálatban myocardialis infarctus alacsony gyakorisággal fordult elő: Ofevnél: 0,9%, a placebóval 0,9%. A SENSCIS vizsgálatban myocardialis infarktus alacsony gyakorisággal fordult elő a placebóval kezelt csoportban (0,7%), az Ofevvel kezelt csoportban pedig nem fordult elő.
A magasabb cardiovascularis kockázatnak - az ismert koszorúér-betegséget is beleértve - kitett betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis ischaemia okozta tünetek, illetve panaszok alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.
Aneurysma és arteria-dissectio
A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. Az Ofev-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.
Vénás thromboembolia
A klinikai vizsgálatokban nem figyelték meg a vénás thromboembolia fokozottabb kockázatát a nintedanibbal kezelt betegeknél. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően fokozott lehet a betegeknél a thromboemboliás események kockázata.
Gastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis
Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél perforatio alakult ki, legfeljebb 0,3% volt mindkét kezelési csoportban. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően magasabb lehet a betegeknél a gastrointestinalis perforatio kockázata. A forgalomba hozatalt követően gastrointestinalis perforatio és ischaemiás colitis eseteiről számoltak be, amelyek egy része halálos kimenetelű volt. Olyan betegek kezelésekor, akik korábban hasi műtéten estek át, a kórelőzményükben pepticus fekély vagy diverticulosis szerepel, illetve egyidejűleg kortikoszteroidokat vagy NSAID-okat alkalmaznak, különös óvatossággal kell eljárni. Ezért hasi műtétek után az Ofev-kezelés megkezdésével legalább 4 hetet várni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatio vagy ischaemiás colitis alakul ki, végleg le kell állítani az Ofev-kezelést. Kivételes esetben az Ofev-kezelés az ischaemiás colitis teljes megszűnését követően, illetve a beteg állapotának és egyéb kockázati tényezőinek gondos felmérésével újra bevezethető.
Nephrosisnak megfelelő tartományba eső proteinuria és thromboticus microangiopathia Nagyon kevés olyan esetet jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyben a proteinuria nephrosisnak megfelelő tartományba esett, vesefunkció károsodással vagy anélkül. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesethrombosissal vagy a nélkül. Az Ofev kezelés megszakítását követően a tünetek megszűntek, néhány esetben a proteinuria megmaradt.
Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetek alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.
A VEGF (vascularis endothelialis growth faktor)-jelútgátlók alkalmazása thromboticus microangiopathiával (TMA) társul, a nintedanib alkalmazásakor is jelentettek néhány esetet. Ha nintedanibot kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai leletet találnak, akkor a nintedanib kezelést abba kell hagyni, és a TMA-t alaposan ki kell vizsgálni.
Hypertonia
Az Ofev alkalmazása emelheti a vérnyomást. A szisztémás vérnyomást rendszeres időközönként, illetve amikor klinikailag indokolt, mérni kell.
Pulmonalis hypertonia
A pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek esetében az Ofev alkalmazásával kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre.
A jelentős mértékű pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeket (szívindex ? 2 l/perc/m2 vagy parenteralis epoprostenol/treprostinil terápiában részesülőket vagy szignifikáns jobbszívfélelégtelenségben szenvedőket) kizárták az INBUILD és a SENSCIS vizsgálatokból.
A súlyos pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek nem kezelhetők Ofevvel. Az enyhe vagy közepesen súlyos pulmonalis hypertoniás betegeket javasolt szoros megfigyelés alatt tartani.
A sebgyógyulással kapcsolatos szövődmények
A klinikai vizsgálatokban nem észleletek gyakoribb elhúzódó sebgyógyulást. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A nintedanibnak kifejezetten a sebgyógyulásra gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Az Ofev-kezelést ezért kizárólag a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján szabad megkezdeni, illetve - a gyógyszer perioperatív megszakítása esetén - újrakezdeni.
Együttes alkalmazás pirfenidonnal
Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és a pirfenidon egyidejű alkalmazását vizsgálták IPF-es betegeknél. Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszer- kölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 5.2 pont). Mivel a két gyógyszer biztonságossági profilja hasonló, additív nemkívánatos reakciók, köztük a gastrointestinalis, valamint hepaticus nemkívánatos események várhatóak. A pirfenidonnal végzett egyidejű kezelés előny-kockázat mérlege nem került megállapításra.
A QT-intervallumra gyakorolt hatás
A klinikai vizsgálati programban nem figyeltek meg a QT-intervallum megnyúlására utaló jelet a nintedanib esetében (lásd 5.1 pont). Mivel néhány egyéb tirozin-kináz inhibitorról ismert, hogy befolyásolja a QT-intervallumot, óvatosan kell eljárni a nintedanib alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél a QTc-intervallum megnyúlása fordulhat elő.
Allergiás reakció
A táplálékkal bevitt szójakészítményekről ismert, hogy szójára allergiás személyeknél allergiás reakciókat, köztük súlyos anaphylaxiát okoznak. A földimogyoró fehérjével szemben ismerten allergiás betegeknél a szójakészítményekkel szembeni súlyos reakciók fokozottabb kockázata áll fenn.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Ofev kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy legyenek óvatosak, ha az Ofev-kezelés alatt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
4.9 Túladagolás
Az Ofev túladagolására nincs specifikus antidotum vagy kezelés. Az onkológiai program keretén belül két betegnél történt túladagolás maximálisan napi kétszer 600 mg-mal, legfeljebb nyolc napig. A megfigyelt mellékhatások megfeleltek a nintedanib ismert biztonságossági profiljának, vagyis a májenzimszintek emelkedése és gastrointestinalis tünetek léptek fel. Mindkét beteg felépült ezekből a mellékhatásokból. Az INPULSIS vizsgálatokban egy beteg kapott véletlenül napi 600 mg-os adagot összesen 21 napon át. Nem súlyos mellékhatás (nasopharyngitis) jelentkezett, amely elmúlt a hibás adagolás időszakában anélkül, hogy eközben más jelentett esemény bekövetkezett volna. Túladagolás esetén a kezelést meg kell szakítani, és szükség szerint általános szupportív kezelést kell kezdeni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a nintedanib alkalmazásával járó, leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozott a hasmenés, a hányinger és a hányás, a hasi fájdalom, a csökkent étvágy, a testtömeg-csökkenés és a májenzimszintek emelkedése.
