Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). A készítmény fagyasztva szárított fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL SYLVANT 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg sziltuximab por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz egyszer használatos injekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat 20 mg sziltuximabot tartalmaz milliliterenként. SYLVANT 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 400 mg sziltuximab por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz egyszer használatos injekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat 20 mg sziltuximabot tartalmaz milliliterenként. A sziltuximab egy kimérikus (humán-murin) G1? immunglobulin (IgG1?), egy kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalon rekombináns DNS technológiával termeltetett monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Poliszorbát 80 Szacharóz Javallat4.1 Terápiás javallatok A SYLVANT a multicentrikus Castleman-betegség (MCD) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik humán immundeficiencia vírus (HIV)-negatívak és humán herpeszvírus-8 (HHV-8)-negatívak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Ezt a gyógyszert arra képesített egészségügyi szakembereknek, megfelelő orvosi felügyelet mellett kell beadniuk. Adagolás A javasolt adag 11 mg/kg sziltuximab, 1 óra alatt intravénás infúzióban, 3 hetente, a kezelés sikertelenségéig adva. Kezelési kritériumok Az első 12 hónapban minden SYLVANT-kezelés előtt, majd azt követően minden harmadik kezelési ciklusban hematológiai laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni. Az infúzió beadása előtt a gyógyszert felíró orvosnak mérlegelnie kell a kezelés elhalasztását, ha az 1. táblázatban ismertetett kezelési kritériumok nem teljesülnek. A dózis csökkentése nem javasolt. 1. táblázat: Kezelési kritériumok Laboratóriumi paraméterek A SYLVANT első beadásának előfeltételei Az ismételt kezelés kritériumai Abszolút neutrophilszám ? 1,0 x 109/l ? 1,0 x 109/l Thrombocytaszám ? 75 x 109/l ? 50 x 109/l Hemoglobina < 170 g/l (10,6 mmol) < 170 g/l (10,6 mmol) a A SYLVANT multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegeknél növelheti a hemoglobinszintet. A SYLVANT-kezelést nem szabad megadni, ha a betegnek súlyos fertőzése vagy bármilyen súlyos nem hematológiai toxicitása van, és a kezelést a gyógyulást követően ugyanazzal a dózissal újra lehet kezdeni. Ha a betegnél súlyos, az infúzióval összefüggő reakció, anaphylaxia, súlyos allergiás reakció vagy az infúzióval összefüggő cytokin-felszabadulási szindróma alakul ki, a SYLVANT további alkalmazását abba kell hagyni. A gyógyszer abbahagyása mérlegelendő, ha az első 48 hét alatt a kezeléssel összefüggő toxicitás miatt több mint 2 dózis beadása késik. Speciális populációk Idős betegek A klinikai vizsgálatokban nem észleltek jelentősebb, életkorfüggő különbségeket a farmakokinetikai vagy biztonságossági profilokban. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vese- és/vagy májkárosodás Beszűkült vese- vagy májműködésű betegeknél a sziltuximab farmakokinetikáját értékelő formális vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A sziltuximab biztonságosságát és hatásosságát 17 éves és fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A sziltuximabot intravénás infúzióban kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen rögzíteni kell. Egyidejűleg fennálló, súlyos fertőzések A fertőzéseket, beleértve a lokalizált fertőzéseket is, a SYLVANT alkalmazása előtt kezelni kell. A klinikai vizsgálatok alatt súlyos fertőzéseket, köztük pneumoniát és sepsist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatban hypoglobulinaemiát figyeltek meg a betegek 4% - 11,3%-ánál. A multicentrikus Castleman-betegségben végzett vizsgálatban a betegek 4% - 11%-ánál