|
Warning: in_array() [function.in-array]: Wrong datatype for second argument in /var/www/pointer.hu/mediris/basket.php on line 16
|
|
|
 | |
| HARVONI 90MG/400MG FILMTABLETTA 28X |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Gilead Sciences Ireland Uc | Hatástani csoport: | J05AP Hcv-fertőzés elleni antiviralis szerek | Törzskönyvi szám: | EU/1/14/958/001 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | Nincs jelzése, nem erőshatású () | Fogy. ár: | 5362751 Ft | Kiadhatóság: | | SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 5362751,00 | | Közgyógy | 5362751,00 | 0,00 | | Teljes | 0,00 | 5362751,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 5362751,00 |
| | Tárolás: | | Különleges tárolást nem igényel |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | | 18 éves kor alatt nem adható | | Laktóz intolerancia |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Harvoni 90 mg/400 mg filmtabletta Narancssárga, rombusz alakú, körülbelül 19 mm × 10 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "GSI", a másik oldalán "7985" felirattal ellátva. Harvoni 45 mg/200 mg filmtabletta Fehér, kapszula alakú, körülbelül 14 mm × 7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "GSI", a másik oldalán "HRV" felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGilead Sciences Ireland UC Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Harvoni 90 mg/400 mg filmtabletta 90 mg ledipaszvirt és 400 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 157 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 47 mikrogramm sunset yellow FCF-et tartalmaz filmtablettánként. Harvoni 45 mg/200 mg filmtabletta 45 mg ledipaszvirt és 200 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 78 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag kopovidon laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat poli(vinil-alkohol), részlegesen hidrolizált titán-dioxid makrogol talkum Sunset yellow FCF (E110) (csak Harvoni 90 mg/400 mg filmtabletta) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Harvoni felnőttek, valamint 3 éves és idősebb gyermekek és serdülők számára javallott krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) genotípusára specifikus aktivitását illetően lásd a 4.4 és 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Harvoni-kezelést CHC-ben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A Harvoni ajánlott adagja felnőtteknek 90 mg/400 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevéve (lásd 5.2 pont). A Harvoni ajánlott adagja 3 éves és idősebb gyermekek és serdülők részére testtömeg alapján kerül meghatározásra (részletek a 2. táblázatban), és étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül vehető be (lásd 5.2 pont). A Harvoni granulátum formában is kapható krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére olyan 3 éves és idősebb gyermekek számára, akik nehezen nyelik le a filmtablettát. Lásd a Harvoni 33,75 mg/150 mg vagy 45 mg/200 mg granulátum alkalmazási előírását. 1. táblázat: A Harvoni ajánlott kezelési időtartama és az egyidejűleg alkalmazott ribavirin ajánlott alkalmazása bizonyos alcsoportok esetében Betegcsoport (az egyidejűleg HIV-vel is fertőzött betegeket is beleértve) Kezelés és időtartam 1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú vírus okozta CHC-ben szenvedő felnőtt, valamint 3 éves vagy idősebba gyermek és serdülő betegek Cirrhosisban nem szenvedő betegek Harvoni 12 héten át. - A Harvoni alkalmazása 8 héten át fontolóra vehető 1-es genotípusú vírussal fertőzött, korábban nem kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont, ION-3 vizsgálat). Kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek Harvoni + ribavirinb,c 12 héten át vagy Harvoni 24 héten át (ribavirin nélkül). - A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 12 héten át fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akikről úgy ítélik meg, hogy a klinikai progresszió alacsony kockázatának vannak kitéve, és akiknél későbbi ismételt kezelésekre lehetőség van (lásd 4.4 pont). Májtranszplantáción átesett, cirrhosisban nem szenvedő vagy kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek Harvoni + ribavirinb,c 12 héten át (lásd 5.1 pont). - A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 12 héten át (cirrhosisban nem szenvedő betegeknél) vagy 24 héten át (cirrhosisban szenvedő betegeknél) fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akik nem kaphatnak ribavirint vagy szervezetük nem tolerálja a ribavirint. Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek a májtranszplantáció státuszától függetlenül Harvoni + ribavirind 12 héten át (lásd 5.1 pont). - A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 24 héten át fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akik nem kaphatnak ribavirint vagy szervezetük nem tolerálja a ribavirint. 3-as genotípusú vírus okozta CHC-ben szenvedő felnőtt, valamint 3 éves vagy idősebb gyermek és serdülőa betegek Kompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy olyan betegek, akiknél a korábbi kezelés sikertelen volt Harvoni + ribavirina 24 héten át (lásd 4.4 és 5.1 pont). a A Harvoni testtömeg alapján számított adagolási ajánlásait 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegek részére lásd a 2. táblázatban. b Felnőttek: testtömeg alapján számított ribavirin (< 75 kg = 1000 mg és ? 75 kg = 1200 mg), két részre osztott dózisban, étellel, szájon át alkalmazva. c Gyermekek és serdülők: a ribavirin ajánlott adagolását lásd alább, a 4. táblázatban. d A dekompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegek esetében a ribavirin adagolási javaslatát lásd az alábbi, 3. táblázatban. 2. táblázat: Adagolás Harvoni tablettát* szedő 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegek részére Testtömeg (kg) A Harvoni tabletta adagolása Ledipaszvir/szofoszbuvir napi adag ? 35 egy 90 mg/400 mg tabletta naponta egyszer vagy két 45 mg/200 mg tabletta naponta egyszer 90 mg/400 mg/nap 17-< 35 egy 45 mg/200 mg tabletta naponta egyszer 45 mg/200 mg/nap * A Harvoni kapható granulátum formában is CHC-ben szenvedő, 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegeknél történő alkalmazásra (lásd 5.1 pont). A < 17 kg testtömegű betegek számára nem ajánlott a tabletta szedése. Lásd a Harvoni 33,75 mg/150 mg vagy 45 mg/200 mg granulátum alkalmazási előírását. 