A kiválasztott mellékhatások ellátását illetően lásd a 4.4 pontot.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az 1. táblázat adja meg a mellékhatások MedDRA szervrendszerenkénti (System Organ Class - SOC) összefoglalását és a gyakorisági kategóriákat az alábbi konvenció alapján:
nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: A mellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriánként
Gyakoriság
Szervrendszer előnyben részesített kifejezés
Idiopathiás pulmonalis fibrózis
Egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló ILD
Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Thrombocytopenia
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek
Testtömegcsökkenés
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Csökkent étvágy
Gyakori
Nagyon gyakori
Gyakori
Dehydratio
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Miokardiális infarktus
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Érbetegségek és tünetek
Vérzés (lásd 4.4 pont)
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Hypertonia
Nem gyakori
Gyakori
Gyakori
Aneurysma és arteria dissectio
Nem ismert
Nem ismert
Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Hányinger
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Hasi fájdalom
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Hányás
Gyakori
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Pancreatitis
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Colitis
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyógyszerindukált májkárosodás
Nem gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Emelkedett májenzimszintek
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Emelkedett alaninaminotranszferáz GTP (ALT)
Gyakori
Nagyon gyakori
Gyakori
Emelkedett aszpartátaminotranszferáz GOT (AST)
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Emelkedett gammaglutamil-transzferáz (GGT)
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Hyperbilirubinaemia
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Emelkedett
alkalikusfoszfatáz (ALKP)
szint a vérben
Nem gyakori
Gyakori
Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Kiütés
Gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Viszketés
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem gyakori
Alopécia
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Veseelégtelenség (lásd
4.4 pont)
Nem ismert
Nem ismert
Nem gyakori
Proteinuria
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hasmenés
A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a hasmenés volt a leggyakrabban jelentett emésztőrendszeri mellékhatás. A legtöbb beteg esetében a mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt. A hasmenést tapasztaló betegek több mint kétharmada arról számolt be, hogy az első hasmenés már a kezelés első három hónapjában jelentkezett. A legtöbb beteg esetében az eseményeket hasmenés elleni terápiával, dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával kezelték (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban jelentett hasmenéses események áttekintését a 2. táblázat tartalmazza:
2. táblázat: Hasmenés a klinikai vizsgálatok 52 hete alatt
INPULSIS
INBUILD
SENSCIS
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Hasmenés
18,4%
62,4%
23,9%
66,9%
31,6%
75,7%
Súlyos hasmenés
0,5%
3,3%
0,9%
2,4%
1,0%
4,2%
Az Ofev dóziscsökkentéséhez vezető hasmenés
0%
10,7%
0,9%
16,0%
1,0%
22,2%
Az Ofev
leállításához vezető
hasmenés
0,2%
4,4%
0,3%
5,7%
0,3%
6,9%
Emelkedett májenzimszintek
Az INPULSIS vizsgálatokban az Ofevvel kezelt betegek 13,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 2,6%-ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről (lásd 4.4 pont). Az INBUILD vizsgálatban az Ofevvel kezelt betegek 22,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,7%-ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről. A SENSCIS vizsgálatban az Ofevvel kezelt betegek 13,2%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 3,1%-ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről. A májenzimszintek emelkedése reverzibilis volt, és nem járt klinikailag megnyilvánuló májbetegséggel. A különleges betegcsoportokra vonatkozó további információkat, valamint a hasmenés és a májenzimszint-emelkedés esetére javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat illetően lásd még a 4.4, illetve a 4.2 pontot.
Vérzés
A klinikai vizsgálatokban a vérzések gyakorisága enyhén magasabb volt az Ofevvel kezelt betegeknél, vagy hasonló volt a kezelési karok között (Ofev: 10,3% szemben a placebóval: 7,8% az INPULSIS; Ofev: 11,1% szemben a placebóval: 12,7% az INBUILD; Ofev: 11,1% szemben a placebóval: 8,3% a SENSCIS vizsgálatban). A leggyakrabban jelentett vérzéses esemény a nem súlyos epistaxis volt. A súlyos vérzéses események gyakorisága alacsony volt a két kezelési csoportban (Ofev: 1,3% szemben a placebóval: 1,4% az INPULSIS; Ofev: 0,9% szemben a placebóval: 1,5% az INBUILD; Ofev: 1,4% szemben a placebóval: 0,7% a SENSCIS vizsgálatban).
A forgalomba hozatalt követő események között előfordultak többek között emésztőrendszeri, légzőszervi és központi idegrendszeri szervrendszereket érintő események, amelyek közül a leggyakoribbak az emésztőrendszeri események voltak (lásd 4.4 pont).