figyelték meg az össz IgG-, IgA- vagy IgM-szint normális alá történő csökkenését. A SYLVANT-tal végzett összes klinikai vizsgálatból kizárták a klinikailag jelentős fertőzésekben szenvedő betegeket, beleértve azokat is, akikről ismert volt, hogy hepatitis B surface antigén pozitívak. Két reaktiválódott hepatitis B esetről számoltak be, amikor a SYLVANT-ot nagy dózisú dexametazonnal és bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal adták egyidejűleg myeloma multiplexben szenvedő betegeknek. A SYLVANT elfedheti az akut gyulladás okozta panaszokat és tüneteket, elnyomhatja a lázat és az akut fázis reakcióba lépő anyagokat, például a C-reaktív proteint (CRP). Ezért a súlyos fertőzések észlelése érdekében a gyógyszert felíró orvosoknak a kezelést kapó betegeket gondosan monitorozniuk kell. Védőoltások Az élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad egyidejűleg vagy a SYLVANT elkezdését megelőző 4 hétben adni, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták. Lipid paraméterek A SYLVANT-tal kezelt betegeknél a triglycerid és a koleszterin (lipid paraméterek) emelkedését észlelték (lásd 4.8 pont). A betegeket a hyperlipidaemia kezelésére vonatkozó, aktuális klinikai ajánlások szerint kell kezelni. Infúzióval összefüggő reakciók és túlérzékenység A SYLVANT intravénás infúziója alatt az enyhe - közepesen súlyos infúziós reakciók az infúzió lelassítása vagy leállítása után javulhatnak. A reakció megszűnésekor az infúzió alacsonyabb infúziós sebességgel újrakezdhető, és antihisztaminok, acetaminofen és kortikoszteroidok terápiás alkalmazása mérlegelhető. Azoknál a betegeknél, akik ezeket a beavatkozásokat követően sem tolerálják az infúziót, a SYLVANT alkalmazását abba kell hagyni. Azoknál a betegeknél, akiknél az infúzió alatt vagy azt követően súlyos, infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxia) alakulnak ki, a SYLVANT-kezelést abba kell hagyni. A súlyos infúziós reakciók kezelését a reakció okozta panaszok és tünetek kell, hogy megszabják. Ha anaphylaxia jelentkezik, a kezeléséhez megfelelő személyzetnek és gyógyszereknek kell rendelkezésre állniuk. Malignitás Az immunmodulátor gyógyszerek növelhetik a malignitás kockázatát. A sziltuximabbal szerzett, korlátozott mennyiségű tapasztalat alapján a jelenleg rendekezésre álló adatok nem utalnak a malignitás semmilyen emelkedett kockázatára. Gastrointestinalis perforatio A sziltuximabbal végzett klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforatióról számoltak be, bár nem a multicentrikus Castleman-betegség miatt végzett vizsgálatokban. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknél magasabb lehet a gastrointestinalis perforatio kockázata. A gastrointestinalis perforatióval esetleg összefüggő, vagy arra utaló tünetekkel jelentkező betegeket azonnal meg kell vizsgálni. Beszűkült májműködés A klinikai vizsgálatokban a SYLVANT-kezelés után a hepaticus transzamináz-szintek vagy más májfunkciós vizsgálatok, mint például a bilirubinszint átmeneti vagy intermittáló, enyhe - közepesen súlyos emelkedéséről számoltak be. A SYLVANT-tal kezelt, ismerten májkárosodásban szenvedő betegeket, valamint az emelkedett transzamináz- vagy bilirubinszintű betegeket monitorozni kell. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A sziltuximab nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban túladagolásról nem számoltak be. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi panasz és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A nem klinikai vizsgálatokból ismert, hogy az interleukin-6 (IL-6) csökkenti a citokróm P450 (CYP450) aktivitását. A biológiailag aktív IL-6 sziltuximab általi megkötése a CYP450-szubsztrátok fokozott metabolizmusát eredményezheti, mert a CYP450 enzim aktivitása normalizálódni fog. Ezért a sziltuximab és a szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátok együttes adása esetén, a CYP450 útvonalak megváltozása következtében, fennáll ezen gyógyszerek terápiás hatásai megváltozásának és a toxicitásnak a lehetősége. Az egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrát gyógyszerekkel kezelt betegeknél a sziltuximab elkezdésekor vagy abbahagyásakor a hatás (pl. warfarin) vagy a gyógyszer-koncentráció (pl. ciklosporin vagy teofillin) monitorozása javasolt. Az egyidejűleg adott gyógyszerek dózisát szükség szerint módosítani kell. A sziltuximab CYP450 enzim aktivitására gyakorolt hatása a kezelés leállítása után is több hétig fennmaradhat. A gyógyszert felíró orvosoknak akkor is óvatosnak kell lenniük, amikor a sziltuximabot olyan CYP3A4-szubsztrát gyógyszerekkel adják együtt, melyeknél a hatásosság csökkenése nemkívánatos lenne (pl. szájon át szedhető fogamzásgátlók). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat ebben a populációban nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A fertőzések (beleértve a felső légúti fertőzéseket is), a pruritus, a bőrkiütés, az arthralgia és a diarrhoea voltak a leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatások, amelyek a klinikai vizsgálatokban Castleman-betegség miatt sziltuximabbal kezelt betegek > 20%-ánál alakultak ki. A sziltuximab alkalmazásával járó legsúlyosabb mellékhatás az anaphylaxiás reakció volt. Az összes, sziltuximab monoterápiával kezelt betegtől (n = 370) szármató adatok alkotják a biztonságossági értékelés teljes bázisát. A 2. táblázat a multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő, a javasolt 11 mg/kg-os adagolással 3 hetente kezelt (1. vizsgálat, 2. vizsgálat és 3. vizsgálat) 87 betegnél azonosított mellékhatások gyakoriságát mutatja (részletek az 5.1 pontban találhatók). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat a 3 hetente a javasolt 11 mg/kg-os adagolású sziltuximabbal kezelt, multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatásokat sorolja fel. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, az alábbi csoportosításnak megfelelően: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat: A multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő, sziltuximabbal kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatásoka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: Felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hypertriglyceridaemia, hyperuricaemia Gyakori Hypercholesterinaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés, fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Oropharyngealis fájdalom Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, hasi fájdalom, hányás, székrekedés, hasmenés, gastrooesophagealis reflux betegség, a szájüreg kifekélyesedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Bőrkiütés, pruritus, eczema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Beszűkült veseműködés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokalizált oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Testtömeg-növekedés a Minden, a sziltuximab javasolt, 3 hetenkénti 11 mg/kg-os dózisával kezelt Castleman-betegségben szenvedő beteg (beleértve a keresztezett elrendezésben kezelteket is (N = 87)). Infúzióval összefüggő reakciók és túlérzékenység A klinikai vizsgálatokban a sziltuximab monoterápiával kezelt betegek 5,1%-ánál infúzióval összefüggő reakcióval vagy túlérzékenységi reakcióval társult (súlyos reakció 0,8%) a sziltuximab-kezelés. A multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegek hosszan tartó sziltuximab-kezelése alatt, melyet a javasolt, minden 3. héten adott 11 mg/kg-os adagolással végeztek, infúzióval összefüggő reakciók vagy túlérzékenységi reakciók jelentek meg, 6,3%-os gyakorisággal (1,3%-a súlyos reakció). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin inhibitorok, ATC kód: L04AC11. Hatásmechanizmus A sziltuximab egy humán-egér kimérikus monoklonális antitest, amely a humán interleukin-6 oldható, biológiailag aktív formáival nagy affinitású, stabil komplexet képez. A sziltuximab meggátolja a humán IL-6-nak mind az oldható, mind a membránhoz kötött IL-6-receptorokhoz (IL-6R) való kötődését, ezáltal gátolja a sejtfelszínen a gp130-cal történő hexamer szignalizációs komplex kialakulását. Az interleukin-6 egy pleitrop pro-inflammatorikus cytokin, amit különböző sejttípusok, köztük a T-sejtek, a B-sejtek, a lymphocyták, monocyták és fibroblastok, valamint malignus sejtek termelnek. Kimutatták, hogy az IL-6 különböző normális fiziológiás folyamatokban vesz részt, mint például az immunglobulin-szekréció indukciója, a hepaticus akut fázis fehérjék szintézise és a haemopoeticus prekurzorsejt proliferáció és differenciálódás stimulálása. Az IL-6 fokozott termelése a krónikus gyulladásos betegségekben és malignus kórképekben anaemiával és cachexiával társul, és azt feltételezték, hogy központi szerepet játszik a plazmasejt proliferáció serkentésében és a Castleman-betegségben szenvedő betegeknél a szisztémás manifesztációkban. Farmakodinámiás hatások In vitro, a sziltuximab dózisfüggő módon gátolta egy IL-6-dependens murin plasmacytoma sejtvonal humán IL-6-ra adott válaszreakcióként kialakuló növekedését. Humán hepatoma sejttenyészetekben a sziltuximab dózisfüggő módon gátolta az IL-6 stimulálta akut fázis fehérje szérum amiloid-A termelődését. Ehhez hasonlóan a humán Burkitt B-lymphoma sejttenyészetekben a sziltuximab dózisfüggő módon gátolta az IL-6-ra adott válaszként kialakuló immunglobulin M protein termelődését. Biológiai markerek Az kellően megalapozott, hogy az IL-6 stimulálja a C-reaktív protein (CRP) akut fázis expresszióját. A sziltuximab hatásmechanizmusa az IL-6 biológiai aktivitásának semlegesítése, ami a CRP csökkenésével indirekt módon mérhető. Multicentrikus Castleman-betegségben a sziltuximab-kezelés a CRP szérumkoncentráció gyors és tartós csökkenését eredményezi. Az IL-6 szérum- vagy plazmakoncentrációjának kezelés alatti mérése nem alkalmazható farmakodinámiás markerként, mivel a sziltuximab-neutralizált antitest-IL-6 komplex gátolja a jelenleg alkalmazott, immunológiai alapú, IL-6 mérési módszereket. Klinikai hatásosság és biztonságosság 1. vizsgálat Egy fázis II, multinacionális, randomizált (2:1), kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegeknél a sziltuximab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére (3 hetente egyszer 11 mg/kg), a placebo és a legjobb szupportív kezelés kombinációjához viszonyítva. A kezelést terápiás sikertelenségig (definíció szerint a tünetek fokozódása, radiológiai progresszió vagy a teljesítmény státusz romlása alapján a betegség progressziója) vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. Összesen 79, tünetekkel járó, multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő beteget randomizáltak és kezeltek. A medián életkor 47 év (tartomány 20-74 év) volt a sziltuximab-karon, és 48 év (tartomány 27-78 év) volt a placebo-karon. Több férfi beteget vontak be a placebo-karra (85% placebo- vs. 56% a sziltuximab-csoportban). A vizsgálat megkezdésekor az ECOG teljesítmény státusz pontszám (0/1/2) sorrendben 42%/45%/13% volt a sziltuximab-karon, és 39%/62%/0% volt a placebo-karon. A vizsgálat megkezdésekor a sziltuximab-kar betegeinek 55%-a és a placebo-kar betegeinek 65%-a kapott korábbi szisztémás kezelést a multicentrikus Castleman-betegségre, és sziltuximab-kar betegeinek 30%-a és a placebo-kar betegeinek 31%-a alkalmazott kortikoszteroidokat. A szövettani alcsoport mindkét terápiás karon hasonló volt, 33% volt hyalin vascularis, 23% volt plasmocytás és 44% volt kevert alcsoportú. A vizsgálat elsődleges végpontja a tartós tumor- és tüneti