3. táblázat: A Harvoni-val együtt adott ribavirin ajánlott adagolási rendje dekompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél Beteg A ribavirin adagja* Child-Pugh-Turcotte (CPT) B stádiumú cirrhosis transzplantáció előtt Napi 1000 mg 75 kg alatti testtömegű betegek esetében és 1200 mg 75 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetében CPT C stádiumú cirrhosis transzplantáció előtt CPT B vagy C stádiumú cirrhosis transzplantáció után A kezdő dózis 600 mg, amennyiben a beteg jól tolerálja a kezdő dózist, akkor az adag maximum napi 1000-1200 mg-ig emelhető (1000 mg 75 kg alatti testtömegű betegek esetében és 1200 mg 75 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetében). Amennyiben a beteg nem tolerálja jól a kezdő dózist, olyan mértékben kell csökkenteni a dózist, amennyire a hemoglobinszint alapján klinikailag indokolt. * Ha a tolerálhatóság miatt a ribavirin korrigált adagja (testtömeg és vesefunkció alapján) nem adható, akkor a relapszus kockázatának minimalizálása érdekében 24 hetes Harvoni + ribavirin kezelés mérlegelendő. Amikor felnőtteknél a ribavirint Harvonihoz adják, akkor a ribavirin alkalmazási előírását is el kell olvasni. A 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegeknél a ribavirin alábbi adagolása ajánlott, ebben az esetben a ribavirint napi két adagra kell felosztani, és étellel együtt kell bevenni: 4. táblázat: A Harvoni-val együtt adott ribavirin ajánlott adagolási rendje 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegeknél Testtömeg (kg) A ribavirin adagja* 15 mg/ttkg/nap 600 mg/nap 800 mg/nap 1000 mg/nap ? 75 1200 mg/nap * A ribavirin napi adagja testtömeg alapon van számolva, és szájon át, két adagra felosztva, étellel kell bevenni. A ribavirin adagjának módosítása napi 1000-1200 mg-ot szedő felnőtteknél Ha a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, és a beteg olyan súlyos mellékhatást tapasztal, amely potenciálisan összefüggésbe hozható a ribavirinnel, akkor a ribavirin adagját módosítani kell, vagy ha úgy szükséges, akkor az adott gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, amíg a mellékhatás el nem múlik, illetve a súlyossága nem csökken. Az 5. táblázat az adagmódosítással, illetve a gyógyszer alkalmazásának megszakításával kapcsolatos irányelveket tartalmazza, amelyek alapjait a beteg hemoglobinszintje és kardiológiai állapota képezik. 5. táblázat: A ribavirin adagjának módosítására vonatkozó irányelvek a Harvoni-val történő együttes alkalmazás esetén, felnőtteknél Laboratóriumi értékek A ribavirin adagját napi 600 mg-ra kell csökkenteni, ha: A ribavirin alkalmazását abba kell hagyni, ha: Szívbetegségben nem szenvedő betegek hemoglobinszintje < 10 g/dl < 8,5 g/dl A kórelőzményben stabil szívbetegséget említő betegek hemoglobinszintje a hemoglobinszint ? 2 g/dl-es csökkenése a kezelés bármely 4 hetes időszaka során < 12 g/dl, annak ellenére, hogy 4 hétig csökkentett adag alkalmazása történt Ha a ribavirin-kezelést laboratóriumi eltérés vagy klinikai tünet miatt leállították, megkísérelhető a ribavirin-kezelés újrakezdése napi 600 mg-os adaggal, amely napi 800 mg-ra növelhető. Ugyanakkor nem javasolt, hogy a ribavirin adagját az eredetileg elrendelt adagig növeljék (napi 1000-1200 mg). < 3 éves gyermekek A Harvoni biztonságosságát és hatásosságát < 3 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Kihagyott adag Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben az adag bevételétől számított 5 órán belül hánynak, akkor be kell venni még egy tablettát. Ha az adag bevételétől számított 5 órán túl hánynak, akkor további adag nem szükséges (lásd 5.1 pont). Amennyiben kimarad egy dózis, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a beteget, hogy a lehető leghamarabb vegye be a tablettát, és ezután a szokásos időben vegye be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, beteget arra kell utasítani, hogy várjon, és a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ne vegyen be kétszeres adagot. Idősek Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Harvoni adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegekre és dialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre. A Harvoni dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.4, 4.8., 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B vagy C stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges a Harvoni adagjának módosítása (lásd 5.2 pont). A ledipaszvir/szofoszbuvir biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél igazolták (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A beteget tájékoztatni kell, hogy a tablettá(ka)t egészben nyelje le, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Keserű íze miatt a filmtablettákat nem ajánlott megrágni vagy összetörni (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Rozuvasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Erős P-gp-induktorokkal történő alkalmazás A bélben erős P-glikoprotein (P-gp) induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, és a Harvoni hatásosságának megszűnéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Harvoni szofoszbuvirt tartalmazó más gyógyszerekkel nem alkalmazható együtt. Genotípus-specifikus aktivitás A különböző HCV-genotípusok esetén javasolt terápiákat illetően lásd a 4.2 pontot. A genotípus-specifikus virológiai és klinikai aktivitást illetően lásd az 5.1 pontot. A 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött felnőttek esetében a Harvoni alkalmazását alátámasztó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin-tartalmú kezelésnek a 24 hetes szofoszbuvir+ribavirin-kezeléshez viszonyított relatív hatásosságát nem vizsgálták. 24 hetes konzervatív kezelés ajánlott minden korábban már kezelt, 3-as genotípusú vírussal fertőzött beteg, és minden korábban kezelésben nem részesült, cirrhosisban szenvedő, 3-as genotípusú vírussal fertőzött beteg esetében (lásd 4.2 pont). 3-as genotípusú típusú fertőzésben a Harvoni alkalmazása (mindig ribavirinnel kombinálva) csak olyan betegeknél mérlegelhető, akiknél a betegség klinikai progressziójának kockázatát magasnak tartják, és akiknél nincs más kezelési lehetőség. A 2-es és 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött felnőttek esetében a Harvoni alkalmazását alátámasztó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Súlyos bradikardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiát amiodaronnal együtt alkalmazták. A bradikardia általában órákon-napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV-kezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron a Harvoni-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg-intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Harvoni-kezelést. Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradikardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell - különösen az első három hónapban - és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. Egyidejű HCV/HBV (hepatitis B vírus) fertőzés Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális hatóanyagokkal végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Közvetlenül HCV vírusra ható antivirális szerekkel korábban már kezelt betegek kezelése Azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen a ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés, az esetek többségében a ledipaszvirral szembeni érzékenységet jelentősen csökkentő, NS5A-rezisztenciát eredményező mutációk szelekcióját észlelték (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy az ilyen típusú NS5A-mutációk a hosszú távú követés során nem szűnnek meg. Jelenleg nincs olyan adat, ami alátámasztaná a ledipaszvir/szofoszbuvir-terápiával sikertelenül kezelt betegek NS5A-inhibitort tartalmazó terápiával való ismételt kezelésének hatásosságát. Hasonlóképpen, jelenleg nincs olyan adat, ami alátámasztaná az NS3/4A proteáz inhibitor hatásosságát olyan betegek esetében, akiknél korábban sikertelenül alkalmaztak NS3/4A proteáz gátlót tartalmazó kezelést. Ezen betegek számára más gyógyszercsoport lehet szükséges a HCV-fertőzés eliminálásához. Következésképpen azoknál a betegeknél, akiknél a későbbi ismételt kezelés bizonytalan, megfontolandó hosszabb kezelés alkalmazása. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2), illetve hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Harvoni dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírásának 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező betegekre vonatkozó részeit is (lásd 5.2 pont). Dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett felnőttek A ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát 5-ös és 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett betegeknél nem vizsgálták. A Harvoni-kezelést minden egyes betegnél a lehetséges előnyök és kockázatok egyéni értékelése alapján kell végezni. Közepesen erős P-gp-induktorokkal történő alkalmazás A bélben közepesen erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin) csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Harvoni-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás A Harvoni igazoltan növeli a tenofovir-expozíciót, különösen amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir, kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Figyelembe kell venni a Harvoni és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy felerősített hatású HIV proteáz gátlóval (például atazanavir vagy darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy felerősített hatású HIV proteáz gátlóval egyidejűleg kapják a Harvoni-t, ellenőrizni kell a tenofovirral járó mellékhatások kialakulását. Figyelembe kell venni a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírásában szereplő ajánlásokat a veseműködés ellenőrzésére vonatkozóan. HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal együtt történő alkalmazás A Harvoni és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok) együttes alkalmazása jelentősen növelheti a sztatin koncentrációját, ami fokozza a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők A Harvoni alkalmazása nem javasolt 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mivel a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták. Segédanyagok A Harvoni sunset yellow FCF (E110) azofestéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. Laktózt is tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Harvoni (önmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazva) nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a betegek figyelmét fel kell arra hívni, hogy a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő fáradtság, mint a placebóval kezelteknél. 4.9 Túladagolás A legnagyobb dokumentált adag a ledipaszvir esetében naponta kétszer 120 mg volt 10 napon keresztül, a szofoszbuvir esetében pedig 1200 mg-os egyszeri adag. Ezekben az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg kellemetlen hatást ezeknél a dózisszinteknél, míg a mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő, mint a placebóval kezelt csoportokban. A nagyobb adagok hatásai nem ismeretesek. A Harvoni túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. A Harvoni túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a ledipaszvir jelentős mértékű eltávolítását, mert az nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arányszám 53%. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel a Harvoni ledipaszvirt és szofoszbuvirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat a Harvoni alkalmazása kapcsán. A Harvoni más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása A ledipaszvir a P-gp gyógyszertranszporter és az emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro inhibitora, és növelheti azoknak az együtt alkalmazott anyagoknak a bélből való felszívódását, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai. Más gyógyszerek Harvoni-ra gyakorolt potenciális hatása A ledipaszvir és a szofoszbuvir szubsztrátja a P-gp gyógyszertranszporternek és a BCRP-nek, míg a GS-331007 nem az. Az erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) jelentősen csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a ledipaszvir/szofoszbuvir csökkent terápiás hatásához vezet, ezért Harvoni-val együtt történő alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A bélben közepesen erős P-gpinduktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin) csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Harvoni-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A Harvoni egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t és/vagy BCRP-t, úgy növelheti a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, hogy közben nem növeli a GS-331007-ét, ezért a Harvoni alkalmazható egyidejűleg P-gp és/vagy BCRP-gátlókkal. A CYP450 enzimek vagy az UGT1A1 enzimek által mediált klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval nem várható. K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek Mivel a Harvoni kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. A közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerekkel (direct-acting antivirals, DAA) végzett terápia hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A májban metabolizálódó gyógyszerek (pl. immunszuppresszív szerek, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját a DAA-kezelés során bekövetkező májfunkció-változás befolyásolhatja a HCV vírus clearance-ével összefüggésben. A Harvoni és egyéb gyógyszerek közötti interakciók A 6. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszerinterakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között "-", felett "^" vagy alatt "ˇ" volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval vagy a ledipaszvirral és szofoszbuvirral, mint önállóan alkalmazott szerekkel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszerinterakciók, amelyek a ledipaszvir/szofoszbuvir alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt. 6. táblázat: A Harvoni és egyéb gyógyszerek közötti interakciók Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK A ledipaszvir oldhatósága a pH növekedésével csökken. A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek várhatóan csökkentik a ledipaszvir koncentrációját. Antacidumok Például: alumínium- vagy magnézium-hidroxid; kalcium-karbonát Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Ledipaszvir - Szofoszbuvir - GS-331007 (a gyomor pH-értéke nő) A savcsökkentők és a Harvoni alkalmazása 4 órás különbséggel javasolt. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás H2-receptor-antagonisták Famotidin (40 mg-os egyszeri adag)/ ledipaszvir (90 mg-os egyszeri adag)c/ szofoszbuvir (400 mg-os egyszeri adag)c, d Famotidin a Harvoni-val együtt bevéved Cimetidine Nizatidine Ranitidine Ledipaszvir ˇ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) - AUC 0,89 (0,76; 1,06) Szofoszbuvir ^ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) - AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 - Cmax 1,06 (0,97; 1,14) - AUC 1,06 (1,02; 1,11) (a gyomor pH-értéke nő) H2-receptor-antagonisták adhatók a Harvoni-val együtt vagy attól időben elcsúsztatva, napi kétszer 40 mg famotidinnek megfelelő adagot nem meghaladó adagokban. Famotidin (40 mg-os egyszeri adag)/ ledipaszvir (90 mg-os egyszeri adag)c/ szofoszbuvir (400 mg-os egyszeri adag)c, d Famotidin 12 órával a Harvoni előtt bevéved Ledipaszvir ˇ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) - AUC 0,98 (0,80; 1,20) Szofoszbuvir - Cmax 1,00 (0,76; 1,32) - AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 - Cmax 1,13 (1,07; 1,20) - AUC 1,06 (1,01; 1,12) (a gyomor pH-értéke nő) Protonpumpa-gátlók Omeprazol (20 mg napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg-os egyszeri adag)c/ szofoszbuvir (400 mg-os egyszeri adag)c Omeprazol Harvoni-val együtt bevéve Lanzoprazole Rabeprazole Pantoprazole Ezomeprazole Ledipaszvir ˇ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ˇ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Szofoszbuvir - Cmax 1,12 (0,88; 1,42) - AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 - Cmax 1,14 (1,01; 1,29) - AUC 1,03 (0,96; 1,12) (a gyomor pH-értéke nő) A 20 mg omeprazolhoz hasonló protonpumpa-gátló dózisok adhatók a Harvoni-val egyszerre. A protonpumpa-gátlókat nem szabad a Harvoni előtt bevenni. ANTIARRITMIÁS SZEREK Amiodaron Az amiodaron-, szofoszbuvir- és ledipaszvir-koncentrációra gyakorolt hatás nem ismert. Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt tartalmazó terápiával súlyos tünetekkel járó bradikardiát eredményezhet. Csak akkor alkalmazza, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek a Harvoni-val történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Digoxin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ^ Digoxin - Ledipaszvir - Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-gátlás) A Harvoni és a digoxin egyidejű alkalmazása megnövelheti a digoxin koncentrációját. Elővigyázatosság indokolt és a digoxin terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott Harvoni-val való egyidejű alkalmazás esetén. ANTIKOAGULÁNSOK Dabigatrán-etexilát Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ^ Dabigatrán - Ledipaszvir - Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-gátlás) A dabigatrán-etexilát és Harvoni egyidejű alkalmazása esetén a vérzés és anaemia jeleinek keresése érdekében klinikai ellenőrzés ajánlott. Véralvadási vizsgálat segíthet a megemelkedett dabigatrán expozíció következtében fokozott vérzési kockázattal rendelkező betegek azonosításában. K-vitamin-antagonisták Az interakciót nem vizsgálták. Az INR szoros monitorozása javasolt minden Kvitamin-antagonista esetében. Erre a Harvonikezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség. ANTIKONVULZÁNSOK Fenobarbitál Fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Ledipaszvir ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Harvoni és a fenobarbitál, illetve a fenitoin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Karbamazepin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Ledipaszvir Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,52 (0,43, 0,62) ˇ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (nincs adat) GS-331007 - Cmax 1,04 (0,97, 1,11) - AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (nincs adat) (P-gp-indukció) A Harvoni és a karbamazepin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Oxkarbazepin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Ledipaszvir ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Harvoni és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir koncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK Rifampicin (600 mg napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg egyszeri adag)d Az interakciót nem vizsgálták. Várt: Rifampicin - Cmax - AUC - Cmin Megfigyelt: Ledipaszvir ˇ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ˇ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (P-gp-indukció) A Harvoni és a rifampicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifampicin (600 mg napi egyszer)/ szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)d Az interakciót nem vizsgálták. Várt: Rifampicin - Cmax - AUC - Cmin Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ˇ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 - Cmax 1,23 (1,14, 1,34) - AUC 0,95 (0,88, 1,03) (P-gp-indukció) Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Rifabutin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Ledipaszvir Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) ˇ AUC 0,76 (0,63, 0,91) Cmin (nincs adat) GS-331007 - Cmax 1,15 (1,03, 1,27) - AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (nincs adat) (P-gp-indukció) A Harvoni és a rifabutin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifapentin Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Ledipaszvir ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Harvoni és a rifapentin egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir koncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen egyidejű alkalmazás nem javasolt. NYUGTATÓK/ALTATÓK Midazolám (2,5 mg egyszeri adag)/ ledipaszvir (90 mg egyszeri adag) Ledipaszvir (90 mg napi egyszer) Megfigyelt: Midazolám - Cmax 1,07 (1,00, 1,14) - AUC 0,99 (0,95, 1,04) (CYP3A gátlás) Midazolám - Cmax 0,95 (0,87, 1,04) - AUC 0,89 (0,84, 0,95) (CYP3A indukció) Várt: - Szofoszbuvir - GS-331007 A Harvoni és a midazolám adagjának módosítása nem szükséges. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK Efavirenz/ emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)c/ szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)c, d Efavirenz - Cmax 0,87 (0,79; 0,97) - AUC 0,90 (0,84; 0,96) - Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Emtricitabin - Cmax 1,08 (0,97; 1,21) - AUC 1,05 (0,98; 1,11) - Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Tenofovir ^ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ^ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ^ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) Ledipaszvir ˇ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ˇ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ˇ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Szofoszbuvir - Cmax 1,03 (0,87; 1,23) - AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 - Cmax 0,86 (0,76; 0,96) - AUC 0,90 (0,83; 0,97) - Cmin 1,07 (1,02; 1,13) A Harvoni, illetve az efavirenz/ emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Emtricitabin/ rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát (200 mg/ 25 mg/ 300 mg napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)c/ szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)c, d Emtricitabin - Cmax 1,02 (0,98; 1,06) - AUC 1,05 (1,02; 1,08) - Cmin 1,06 (0,97; 1,15) Rilpivirin - Cmax 0,97 (0,88; 1,07) - AUC 1,02 (0,94; 1,11) - Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Tenofovir - Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ^ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ^ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ledipaszvir - Cmax 1,01 (0,95; 1,07) - AUC 1,08 (1,02; 1,15) - Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Szofoszbuvir - Cmax 1,05 (0,93; 1,20) - AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 - Cmax 1,06 (1,01; 1,11) - AUC 1,15 (1,11; 1,19) - Cmin 1,18 (1,13; 1,24) A Harvoni, illetve az emtricitabin/ rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Abakavir/ lamivudin (600 mg/ 300 mg napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)c/ szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)c, d Abakavir - Cmax 0,92 (0,87; 0,97) - AUC 0,90 (0,85; 0,94) Lamivudin - Cmax 0,93 (0,87; 1,00) - AUC 0,94 (0,90; 0,98) - Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ledipaszvir - Cmax 1,10 (1,01; 1,19) - AUC 1,18 (1,10; 1,28) - Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Szofoszbuvir - Cmax 1,08 (0,85; 1,35) - AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 - Cmax 1,00 (0,94; 1,07) - AUC 1,05 (1,01; 1,09) - Cmin 1,08 (1,01; 1,14) A Harvoni, illetve az abakavir/ lamivudin adagjának módosítása nem szükséges. HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV PROTEÁZ GÁTLÓK Ritonavirral felerősített atazanavir (300 mg/ 100 mg napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)c/ szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)c, d Atazanavir - Cmax 1,07 (1,00; 1,15) - AUC 1,33 (1,25; 1,42) ^ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) Ledipaszvir ^ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ^ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ^ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) Szofoszbuvir - Cmax 0,96 (0,88; 1,05) - AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 - Cmax 1,13 (1,08; 1,19) - AUC 1,23 (1,18; 1,29) - Cmin 1,28 (1,21; 1,36) A Harvoni, illetve az atazanavir (ritonavirral felerősített) adagjának módosítása nem szükséges. A tenofovir/emtricitabin + atazanavir/ritonavir kombinációt illetően lásd alább. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ritonavirral felerősített atazanavir (100 mg/300 mg napi egyszer) + emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát (200 mg/300 mg napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)c/ szofobuszvir (400 mg napi egyszer)c, d Együtt bevévef Atazanavir - Cmax 1,07 (0,99; 1,14) - AUC 1,27 (1,18; 1,37) ^ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Ritonavir - Cmax 0,86 (0,79; 0,93) - AUC 0,97 (0,89; 1,05) ^ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Emtricitabin - Cmax 0,98 (0,94; 1,02) - AUC 1,00 (0,97; 1,04) - Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Tenofovir ^ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) - AUC 1,35 (1,29; 1,42) ^ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ledipaszvir ^ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ^ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ^ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Szofoszbuvir - Cmax 1,01 (0,88; 1,15) - AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 - Cmax 1,17 (1,12; 1,23) - AUC 1,31 (1,25; 1,36) ^ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) Atazanavir/ritonavirral együtt alkalmazott tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt adva a Harvoni megnövelte a tenofovir koncentrációját. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az atanazavir koncentrációja szintén megemelkedik, a bilirubinszint emelkedésének, illetve az icterus kialakulásának kockázatát vonva maga után. Ez a kockázat még nagyobb, ha a ribavirint a HCV-kezelés részeként alkalmazzák. Ritonavirral felerősített darunavir (800 mg/ 100 mg napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)d Darunavir - Cmax 1,02 (0,88; 1,19) - AUC 0,96 (0,84; 1,11) - Cmin 0,97 (0,86; 1,10) Ledipaszvir ^ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ^ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ^ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) A Harvoni, illetve a darunavir (ritonavirral felerősített) adagjának módosítása nem szükséges. A tenofovir/emtricitabin + darunavir/ritonavir kombinációt illetően lásd alább. Ritonavirral felerősített darunavir (800 mg/ 100 mg napi egyszer)/ szofoszbuvir (400 mg napi egyszer) Darunavir - Cmax 0,97 (0,94; 1,01) - AUC 0,97 (0,94; 1,00) - Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Szofoszbuvir ^ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ^ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 - Cmax 0,97 (0,90; 1,05) - AUC 1,24 (1,18; 1,30) Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ritonavirral felerősített darunavir (100 mg/800 mg napi egyszer) + emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát (200 mg/300 mg napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)c/ szofobuszvir (400 mg napi egyszer)c, d Együtt bevévef Darunavir - Cmax 1,01 (0,96; 1,06) - AUC 1,04 (0,99; 1,08) - Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Ritonavir - Cmax 1,17 (1,01; 1,35) - AUC 1,25 (1,15; 1,36) ^ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Emtricitabin - Cmax 1,02 (0,96; 1,08) - AUC 1,04 (1,00; 1,08) - Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Tenofovir ^ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ^ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ^ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ledipaszvir - Cmax 1,11 (0,99; 1,24) - AUC 1,12 (1,00; 1,25) - Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ˇ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 - Cmax 1,10 (1,04; 1,16) - AUC 1,20 (1,16; 1,24) - Cmin 1,26 (1,20; 1,32) Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazott darunavirral/ritonavirral együtt adva a Harvoni megnövelte a tenofovir koncentrációját. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ritonavirral felerősített lopinavir + emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ^ Lopinavir ^ Ritonavir - Emtricitabin ^ Tenofovir ^ Ledipaszvir - Szofoszbuvir - GS-331007 Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazott lopinavirral/ritonavirral együtt adva a Harvoni várhatóan megnöveli a tenofovir koncentrációját. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ritonavirral felerősített tipranavir Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Ledipaszvir ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Harvoni és a tipranavir (ritonavirral felerősített) egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a ledipaszvir koncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ GÁTLÓK Raltegravir (400 mg napi kétszer)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)d Raltegravir ˇ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) - AUC 0,85 (0,70; 1,02) ^ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ledipaszvir - Cmax 0,92 (0,85; 1,00) - AUC 0,91 (0,84; 1,00) - Cmin 0,89 (0,81; 0,98) A Harvoni, illetve a raltegravir adagjának módosítása nem szükséges. Raltegravir (400 mg napi kétszer)/ szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)d Raltegravir ˇ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ˇ AUC 0,73 (0,59; 0,91) - Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Szofoszbuvir - Cmax 0,87 (0,71; 1,08) - AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 - Cmax 1,09 (0,99; 1,19) - AUC 1,02 (0,97; 1,08) Elvitegravir/ kobicisztát/ emtricitabin/ tenofovirdizoproxil-fumarát (150 mg/150 mg/200 mg/ 300 mg napi egyszer)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)c/ szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)c Az interakciót nem vizsgálták. Várt: - Emtricitabin ^ Tenofovir Megfigyelt: Elvitegravir - Cmax 0,88 (0,82; 0,95) - AUC 1,02 (0,95; 1,09) ^ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Kobicisztát - Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ^ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ^ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ledipaszvir ^ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ^ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ^ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Szofoszbuvir ^ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ^ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ^ Cmax 1,33 (1,22: 1,44) ^ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ^ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) Elvitegravir/ kobicisztát/ emtricitabin/ tenofovirdizoproxil-fumaráttal együtt adva a Harvoni várhatóan növeli a tenofovir koncentrációját. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Dolutegravir Az interakciót nem vizsgálták. Várt: - Dolutegravir - Ledipaszvir - Szofoszbuvir - GS-331007 Az adag módosítása nem szükséges. GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges orbáncfű Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Ledipaszvir ˇ Szofoszbuvir - GS-331007 (P-gp-indukció) A Harvoni és a közönséges orbáncfű egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG Co-A REDUKTÁZ INHIBITOROK Rozuvasztating ^ Rozuvasztatin (Az OATP és BCRP gyógyszer-transzporterek gátlása) A Harvoni és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a rozuvasztatin koncentrációját (az AUC többszörösére emelkedik), ami myopathia fokozott kockázatával jár, a rhabdomyolysist is beleértve. A Harvoni és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Pravasztating ^ Pravasztatin A Harvoni és a pravasztatin egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a pravasztatin koncentrációját, ami myopathia fokozott kockázatával jár. Ezen betegek esetében klinikai és biokémiai ellenőrzés ajánlott, és az adag módosítására lehet szükség (lásd 4.4 pont). Egyéb sztatinok Várt: ^ Sztatinok Az egyéb HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal nem zárhatók ki az interakciók. Harvoni-val történő együttes alkalmazás esetén megfontolandó a sztatinok adagjának csökkentése, valamint a szükséges a sztatin okozta mellékhatások gondos ellenőrzése (lásd 4.4 pont). NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK Metadon Az interakciót nem vizsgálták. Várt: - Ledipaszvir A Harvoni, illetve a metadon adagjának módosítása nem szükséges. Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Metadon (Metadon fenntartó kezelés [30-130 mg/nap])/ szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)d R-metadon - Cmax 0,99 (0,85; 1,16) - AUC 1,01 (0,85; 1,21) - Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-metadon - Cmax 0,95 (0,79; 1,13) - AUC 0,95 (0,77; 1,17) - Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ^ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ˇ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) - AUC 1,04 (0,89; 1,22) IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK Ciklosporing Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ^ Ledipaszvir - Ciklosporin A Harvoni, illetve a ciklosporin adagjának módosítása nem szükséges az egyidejű adagolás megkezdésekor. Ezt követően indokolt lehet a szoros monitorozás és a ciklosporin dózisának esetleges módosítása. Ciklosporin (600 mg egyszeri adag)/ szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)h Ciklosporin - Cmax 1,06 (0,94; 1,18) - AUC 0,98 (0,85; 1,14) Szofoszbuvir ^ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ^ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ˇ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) - AUC 1,04 (0,90; 1,20) Takrolimusz Az interakciót nem vizsgálták. Várt: - Ledipaszvir A Harvoni, illetve a takrolimusz adagjának módosítása nem szükséges az egyidejű adagolás megkezdésekor. Ezt követően indokolt lehet a szoros monitorozás és a takrolimusz dózisának esetleges módosítása. Takrolimusz (5 mg-os egyszeri adag)/ szofoszbuvir (400 mg-os egyszeri adag)h Takrolimusz ˇ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ^ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Szofoszbuvir ˇ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ^ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 - Cmax 0,97 (0,83; 1,14) - AUC 1,00 (0,87; 1,13) Gyógyszerek terápiás terület szerint A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-értékeka,b átlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Norgesztimát / etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinilösztradiol 0,025 mg)/ ledipaszvir (90 mg napi egyszer)d Norelgesztromin - Cmax 1,02 (0,89; 1,16) - AUC 1,03 (0,90; 1,18) - Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Norgesztrel - Cmax 1,03 (0,87; 1,23) - AUC 0,99 (0,82; 1,20) - Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Etinilösztradiol ^ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) - AUC 1,20 (1,04; 1,39) - Cmin 0,98 (0,79; 1,22) Nem szükséges az oralis fogamzásgátlók adagjának módosítása. Norgesztimát / etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinilösztradiol 0,025 mg)/ szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)d Norelgesztromin - Cmax 1,07 (0,94; 1,22) - AUC 1,06 (0,92; 1,21) - Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Norgesztrel - Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ^ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ^ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Etinilösztradiol - Cmax 1,15 (0,97; 1,36) - AUC 1,09 (0,94; 1,26) - Cmin 0,99 (0,80; 1,23) a Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00. b Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték. c Harvoni formájában alkalmazva. d A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%. e Ezek azonos gyógyszercsoportba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani. f Az atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy darunavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumarát és a Harvoni váltakozó (12 órás különbséggel) alkalmazása hasonló eredményeket adott. g Ezt a vizsgálatot két másik, közvetlenül ható antivirális szer jelenlétében végezték. h Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A felnőttekre vonatkozó biztonságossági profil összefoglalása A Harvoni biztonságossági értékelése főleg összesített, nem kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokon alapult 1952 betegnél, akik 8, 12 vagy 24 hétig kaptak Harvoni-t (köztük 872 olyan beteg, akik Harvoni-t ribavirinnel kombinálva kaptak). Azon betegek hányada, akik mellékhatás miatt véglegesen megszakították a kezelést, a 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek között sorrendben 0%, < 1%, illetve 1%, míg a 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelében részesülő betegek között sorrendben < 1%, 0%, illetve 2% volt. Klinikai vizsgálatokban a fáradtság és a fejfájás gyakoribb volt a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. A ledipaszvir/szofoszbuvir és ribavirin együttes vizsgálatakor a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs terápiára jelentkezett leggyakoribb gyógyszermellékhatások megfeleltek a ribavirin ismert biztonságossági profiljának, anélkül, hogy a várt gyógyszermellékhatások gyakorisága vagy súlyossága növekedett volna. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alkalmazott Harvoni-kezelés során az alábbi gyógyszermellékhatásokat észlelték (7. táblázat). A mellékhatások az alábbiakban kerültek felsorolásra szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), illetve nagyon ritka (< 1/10 000). 7. táblázat: A Harvoni-terápia során jelentkező mellékhatások Gyakoriság Mellékhatás Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Fejfájás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori Bőrkiütés Nem ismert Angiooedema Általános tünetek: Nagyon gyakori Fáradtság Dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett felnőttek A 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelés biztonságossági profilját két nyílt elrendezésű vizsgálatban (SOLAR-1 és SOLAR-2) értékelték dekompenzált májbetegségben és/vagy májtranszplantáción átesett felnőtteknél. Nem tapasztaltak új mellékhatást a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelésben részesülő, dekompenzált cirrhosisban és/vagy májtranszplantáción átesett betegeknél. Bár ebben a vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő mellékhatás, beleértve a súlyos mellékhatásokat is, mint a dekompenzált betegek és/vagy májtranszplantáción átesett betegek kizárásával végzett más vizsgálatokban, a megfigyelt mellékhatások az előrehaladott májbetegség és/vagy májtranszplantáció várható klinikai következményei voltak, vagy megfeleltek a ribavirin ismert biztonságossági profiljának (lásd a vizsgálat részleteit az 5.1 pontban). A ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegek 39%-ánál figyelték meg a hemoglobin szintjének 10 g/dl alá és 13%-ánál 8,5 g/dl alá történő csökkenését. A ribavirin-kezelést a betegek 15%-ánál abbahagyták. A májátültetésen átesett betegek 7%-ánál módosították az immunszuppresszív szereket. Vesekárosodásban szenvedő betegek A ledipaszvir/szofoszbuvirt 12 héten át adagolták 18, 1-es genotípusú CHC-vel fertőzött és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek egy nyílt vizsgálatban (0154-es számú vizsgálat). Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások aránya nem emelkedett meg egyértelműen a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél vártakhoz képest. A Harvoni biztonságosságát egy 12 hetes, nem kontrollos, 95, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő alannyal végzett vizsgálatban (4063-as számú vizsgálat) értékelték. Ebben az elrendezésben a szofoszbuvir GS-331007 metabolitjának expozíciója 20-szorosra emelkedett, meghaladva azokat a szinteket, ahol a preklinikai vizsgálatokban mellékhatásokat tapasztaltak. Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások és a halálesetek aránya nem emelkedett meg egyértelműen az ESRD-ben szenvedő betegeknél vártakhoz képest. Gyermekek és serdülők A Harvoni biztonságosságát és hatásosságát 3 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél egy olyan, II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatból (a 1116-os számú vizsgálatból) származó adatokra alapozzák, amelybe 226 olyan beteget választottak be, akik 12 vagy 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést vagy 24 héten át ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést kaptak. Az észlelt mellékhatások megfeleltek a ledipaszvir/szofoszbuvir felnőttek részvételével végzett klinikai vizsgálataiban tapasztaltaknak (lásd 7. táblázat). Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a Harvoni-t amiodaronnal és/vagy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel kapta a beteg (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): Stevens-Johnson-szindróma. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül vírusra ható szerek, ATC kód: J05AP51 Hatásmechanizmus A ledipaszvir egy HCV inhibitor, ami az RNS-replikációban és a HCV virion összeépülésében egyaránt nélkülözhetetlen HCV NS5A protein ellen irányul. A ledipaszvir általi NS5A gátlás biokémiai igazolása jelenleg nem lehetséges, ugyanis az NS5A-nak nincsen enzimatikus funkciója. Az in vitro rezisztenciaszelekciós és keresztrezisztencia vizsgálatok azt mutatják, hogy a ledipaszvir hatásmechanizmusának támadáspontja az NS5A. A szofoszbuvir a vírus replikációjához elengedhetetlen HCV NS5B RNS-függő RNS-polimerázának pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridin-analóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráza képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja a humán DNS- és RNS-polimerázokat sem, és a mitokondriális RNS-polimerázokat sem. Antivirális hatás A klinikai izolátumokból származó, NS5A és NS5B szekvenciákat kódoló teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a ledipaszvir és szofoszbuvir EC50-értékei a 8. táblázatban szerepelnek. A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont 12-szeres csökkenést okozott a ledipaszvir anti-HCV aktivitásában az 1a genotípusú HCV replikonokkal szemben. 8. táblázat: A ledipaszvir és szofoszbuvir kiméra replikonok elleni hatása Replikonok genotípusa Ledipaszvir aktivitása (EC50, nM) Szofoszbuvir aktivitása (EC50, nM) Stabil replikonok NS5A tranziens replikonok Medián (tartomány)a Stabil replikonok NS5B tranziens replikonok Medián (tartomány)a 1a genotípus 0,031 0,018 (0,009-0,085) 40 62 (29-128) 1b genotípus 0,004 0,006 (0,004-0,007) 110 102 (45-170) 2a genotípus 21-249 - 50 29 (14-81) 2b genotípus 16-530b - 15b - 3a genotípus 168 - 50 81 (24-181) 4a genotípus 0,39 - 40 - 4d genotípus 0,60 - - - 5a genotípus 0,15b - 15b - 6a genotípus 1,1b - 14b - 6e genotípus 264b - - - a Betegizolátumokból származó, NS5A-t vagy NS5B-t hordozó tranziens replikonok. b A 2b, 5a, 6a és 6e genotípusokból származó NS5A géneket hordozó kiméra replikonokat a ledipaszvir vizsgálatához használták, míg a 2b, 5a vagy 6a genotípusokból származó NS5B géneket hordozó kiméra replikonokat a szofoszbuvir vizsgálatához használták. Rezisztencia Sejtkultúrában A ledipaszvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában az 1a és 1b genotípusokra. A ledipaszvirral szembeni csökkent érzékenység mind az 1a, mind az 1b genotípus esetében az NS5B primer Y93H szubsztitúciójával függött össze. Ezenkívül az 1a genotípusú replikonokban Q30E szubsztitúció alakult ki. Az NS5A rezisztenciával társuló variánsok (resistance-associated variants, RAV-ok) szubsztitúció irányított mutagenezise azt mutatta, hogy a ledipaszvir érzékenységben > 100-? 1000-szeres változást okozó szubsztitúciók az 1a genotípus esetében a Q30H/R, L31I/M/V, P32L és Y93T, az 1b genotípus esetében pedig a P58D és Y93S; a > 1000-szeres változást okozó szubsztitúciók az 1a genotípus esetében az M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S, az 1b genotípus esetében pedig az A92K és Y93H. A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában, többféle genotípusra, köztük az 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a és 6a genotípusokra. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikon genotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúciójával függött össze. Az S282T szubsztitúció irányított mutagenezise a 8 genotípusból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a vírusreplikációs kapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva. Klinikai vizsgálatokban - felnőttek - 1-es genotípus A III. fázisú vizsgálatok során ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesült betegek adatait tartalmazó összevont elemzésben (ION-3, ION-1 és ION-2) 37 beteg (29 1a genotípusú és 8 1b genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya vagy a vizsgálati készítmény alkalmazásának idő előtti felfüggesztése, valamint 1000 NE/ml-t meghaladó HCV RNS-érték miatt. A kiindulás utáni NS5A-ra és NS5B-re vonatkozó mélyszekvenálási adatok (a módszer küszöbértéke 1% volt) az NS5A esetében 37-ből 37, az NS5B esetében pedig 37-ből 36 betegnél voltak elérhetők. NS5A rezisztenciával társuló variánsokat figyeltek meg 37-ből 29 (29-ből 22 1a genotípusú és 8-ból 7 1b genotípusú), olyan betegtől származó kiindulás utáni izolátumokban, akik nem értek el tartós virológiai választ (sustained virologic response, SVR). A rezisztenciavizsgálatra alkalmas, 1a genotípusú vírussal fertőzött 29 beteg közül 22 (76%) betegnél állt fenn egy vagy több NS5A RAV a K24, M28, Q30, L31, S38 és Y93 pozíciókban a válasz hiányának megállapításakor, míg a 29-ből a többi 7 betegnél nem észleltek NS5A RAV-okat a válasz hiányának megállapításakor. A leggyakoribb variánsok a Q30R, Y93H és L31M voltak. A rezisztenciavizsgálatra alkalmas, 1b genotípusú vírussal fertőzött 8 beteg közül 7 (88%) betegnél állt fenn egy vagy több NS5A RAV az L31 és Y93 pozícióban a válasz hiányának megállapításakor, míg a 8-ból 1 betegnél nem voltak NS5A RAV-ok a válasz hiányának megállapításakor. A leggyakoribb variáns a Y93H volt. A válasz hiányának megállapításakor NS5A RAV-ot nem hordozó 8 beteg közül 7 beteg kapott 8 hetes (n = 3 ledipaszvir/szofoszbuvir; n = 4 ledipaszvir/szofoszbuvir +ribavirin) kezelést, 1 beteg pedig 12 héten át kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt. Fenotípus-el |
|
|
|
|