Proteinuria
A klinikai vizsgálatokban a proteinuria gyakorisága alacsony volt, és hasonló gyakoriságú a kezelési karok között (Ofev: 0,8% szemben a placebóval: 0,5% az INPULSIS vizsgálatban; Ofev: 1,5% szemben a placebóval: 1,8% az INBUILD vizsgálatban; Ofev: 1,0% szemben a placebóval: 0,0% a SENSCIS vizsgálatban). Nephrosis szindrómát nem jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A forgalomba hozatalt követően nagyon kevés olyan esetet jelentettek, amelyben a proteinuria a nephrosisnak megfelelő tartományba esett, vesefunkció károsodással vagy anélkül. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesethrombosissal vagy a nélkül. Az Ofev kezelés megszakítását követően a tünetek megszűntek, néhány esetben a proteinuria megmaradt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetek alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A nintedanib biztonságosságára vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a gyermek és serdülő betegpopulációban.
Összesen 39, 6 és betöltött 18. életév közötti beteget kezeltek nintedanibbal egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, majd azt követően egy változó időtartamú nyílt vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Összhangban az IPF-ben, egyéb progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló ILD-ben és SSc-ILD-ben szenvedő felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profillal, a nintedanibbal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a placebokontrollos időszakban a hasmenés (38,5%), a hányás (26,9%), a hányinger (19,2%), a hasi fájdalom (19,2%) és a fejfájás (11,5%) voltak.
A nintedanibbal kapcsolatban a placebokontrollos időszakban jelentett hepatobiliáris betegségek a májkárosodás (3,8%) és az emelkedett májfunkciós értékek (3,8%) voltak. A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján bizonytalan, hogy a gyógyszerindukálta májkárosodás kockázata hasonló-e gyermekeknél és serdülőknél a felnőtteknél tapasztalthoz (lásd 4.4 pont).
A preklinikai vizsgálatok eredményei alapján a gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok során, lehetséges kockázatként monitorozták a csontokat, a növekedést és a fogfejlődést (lásd 5.3 pont). A növekedésre és fogfejlődésre gyakorolt esetleges hatás nem ismert (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők esetén hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre. A növekedésre, fogfejlődésre, pubertásra és májkárosodás kialakulásának kockázatára gyakorolt potenciális hatása bizonytalan.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01EX09 Hatásmechanizmus
A nintedanib egy kis molekulájú triozin-kináz inhibitor, amely gátolja többek között a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptor (PDGFR) ? és ß típusát, a fibroblast növekedési faktor receptor (FGFR) 1-3-as típusát és a VEGFR 1-3-as típusát. Ezenkívül a nintedanib gátolja az Lck (lymphocyta-specifikus tirozin-protein kináz), Lyn (tirozin-protein kináz lyn), Src (proto-onkogén tirozin-protein kináz src) és CSF1R (kolóniastimuláló faktor 1 receptor) kinázokat. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen kinázok ATP-kötő zsebéhez, és gátolja azokat az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, amelyekről kimutatták, hogy részt vesznek a fibrotikus szövet átépítésének patogenezisében az interstitialis tüdőbetegségekben.
Farmakodinámiás hatások
Humán sejtekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nintedanib feltételezhetően gátolja a fibrotikus patogenezis megindítását, a monocytákból a profibrotikus mediátor release-t, és az alternatív makrofág-polarizációt. Kimutatták, hogy a nintedanib gátolja a szervek fibrózisához vezető alapvető folyamatokat, a fibroblastok proliferációját és migrációját, azok aktív myofibroblast fenotípussá történő átalakulását és az extracelluláris mátrix szekrécióját. Állatkísérletekben az IPF, SSc/SSc-ILD, a rheumatoid arthritishez társuló (RA) ILD és egyéb szervek fibrózisának modelljeiben a nintedanib bizonyítottan antiinflammatorikus és antifibrotikus hatású a tüdőben, a bőrben, a szívben, a vesében és a májban. A nintedanib vaszkuláris aktivitása is igazolt. Csökkentette a bőrben lévő mikrovaszkuláris endothelsejtek apoptózisát, és mérsékelte a pulmonalis vaszkuláris átépülést azáltal, hogy csökkentette az érfal simaizomsejtjeinek proliferációját, a tüdőerek falának vastagságát és az elzáródott tüdőerek százalékos arányát. Klinikai hatásosság és biztonságosság
Idiopathiás pulmonalis fibrózis (IPF)
A nintedanib klinikai hatásosságát IPF-ben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták két, azonos felépítésű, III. fázisú, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat (INPULSIS-1 [1199.32] és INPULSIS-2 [1199.34]) keretében. Azokat a betegeket, akiknél a kiindulási erőltetett vitálkapacitás (Forced Vital Capacity, FVC) értéke a várt érték 50%-a alatt volt, vagy a kiindulási szén-monoxid diffúziós kapacitás (hemoglobinszintre korrigált DLCO) a várt érték 30%-a alatt volt, kizárták a vizsgálatokból. A betegeket 3:2 arányban randomizálták az Ofev 150 mg vagy placebo napi kétszeri adagolásával, 52 héten át végzett kezelésre.
Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás csökkenésének éves üteme volt. A fő másodlagos végpontok a légzőszervi tüneteket felmérő kérdőív, a Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező változás és az első akut IPF exacerbációig eltelt idő volt.
Az FVC csökkenés éves üteme
Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanib-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél. A kezelés hatása mindkét vizsgálatban következetesen érvényesült. Az egyes vizsgálatokban kapott és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 3. táblázatot.