válaszreakció volt, meghatározása szerint egy független felülvizsgálók által értékelt tumorválasz, valamint a multicentrikus Castleman-betegség prospektív módon összegyűjtött tüneteinek teljes megszűnése vagy stabilizálódása, legalább 18 hétig, terápiás sikertelenség nélkül. Az 1. vizsgálatban a sziltuximab-karon a független felülvizsgálat során a tartós tumor- és tüneti válaszreakció arányának statisztikailag szignifikáns különbségét észlelték a placebo-karhoz képest (sorrendben 34% vs. 0%; 95%-os CI: 11,1, 54,8; p = 0,0012). A teljes tumor-válaszadási arányt a módosított Cheson-kritériumok alapján, a független felülvizsgálók és a vizsgálatot végzők egyaránt értékelték. Az 1. vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat: Az 1. vizsgálat hatásossági végpontjai Hatásossági végpontok Sziltuximab + BSC* Placebo + BSC P-értéka Elsődleges hatásossági végpont Tartós tumor- és tüneti válaszreakció (független értékelés) 18/53 (34,0%) 0/26 (0%) 0,0012 Másodlagos hatásossági végpontok Tartós tumor- és tüneti válaszreakció (a vizsgálatot végző általi értékelés) 24/53 (45,3%) 0/26 (0%) <0,0001 A legjobb tumor válaszreakció (független értékelés) 20/53 (37,7%) 1/26 (3,8%) 0,0022 A legjobb tumor válaszreakció (a vizsgálatot végző általi értékelés) 27/53 (50,9%) 0/26 (0%) <0,0001 A terápiás sikertelenségig eltelt idő Nem került elérésre 134 nap 0,0084; HR 0,418 Hemoglobin növekedés > 15 g/l (0,9 mmol/l) 13. héten/hemoglobin válaszreakcióra értékelhető populáció 19/31 (61,3%) 0/11 (0%) 0,0002 A tumor- és tüneti válaszreakció (napok) - független felülvizsgáló; medián (min, max) 340 (55, 676)b Nem értelmezhetőc Nem értelmezhető A tumor- és teljes tüneti válaszreakciód 13/53 (24,5%) 0/26 (0%) 0,0037 A tartós tumor- és teljes tüneti válaszreakció időtartama (napok); medián (min, max) 472 (169, 762)e Nem értelmezhető Nem értelmezhető * A legjobb szupportív kezelés a A randomizációkor kortikoszteroid alkalmazásra korrigálva b Az elsődleges analízis időpontjában 20 tumor- és tüneti válaszreakciót mutató beteg adatai közül 19-ét még meglévő válaszreakció miatt törölték c A "nem értelmezhető" azt jelenti, hogy a placebo-karon nem voltak válaszreakciót mutatók, ezért az időtartam nem értelmezhető d A teljes tüneti válaszreakció, ami a meghatározása szerint a multicentrikus Castleman-betegség kiindulási teljes tüneti pontszámának 100%-os csökkenése a terápiás sikertelenség előtt, legalább 18 hétig fennmaradt e A 13, teljes tüneti válaszreakciót mutató beteg közül 11-ét még meglévő válaszreakció miatt törölték A multicentrikus Castleman-betegséggel összefüggő panaszokat és tüneteket prospektív módon gyűjtötték. Az összes tünet összpontszáma (a multicentrikus Castleman-betegség teljes tüneti pontszáma) a multicentrikus Castleman-betegséggel összefüggő panaszok és tünetek [a multicentrikus Castleman-betegséggel általánosságban összefüggő (fáradtság, rossz közérzet, hyperhidrosis, éjszakai verejtékezés, láz, fogyás, étvágytalanság, tumoros fájdalom, dyspnoe és pruritus), autoimmun fenomén, folyadékretenció, neuropathia és bőrbetegségek] súlyossági fokozatainak (NCI-CTCAE fokozat) összege. A multicentrikus Castleman-betegséggel összefüggő panaszokban és tünetekben és a multicentrikus Castleman-betegség teljes tüneti pontszámában a vizsgálat megkezdésétől számított százalékos változást minden kezelési ciklusban kiszámították. A teljes tüneti válaszreakció, ami a meghatározása szerint a multicentrikus Castleman-betegség kiindulási teljes tüneti pontszámának 100%-os csökkenése a terápiás sikertelenség előtt, legalább 18 hétig fennmaradt. A hemoglobin válaszreakciót a kiindulási ? 15 g/l-es (0,9 mmol) értékről a 13. hétre bekövetkezett változással definiálták. A hemoglobin válaszreakcióban mutatkozó szignifikáns különbséget (sorrendben 61,3% vs. 0%; p = 0,0002) észleltek a sziltuximab-karon, a placebo-karhoz képest. Alcsoport analízisek Az elsődleges és a másodlagos végpontok különböző alcsoportokon, köztük az életkor (< 65 év és ? 65 év), a rassz (fehér bőrű és nem fehér bőrű), régió Észak-Amerika, Európa, Közel-kelet és Afrika, Ázsia, valamint a Csendes-óceáni térség), a kortikoszteroid alkalmazása a vizsgálat megkezdésekor (igen és nem), a korábbi kezelések (igen és nem), valamint a multicentrikus Castleman-betegség szövettana (plazmasejtes és kevert hisztológia) alapján végzett analízisei következetesen azt mutatták, hogy a terápiás hatás a hyalin vascularis alcsoport kivételével, amelyben nem volt olyan beteg, aki elérte volna az elsődleges végpont definícióját, kedvezőbb volt a sziltuximab-karon. A sziltuximabbal kezelt betegek esetén kedvezőbb, konzisztens terápiás hatást a hyalin vascularis alcsoportban is kimutatták az összes főbb másodlagos végpont esetén. Az 1. vizsgálat hyalin vascularis alcsoportjának válogatott hatásossági eredményei a 4. táblázatban kerülnek összefoglalásra. 4. táblázat: Az 1. vizsgálat hyalin vascularis alcsoportjának válogatott hatásossági végpontjai Hatásossági végpontok Sziltuximab+BSC* Placebo + BSC 95%-os CIa Elsődleges hatásossági végpont Tartós tumor- és tüneti válaszreakció (független értékelés) 0/18 (0%) 0/8 (0%) (N/A; N/A)b Másodlagos hatásossági végpontok Tartós tumor- és tüneti válaszreakció (a vizsgálatot végző általi értékelés) 3/18 (16,7%) 0/8 (0%) (-25,7; 55,9) A legjobb tumor válaszreakció (független értékelés) 1/18 (5,6%) 1/8 (12,5%) (-46,7; 35,3) A legjobb tumor válaszreakció (a vizsgálatot végző általi értékelés) 4/18 (22,2%) 0/8 (0%) (-20,3; 60,6) A terápiás sikertelenségig eltelt idő 206 nap 70 nap (0,17; 1,13)c Hemoglobin növekedés > 15 g/l (0,9 mmol/l) 13. héten/hemoglobin válaszreakcióra értékelhető populáció 3/7 (42,9%) 0/4 (0%) (-22,7; 83,7) A tumor- és teljes tüneti válaszreakciód 3/18 (16,7%) 0/8 (0%) (-25,7; 55,9) * A legjobb szupportív kezelés a Az arányok különbségére vonatkozó 95%-os konfidencia intervallum b N/A = "Nem értelmezhető", nem voltak reagáló betegek, ezért a 95%-os CI nem értelmezhető c A relatív hazárdra vonatkozó 95%-os konfidencia intervallum d A teljes tüneti válaszreakció, ami a meghatározása szerint a multicentrikus Castleman-betegség kiindulási teljes tüneti pontszámának 100%-os csökkenése a terápiás sikertelenség előtt, legalább 18 hétig fennmaradt 2. vizsgálat Az 1. vizsgálat mellett a Castleman-betegségben szenvedő betegek esetén egy egykaros fázis I vizsgálat (2. vizsgálat) hatásossági adatai is rendelkezésre állnak. Ebben a vizsgálatban 37, Castleman-betegségben szenvedő beteget kezeltek sziltuximabbal, közülük 35-nek volt multicentrikus Castleman-betegsége. A 3 hetente egyszer 11 mg/kg-os adaggal kezelt, multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő 16 betegnél a teljes tumor-válaszadási arány a független felülvizsgálat szerint 43,8%, a teljes remisszió pedig 6,3% volt. Az összes tumorválasz > 18 héten át tartós maradt. Ebben a vizsgálatban 35-ből 16, multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő beteg volt hyalin vascularis altípusú. A független értékelés alapján ezeknek a betegeknek a 31%-ánál volt kimutatható radiológiai válaszreakció, és 88% mutatott a protokollban definiált, klinikailag kedvező válaszreakciót. 3. vizsgálat Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, nem randomizált, fázis II vizsgálat a kiterjesztett sziltuximab-kezelés biztonságosságát és hatásosságát értékelte 60 olyan, multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegnél, akiket korábban bevontak az 1. vizsgálatba (41 beteg) vagy a 2. vizsgálatba (19 beteg). A sziltuximab-kezelés medián időtartama 5,52 év volt (tartomány: 0,8 - 10,8 év); a betegek több mint 50%-a kapott sziltuximab-kezelést ? 