3. Az FVC éves csökkenési üteme (ml) az INPULSIS-1 és INPULSIS2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek
INPULSIS-1
INPULSIS-2
INPULSIS-1 és
INPULSIS-2 összesített
Placebo
Ofev
Naponta kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Az elemzésbe
bevont betegek száma
204
309
219
329
423
638
Az 52 hét
során tapasztalt csökkenés aránya1 (SE)
-239,9 (18,71)
-114,7 (15,33)
-207,3 (19,31)
-113,6 (15,73)
-223,5 (13,45)
-113,6 (10,98)
Összehasonlítás placebóhoz képest
Eltérés1
125,3
93,7
109,9
95%-os CI
(77,7; 172,8)
(44,8; 142,7)
(75,9; 144,0)
p-érték
< 0,0001
0,0002
< 0,0001
1 Random koefficiens regressziós modell alapján meghatározva. CI: konfidencia-intervallum
Egy szenzitivitási elemzésben, melynek során az 52. héten hiányos adatokkal rendelkező betegeknél azt feltételezték, hogy az FVC utolsó mért adat utáni csökkenése az összes placebóval kezelt betegnél bekövetkező csökkenéssel azonos mértékű, a csökkenés éves ütemének nintedanib és placebo közti korrigált különbsége 113,9 ml/év (95%-os CI: 69,2; 158,5) volt az INPULSIS-1 és 83,3 ml/év (95%-os CI: 37,6; 129,0) az INPULSIS-2 vizsgálatban.
Lásd az 1. ábrát a kiindulási állapothoz képest tapasztalt változás alakulását illetően a két kezelési csoportban, az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített elemzése alapján.
1. ábra: Az FVC-ben a kiindulási értékhez képest megfigyelt átlagos (standard hiba) változás (ml) az idő függvényében az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített adatai alapján
bid = naponta kétszer
FVC reszponder elemzés
Az FVC alapján reszponder betegek - definíció szerint akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező csökkenés nem nagyobb mint 5% (IPF-ban a mortalitás kockázatnövekedését jelző küszöbérték) - aránya mindkét INPULSIS-vizsgálatban szignifikánsan magasabb volt a nintedanib-csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a konzervatív 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 4. táblázatot.
4. Az FVC reszponderek aránya az 52. héten az INPULSIS-1 és INPULSIS2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek
INPULSIS-1
INPULSIS-2
INPULSIS-1 és
INPULSIS-2 összesített
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Az elemzésbe
bevont betegek száma
204
309
219
329
423
638
5%-os küszöbérték
Az
FVC-reszponde rek1 száma (%)
78 (38,2)
163 (52,8)
86 (39,3)
175 (53,2)
164 (38,8)
338 (53,0)
Összehasonlítás placebóhoz képest
Esélyhánya dos
1,85
1,79
1,84
95%-os CI
(1,28; 2,66)
(1,26; 2,55)
(1,43; 2,36)
p-érték2
0,0010
0,0011
< 0,0001
10%-os küszöbérték
Az
FVC-reszponde rek1 száma (%)
116 (56,9)
218 (70,6)
140 (63,9)
229 (69,6)
256 (60,5)
447 (70,1)
Összehasonlítás placebóhoz képest
Esélyhánya dos
1,91
1,29
1,58
95%-os CI
(1,32; 2,79)
(0,89; 1,86)
(1,21; 2,05)
p-érték2
0,0007
0,1833
0,0007
5. Az 52 hét során a várt FEV százalékos értékében bekövetkező, legalább 10%-os abszolút csökkenést elérő vagy elhalálozó betegek gyakorisága, valamint az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban a progresszióig eltelt idő elemzése, illetve a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek
INPULSIS-1
INPULSIS-2
INPULSIS-1 és
INPULSIS-2 összesített
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Veszélyeztetett betegek száma
204
309
219
329
423
638
Nemkívánatos eseményt
tapasztaló betegek, N (%)
83
(40.7)
75
(24.3)
92
(42.0)
98
(29.8)
175
(41.4)
173
(27.1)
Összehasonlítás placebóhoz képest1
p-érték2
0,0001
0,0054
< 0,0001
Relatív hazárd3
0,53
0,67
0,60
95%-os CI
(0,39; 0,72)
(0,51; 0,89)
(0,49; 0,74)
1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.
2 Lograng-próbán alapul.
3 Cox-féle regressziós modellen alapul.
Az SGRQ összpontszámban a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett változás Az INPULSIS-vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási SGRQ pontszáma 39,51 volt a nintedanib-csoportban, és 39,58 volt a placebocsoportban. Az SGRQ összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett becsült átlagos változás kisebb mértékű volt a nintedanib-csoportban (3,53), mint a placebocsoportban (4,96), a két kezelési csoport közötti különbség -1,43 volt (95%-os CI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). A nintedanib egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatása az SGRQ összpontszám alapján mérve összességében csekély, és a placebóhoz képest kisebb mértékű rosszabbodást jelez.
Az első akut IPF exacerbációig eltelt idő
Az INPULSIS vizsgálatok összesített elemzésében az első akut exacerbáció számszerűen alacsonyabb kockázatát figyelték meg a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 6. táblázatot.
6. Az 52 hét során akut IPF exacerbációt mutató betegek előfordulási gyakorisága és az első exacerbációig eltelt idő elemzése a vizsgáló által az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban jelentett események, illetve a vizsgálatok összesített adatai alapján - kezelt betegek
INPULSIS-1
INPULSIS-2
INPULSIS-1 és
INPULSIS-2 összesített
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Veszélyeztetett betegek száma
204
309
219
329
423
638
Nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek, N (%)
11 (5,4)
19 (6,1)
21 (9,6)
12 (3,6)
32 (7,6)
31 (4,9)
Összehasonlítás placebóhoz képest1
p-érték2
0,6728
0,0050
0,0823
Relatív hazárd3
1,15
0,38
0,64
95%-os CI
(0,54; 2,42)
(0,19; 0,77)
(0,39; 1,05)
1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.
2 Lograng-próbán alapul.
3 Cox-féle regressziós modellen alapul.
Egy előre meghatározott szenzitivitási elemzésben az 52 héten belül legalább 1 pozitívan elbírált exacerbációval rendelkező betegek előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (a betegek 1,9%-a), mint a placebocsoportban (a betegek 5,7%-a). A pozitívan elbírált exacerbáció típusú eseményekig eltelt idő elemzése az összesített adatok alapján 0,32-os relatív hazárdot (hazard ratio, HR) eredményezett (95%-os CI: 0,16; 0,65; p = 0,0010).
Túlélési elemzés
Az INPULSIS-vizsgálatok túlélési adatainak előre meghatározott összesített elemzésében az 52 hét alatti összmortalitás alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (5,5%), mint a placebocsoportban (7,8%). A halálozásig eltelt idő elemzése 0,70-os HR-t eredményezett (95%-os CI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Az összes túlélési végpont (például a kezelés alatti mortalitás és a légzőszervi okból bekövetkező mortalitás) eredménye következetes számszerű különbséget mutatott a nintedanib javára.
7. Az 52 hét alatti összhalálozás az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek
INPULSIS-1
INPULSIS-2
INPULSIS-1 és
INPULSIS-2 összesített
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Placebo
Ofev
Napi kétszer
150 mg
Kockázatnak kitett betegek száma
204
309
219
329
423
638
Nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek, N (%)
13 (6,4)
13 (4,2)
20 (9,1)
22 (6,7)
33 (7,8)
35 (5,5)
Összehasonlítás placebóhoz képest1
p-érték2
0,2880
0,2995
0,1399
Relatív hazárd3
0,63
0,74
0,70
95%-os CI
(0,29; 1,36)
(0,40; 1,35)
(0,43; 1,12)
1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.
2 Lograng-próbán alapul.
3 Cox-féle regressziós modellen alapul.
Az Ofev hosszú távú alkalmazása IPF-ben szenvedő betegeknél (INPULSIS-ON)
Az Ofev nyílt, kiterjesztett vizsgálatában 734 IPF-ben szenvedő beteg vett részt. Azon betegek, akik befejezték valamely INPULSIS vizsgálat 52 hetes kezelési időszakát, nyílt elrendezésben Ofevkezelésben részesültek az INPULSIS-ON kiterjesztett vizsgálat során. Az Ofev-vel kezelt betegek medián expozíciós ideje mind az INPULSIS, mind az INPULSIS-ON vizsgálatokban 44,7 hónap volt (tartomány: 11,9-68,3). A feltáró hatékonysági végpontok magukban foglalták az FVC 192 hét alatt végbement csökkenésének éves ütemét, amely -135,1 (5,8) ml/év volt minden kezelt beteg esetén, és amely összhangban állt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban Ofev-vel kezelt betegek FVCcsökkenésének éves ütemével (-113,6 ml/év). Az INPULSIS-ON vizsgálat során az Ofev-hez köthető nemkívánatos események profilja konzisztens volt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban tapasztaltakkal.
35%-a) IPF-es betegeken végzett, 24 héten át tartó, multicentrikus, multinacionális, prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt. 136 beteget kezeltek Ofev monoterápiával. Az elsődleges végpont eredménye a Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámának -0,77 egységgel történő csökkenését jelezte a 12. héten, a korrigált átlag kiindulástól számított abszolút változása alapján. Egy post hoc összehasonlítás kimutatta, hogy e betegeknél az FVC csökkenése megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban kevésbé előrehaladott betegségben szenvedő és Ofev-vel kezelt betegek FVC csökkenésének.
Az Ofev biztonságossági és tolerálhatósági profilja előrehaladott tüdőfunkció-károsodásban szenvedő IPF-es betegeknél megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban megfigyeltekkel.
A IV. fázisú INJOURNEY elnevezésű, napi 2×150 mg Ofev és hozzáadott pirfenidon 12 héten át történő alkalmazásával végzett vizsgálatból származó további adatok
A nintedanib és pirfenidon egyidejű alkalmazását egy korai fázisú, nyílt, randomizált, vizsgálatban értékelték, amelyben 105 beteg részvételével 12 héten át napi 2×150 mg és pirfenidon (napi 3×801 mg-ig emelve) kombinációját hasonlították össze az önmagában adott napi 2×150 mg nintedanibbal. Az elsődelges végpont a gasztrointesztinális nemkívánatos eseményeket tapasztaló betegek százalékos aránya volt a kiindulástól számított 12. héten. A gastrointestinalis nemkívánatos események gyakoriak voltak, és az egyes elemei korábban leírt biztonságossági profiljával egyezést mutattak. A hasmenés, hányinger és hányás voltak a leggyakoribb nemkívánatos események a nintedanib és pirfenidon kombináció esetén az önmagában adott nintedanibhoz képest.
Az FVC kiindulási állapottól a 12. hétig tapasztalt abszolút változásainak középértéke (standard hibával) -13,3 (17,4) ml volt a nintedanib és pirfenidon együttes adásakor (n=48), míg -40,9 (31,4) ml volt a csak nintedanibbal kezelteknél (n=44).
Egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k)
Az Ofev klinikai hatásosságát egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibroticus ILD-k esetében egy kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (INBUILD) vizsgálták. Az IPF-ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Azokat a krónikus fibroticus ILD-kben szenvedő betegeket választották be, akiknél a nagy felbontású mellkas komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat segítségével észlelt fibrózis jelentős mértékű (a fibrotikus képletek meghaladják a 10%-ot), és a progresszió klinikai jeleit mutatták (definíció szerint: ?10% FVC-csökkenés, ?5% - <10% FVC-csökkenés romló tünetekkel vagy képalkotó vizsgálati eredményekkel, vagy romló tünetek és romló képalkotó vizsgálati eredmények a szűrést megelőző 24 hónapban). Feltétel volt még, hogy a betegek FVC-értéke a várt érték legalább 45%-a legyen, illetve a DLCO értéke a várt érték ?30%-a és <80%-a közé essen. Szintén feltétel volt a betegek progressziója, a klinikai gyakorlat alapján a beteg releváns ILD-jének megfelelő kezelése ellenére.
Összesen 663 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg Ofevet vagy placebót kapó csoportokba. A medián Ofev-kitettség a teljes vizsgálat során 17,4 hónap, az átlag
Ofev-kitettség a teljes vizsgálat során pedig 15,6 hónap volt. A randomizáció rétegzése a
HRCT-vizsgálaton megfigyelt fibroticus mintázat alapján történt központi értékelés szerint. A HRCT alapján szokványos interstitialis pneumoniára (UIP) jellemző fibroticus mintázattal rendelkező 412 beteget, illetve a HRCT alapján egyéb fibroticus mintázattal rendelkező 251 beteget randomizálták. Ebben a vizsgálatban 2 primer populációpárt határoztak meg: valamennyi beteg (a teljes populáció), valamint a HRCT alapján UIP-re jellemző fibroticus mintázatot mutató betegek. A HRCT alapján egyéb fibroticus mintázatot mutató betegek képezték a "komplementer" populációt.
Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme (ml) volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) kérdőív összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás, az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő az 52 hét alatt, valamint a halálig eltelt idő az 52 hét alatt.
A betegek átlagos (standard deviáció [SD, min-max]) életkora 65,8 (9,8; 27-87) év volt, az FVC várt százalékos átlaga pedig 69,0% (15,6, 42-137) volt. Az ILD hátterében álló alapdiagnózisok a vizsgálatban részvevő csoportokban a hiperszenzitív pneumonitis (26,1%), autoimmun ILD (25,6%), idiopathiás nemspecifius interstitialis pneumonia (18,9%), nem besorolható idiopathiás interstitialis pneumonia (17,2%), valamint egyéb ILD (12,2%).
Az INBUILD vizsgálat tervezésekor és végrehajtásakor nem volt cél, hogy bizonyítsák a nintedanib előnyét az egyes diagnosztikai alcsoportokban. Az ILD diagnózisok alapján felállított alcsoportokban következetesen hatásosnak mutatkozott a kezelés. A nintedanib tekintetében nagyon korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a nagyon ritka progresszív, fibrotizáló ILD-k esetében.
Az FVC-csökkenés éves üteme
Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 107,0 ml-rel alacsonyabb volt az Ofev-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (8. táblázat), ami 57,0%-os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.
8. Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva
Placebo
Ofev Napi kétszer 150 mg
Az elemzésbe bevont betegek száma
331
332
Az 52 hét során tapasztalt csökkenés aránya1 (SE)
-187,8 (14,8)
-80,8 (15,1)
Összehasonlítás placebóhoz képest
Eltérés1
107,0
95%-os CI
(65,4; 148,5)
p-érték
< 0,0001
1Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, HRCT mintázattal, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), valamint beleértve a kezelés-idő és kiindulás- idő interakciókat.
Hasonló értékeket figyeltek meg a HRCT alapján UIP-szerű fibroticus mintázatot mutató primér populációpárban. A kezelés hatása megfelelt a HRCT alapján egyéb fibroticus mintázatot mutató "komplementer" populációval (interakciós p-érték: 0,2268) (2 ábra).
2 ábra Az FVC-csökkenés éves ütemének (ml) fasor-ábrája 52 héten át vizsgálva a betegpopulációkban
bid = naponta kétszer
Az Ofevnek FVC éves csökkentési ütemét mérséklő hatásának eredményét valamennyi előre meghatározott szenzitivitási elemzés megerősítette, és hasonló eredmények voltak megfigyelhetők az előre meghatározott hatékonysági alcsoportokban: nem, életkori csoport, rassz, az FVC várt %-os kiindulási értéke és a csoportok ILD hátterében álló eredeti alapdiagnózisai.
A 3. ábra az FVC változásának alakulását mutatja be a kiinduláshoz képest az idő függvényében a kezelési csoportokban.
3. ábra Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)
bid = naponta kétszer
Emellett az Ofevnek a kedvező hatását figyelték meg az FVC várt %-os értéke korrigált átlagának abszolút változására a kiindulástól az 52. hétig. Az FVC várt %-os értéke korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (-2,62%) mint a placebocsoportban (-5,86%). A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 3,24 (95%-os CI:
2,09; 4,40, nominális p < 0,0001) volt.
FVC reszponder elemzés
Az FVC alapján reszponder betegek - definíció szerint akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% - aránya magasabb volt az Ofev-csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben (9. táblázat).
9. Az FVC reszponderek aránya az 52. héten az INBUILD vizsgálatban
Placebo
Ofev Napi kétszer 150 mg
Az elemzésbe bevont betegek száma
331
332
5%-os küszöbérték
FVC reszponderek száma (%)1
104 (31,4)
158 (47,6)
Összehasonlítás placebóhoz képest
Esélyhányados2
2,01
95%-os CI
(1,46; 2,76)
Nominális p-érték
< 0,0001
10%-os küszöbérték
FVC reszponderek száma (%)1
169 (51,1)
197 (59,3)
Összehasonlítás placebóhoz képest
Esélyhányados2
1,42
95%-os CI
(1,04; 1,94)
Nominális p-érték
0,0268
1Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az 52. héten elvégezve (azok a betegek, akiknek nincsenek 52. heti adataik nem reszpondereknek tekintendők).
2Logisztikus regresszió alapján, az FVC várt %-os kiindulási értéke folytonos kovariáns, a HRCT mintázat pedig bináris kovariáns.
Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő
A teljes vizsgálat során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább egy ILD első akut exacerbációt vagy halált regisztráltak, 13,9% volt az Ofev-csoportban és 19,6% a placebocsoportban. A HR értéke 0,67 (95%-os CI: 0,46; 0,98; nominális p = 0,0387), ami az ILD első akut exacerbációja vagy halál kockázatának 33%-os csökkenését jelzi az Ofevet kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (4. ábra).
4. ábra Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéje a teljes vizsgálat során
bid = naponta kétszer
Túlélési elemzés
A halálozás kockázata alacsonyabb volt az Ofev-csoportban, mint a placebocsoportban. A HR értéke 0,78 volt (95%-os CI: 0,50; 1,21; nominális p = 0,2594), ami a halálozás kockázatának 22%-os csökkenését jelzi az Ofevet kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.
Progresszióig eltelt idő (az FVC várt értékében bekövetkező ? 10% abszolút csökkenés) vagy
10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázata lecsökkent az Ofevvel kezelt betegeknél. Az eseménnyel rendelkező betegek aránya 40,4% volt az Ofev-csoportban és 54,7% a placebocsoportban. A HR értéke 0,66 volt (95%-os CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), ami a progresszió (a várt FCV %-os értékében bekövetkező ? 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázatának 34%-os csökkenését jelzi az Ofevet kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.
Életminőség
A K-BILD összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az
52. hétig -0,79 egység volt a placebocsoportban és 0,55 az Ofev-csoportban. A kezelési csoportok közötti különbség 1,34 volt (95%-os CI: -0,31; 2,98; nominális p = 0,1115).
A Living with pulmonary fibrosis (L-PF) tünetek dyspnoera vonatkozó doménjének pontszáma korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig 4,28 volt az Ofev-csoportban, a placebo-csoport 7,81 értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség az Ofev javára -3,53 volt (95%-os CI: -6,14; -0,92; nominális p = 0,0081). Az L-PF tünetek köhögésre vonatkozó doménjének pontszáma korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az
52. hétig -1,84 volt az Ofev-csoportban a placebocsoport 4,25 értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség az Ofev javára -6,09 volt (95%-os CI: -9,65; -2,53; nominális p = 0,0008).
Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD)
Az Ofev klinikai hatásosságát SSc-ILD-ben szenvedő betegek körében vizsgálták egy kettősvak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SENSCIS). A betegeket az Amerikai
Reumatológiai Kollégium/Európai Reumaellenes Liga (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) 2013. évi SSc klasszifikációs kritériumai és az elmúlt 12 hónapban elvégzett nagy felbontású mellkas komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat alapján diagnosztizálták SSc-ILD-vel. Összesen 580 beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg Ofevet vagy placebót kapó csoportokba, melyből 576 beteg kapott kezelést. A randomizáció rétegzése az antitopoizomeráz antitest státusz (ATA) alapján történt. Az egyes betegek legfeljebb 100 hétig maradtak a kettős-vak vizsgálati kezelésben (medián Ofev-kitettség: 15,4 hónap; átlag Ofevkitettség: 14,5 hónap).
Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a módosított Rodnan-Skin-score értékben(mRSS) a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás és a Saint George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás volt.
Az összes a beteg 75,2%-a nő volt. Az átlagos (standard deviáció [SD, min-max]) életkor 54,0 (12,2;
20-79) év volt. Összességében a betegek 51,9%-ának volt diffúz, bőrt érintő szisztémás sclerosisa (SSc) és 48,1%-ának volt limitált, bőrt érintő SSc-je. Egy nem-Raynaud tünet első megjelenésétől eltelt átlagos (SD) idő 3,49 (1,7) év volt. A betegek 49,0%-a a kiinduláskor stabil mycophenolatekezelésben részesült (46,5% mikofenolát-mofetil, 1,9% nátrium-mikofenolát, valamint 0,5% mikofenolsav). A kiinduláskor mycophenolate-kezelést kapó és nem kapó betegek biztonságossági profilja hasonló volt.
Az FVC-csökkenés éves üteme
Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 41,0 ml-rel alacsonyabb volt az Ofev-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (10. táblázat), ami 43,8%-os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.
10. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva
Placebo
Ofev Napi kétszer 150 mg
Az elemzésbe bevont betegek száma
288
287
Az 52 hét során tapasztalt csökkenés aránya2 (SE)
-93,3 (13,5)
-52,4 (13,8)
Összehasonlítás placebóhoz képest
Eltérés1
41,0
95%-os CI
(2,9; 79,0)
p-érték
<0,05
Az Ofev hatása az FVC éves csökkenési ütemének mérséklésére hasonló volt az egyes előre meghatározott szenzitivitási elemzésekhez, és nem figyeltek meg heterogenitást az előre meghatározott alcsoportokban (pl. életkor, nem vagy mycophenolate-használat).
Hasonló hatásokat figyeltek meg más tüdőfunkciós végpontokra (pl. az FVC ml-ben kifejezett abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig [11. táblázat, 5. ábra]) és az 52 hetes időtartam alatt várt az FVC %-ban kifejezett csökkenési ütemére, (12. táblázat) ami további bizonyítékul szolgál az Ofev SSc-ILD-progressziót lassító hatásaira. Az Ofev-csoportban kevesebb beteget érintett az FVC-nek a várt érték 5%-ánál nagyobb abszolút csökkenése (20,6% az Ofev-csoportban vs. 28,5% a placebocsoportban; OR = 0,65, p = 0,0287). Az FVC ml-ben kifejezett, 10%-nál nagyobb relatív csökkenése összehasonlítható volt a csoportok között (16,7% az Ofev-csoportban vs. 18,1% a placebocsoportban; OR = 0,91, p-érték = 0,6842). Ezen analízisek során az 52. héten hiányzó FVCértékeket a betegnek a kezelés alatt kapott legrosszabb értékével pótolták.
A 100 héten át (a SENSCIS vizsgálat maximális kezelési időtartama) kinyert adatok feltáró elemzése arra utal, hogy az Ofevnek az SSc-ILD progressziójára a kezelés alatt kifejtett csökkentő hatása az 52. hét után is fennállt.
5. ábra: Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)
bid = naponta kétszer
11. táblázat: Az FVC kiindulástól az 52. hétig bekövetkezett abszolút változása (ml)
Placebo
Ofev Napi kétszer 150 mg
Az elemzésbe bevont betegek száma
288
288
Kiindulási átlag (SD)
2541,0 (815,5)
2458,5 (735,9)
Az 52 hét során tapasztalt csökkenés átlaga1 (SE)
-101,0 (13,6)
-54,6 (13,9)
Összehasonlítás placebóhoz képest
Átlag1
46,4
95%-os CI
(8,1; 84,7)
p-érték
<0,05
1Ismételt mérések kevert modelljén (MMRM) alapul az ATA-státusz, vizit, kezelés-vizit interakció, kiindulás- vizit interakció, életkor, nem és magasság kategorikus hatásaival. Az ismételt mérés a vizit során történt. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia-kovariancia mátrixszal történt. A korrigált átlag meghatározása az összes, a modellben elemzett beteg alapján történt (nem csak a kiindulási értékkel és az 52. heti méréssel rendelkező betegek alapján).
12. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (várt %) 52 héten keresztül vizsgálva
Placebo
Ofev Napi kétszer 150 mg
Az elemzésbe bevont betegek száma
288
287
Az 52 hét során tapasztalt csökkenés aránya1 (SE)
-2,6 (0,4)
-1,4 (0,4)
Összehasonlítás placebóhoz képest
Eltérés1
1,15
95%-os CI
(0,09; 2,21)
p-érték
<0,05
1Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, rögzített folyamatos hatásokkal az időre vonatkozóan, kiindulási FVC-vel (várt %), ideértve a kezelés-idő és kiindulás- idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia-kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia-komponensek variancia-kovariancia mátrixszal történt
A Módosított Rodnan-bőrpontszám (mRSS) változása a kiindulástól az 52. hétig
Az mRSS korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt az Ofev-csoport (-2,17 [95%-os CI -2,69; -1,65]) és a placebo-csoport (-1,96 [95%-os CI -2,48; -1,45]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége -0,21 (95%-os CI -0,94; 0,53; p = 0,5785) volt.
A St. George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámának változása a kiindulástól az 52. hétig Az SGRQ összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt az Ofev-csoport (0,81 [95%-os CI -0,92; 2,55]) és a placebocsoport (-0,88 [95%-os CI -2,58; 0,82]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 1,69 (95%-os CI -0,73; 4,12; p = 0,1711) volt.
Túlélési elemzés
A mortalitás a teljes vizsgálat során hasonló volt az Ofev (N = 10; 3,5%) és a placebocsoportban (N = 9; 3,1%). A halálozásig eltelt idő elemzése a teljes vizsgálatra nézve 1,16-os HR-t eredményezett (95%-os CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).
QT-intervallum
Egy vesesejtes carcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett célzott vizsgálatban a QT/QTc méréseket rögzítették, és kimutatták, hogy a nintedanib egyszeri 200 mg-os oralis dózisa, valamint a 15 napon át, naponta kétszer alkalmazott 200 mg-os ismételt oralis dózisai nem nyújtják meg a QTcF-intervalllumot.
Gyermekek és serdülők
Fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD) gyermekeknél és serdülőknél
Az Ofev klinikai biztonságosságát és hatásosságát klinikailag jelentős fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) szenvedő 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében egy feltáró, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (InPedILD 1199.337) értékelték (lásd 4.2 pont).
Az InPedILD vizsgálatba olyan klinikailag jelentős fibrotizáló ILD-ben szenvedő 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők kerültek bevonásra, akiknél a várt FVC legalább 25% volt. Fibrotizáló ILD-ben szenvedő betegként határozták meg azokat, akiknél a fibrózist két HRCTvizsgálattal (melyek közül az egyik HRCT-vizsgálatot a beválasztást megelőző 12 hónapon belül végezték el) vagy tüdőbiopsziával és egy, a beválasztást megelőző 12 hónapon belül végzett HRCTvizsgálattal igazolták.
Klinikailag szignifikáns volt a betegség, ha a Fan-pontszám legalább 3 volt, illetve, ha a bármilyen időkeret alatt bekövetkező klinikai progresszió dokumentáltan bizonyított volt. A klinikai progresszió igazolható volt az FVC előrejelzett értékének ?10%-os relatív csökkenése esetén, az FVC előrejelzett értékének 5-10%-os relatív csökkenése és a tünetek súlyosbodása esetén, a fibrózis mértékének a HRCT-felvételen kimutatható fokozódásával vagy a klinikai állapotromlás egyéb, a progresszív tüdőfibrózisnak tulajdonítható (pl. fokozott oxigénigény, csökkent diffúziós kapacitás) mutatói alapján, ugyanakkor ez nem volt bevonási kritérium a ? 3 Fan-pontszámú b