5 évig. Hat éves medián időtartamű követés után senki nem halt meg a 60 beteg közül, és 60 beteg közül 58-nál a betegség kontrolljának fennmaradását igazolták. A klinikai vizsgálatokban alkalmazott legmagasabb összdózis Az eddigi bármelyik klinikai vizsgálatban alkalmazott adagonkénti sziltuximab legmagasabb összmennyisége 2190 mg volt (11 mg/kg). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a sziltuximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Castleman-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A sziltuximab első adását követően (0,9 - 15 mg/kg-os dózistartomány) a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a maximális szérumkoncentráció (Cmax) a dózissal arányos módon növekedett, míg a clearance a dózistól független volt. A javasolt adagolási rendnek megfelelő (3 hetente egyszer 11 mg/kg) egyetlen adag alkalmazása után a clearance 3,54 ± 0,44 ml/kg/nap és a felezési idő 16,3 ± 4,2 nap volt. A javasolt adagban történő ismételt dóziú alkalmazást követően a sziltuximab clearance az időtől függetlennek bizonyult, és a szisztémás akkumuláció közepes mértékű volt (1,7-es akkumulációs index). Az első dózis utáni felezési idővel konzisztensen, a hatodik infúzióval (3 hetes időközönként adva) elérésre került a dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentráció, és az átlagos (± SD) csúcskoncentráció 332 ± 139 mikrogramm/ml, a minimális koncentráció pedig 84 ± 66 mikrogramm/ml volt. Immunogenitás Minden terápiás proteinhez hasonlóan fennáll a lehetősége a gyógyszer-ellenes antitestek kialakulásának (immunogenitás). A sziltuximab immunogenitását antigen-kötő enzim immun-assay (EIA) és elektrokemilumineszcencia (ECL)-alapú immun-assay (ECLIA) módszerek alkalmazásával értékelték. A klinikai vizsgálatokban, beleértve a monoterápiával és a kombinációval végzett vizsgálatokat is, összesen 432 beteg esetén álltak rendelkezésre sziltuximab-ellenes antitest vizsgálatok, közülük 189 betegnél legalább egy mintát teszteltek nagy gyógyszer-toleranciájú elektrokemilumineszcencia (ECL)-alapú immun-assay (ECLIA) módszerrel. A kimutatható sziltuximab-ellenes antitestek incidencia aránya 0,9% (4/432) volt összesen, és 2,1% (4/189) volt az olyan betegeknél, akiknél legalább egy mintát teszteltek nagy gyógyszer-toleranciájú ECLIA módszerrel. A 4, kimutatható sziltuximab-ellenes antitestekkel rendelkező betegtől származó összes pozitív minta esetén további immunogenitási analíziseket végeztek. Ezek közül a betegek közül egynek sem voltak neutralizáló antitestjei. A sziltuximab-ellenes antitestet termelő betegnél nem volt bizonyíték a biztonságossági vagy hatásossági profil megváltozására. Speciális populációk A keresztezett elrendezésű vizsgálati populáció farmakokinetikai analíziseit 378, olyan különböző állapotú beteg adatainak felhasználásával végezték, akik egyetlen adag sziltuximabot kaptak, melynek dózisa 0,9 - 15 mg/kg közé esett. Az elemzésekben a különböző kovariánsoknak a sziltuximab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelték. A sziltuximab-clearance a testtömeg növekedésével emelkedett, ugyanakkor a testtömeg alapján nem szükséges a dózis módosítása, mivel az adagolás mg/kg alapon történik. Az alábbi tényezőknek nincs klinikai hatása a sziltuximab clearance-ére: nem, életkor és etnikai hovatartozás. A sziltuximab-ellenes antitest-státuszt nem vizsgálták, mivel nem volt elegendő számú sziltuximab-ellenes antitest-pozitív beteg. Idősek A demográfiai jellemzők hatásának értékelésére elemezték a sziltuximab populációs farmakokinetikáját. Az eredmények azt mutatták, hogy a sziltuximab farmakokinetikájában a 65 évesnél idősebb betegeknél nincs jelentős különbség a 65 éves és fiatalabb betegekhez képest. Beszűkült veseműködés A vesekárosodásnak a sziltuximab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő, formális vizsgálatot nem végeztek. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási számított kreatinin-clearance 12 ml/perc vagy nagyobb volt, annak nem volt jelentős hatása a sziltuximab farmakokinetikájára. Az adathalmaz 4, súlyosan beszűkült veseműködésű (kreatinin-clearance 12 - 30 ml/perc) beteget tartalmazott. Beszűkült májműködés A májkárosodásnak a sziltuximab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő, formális vizsgálatot nem végeztek. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási alanin-transzamináz-szint a normálérték felső határának legfeljebb 3,7-szerese volt, a kiindulási albuminszint 15 - 58 g/l közé esett, és a kiindulási bilirubinszint 1,7 - 42,8 mg/dl közé esett, annak nem volt jelentős hatása a sziltuximab farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők A sziltuximab biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A sziltuximab fiatal makákó majmoknál 9,2 és 46 mg/kg/hét dózisokkal (a 3 hetente egyszer 11 mg/kg-ot kapó betegeknél elértnél akár 22-szer magasabb expozíció) végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatai nem mutattak toxicitásra utaló jeleket. A tengeri (kulcslyuk) csiga hemocianinnal (keyhole limpet hemocyanin - KLH) végzett immunizálást követően a T-sejt-függő antitest-válasz és a lép centrum germinativumok méretének enyhe csökkenését figyelték meg, amit az IL-6-gátlásra adott farmakológiai válaszreakciónak tartottak, és nincs toxikológiai jelentősége. A sziltuximab (9,2 és 46 mg/kg/hét) makákó majmoknál nem gyakorol semmilyen toxicitást a reproduktív szervekre. Egereknél egy egér-ellenes IL-6 monoklonális antitest 40 vagy 100 mg/kg/hét dózisban történő subcutan adagolásakor nem észleltek a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat. A 9,2 és 46 mg/kg/hét dózisban intravénásan adott sziltuximabbal vemhes makákó majmokon (20 - 118 gesztációs nap) végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálat alatt nem észleltek a sziltuximabbal összefüggő anyai vagy magzati toxicitást. A sziltuximab a gesztáció alatt átjutott a placentán, és ezért a 140. gesztációs napon a magzati sziltuximab szérumkoncentráció az anyai koncentrációhoz hasonló volt. A 140. gesztációs napos foetusok nyirokszöveteinek kórszövettani vizsgálata nem jelezte a fejlődő immunrendszer morfológiai rendellenességeit. Rágcsálókon karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a sziltuximabbal. A sziltuximabbal és egyéb IL-6-inhibitorokkal végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a sziltuximab karcinogenitási potenciálja alacsony. Ugyanakkor arra utaló bizonyíték is van, hogy az IL-6 elnyomhatja az immunválaszokat, az immun surveillance-t, és csökkentheti az igazolt daganatokkal szembeni védekezést. Ezért a specifikus tumorokkal szembeni fokozott érzékenység nem zárható ki teljesen. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése SYLVANT 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 8 ml-es, elasztomer dugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható kupakkal lezárt, I. típusú üveg, ami 100 mg sziltuximabot tartalmaz. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. SYLVANT 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 30 ml-es, elasztomer dugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható kupakkal lezárt, I. típusú üveg, ami 400 mg sziltuximabot tartalmaz. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó utasítások • Aszeptikus technikát kell alkalmazni. • Számolja ki az adagot, a szükséges feloldott SYLVANT oldat teljes térfogatát, valamint a szükséges injekciós üvegek számát. Az elkészítéshez javasolt tű 21 G-s, 11/2 hüvelykes (38 mm). Az infúziós zsák (250 ml) 5%-os glükózt kell tartalmazzon, és polivinilkloridból (PVC) vagy poliolefinből (PO) vagy polipropilénből (PP) vagy polietilénből (PE) kell készüljön. Alternatívaként PE tartály használható. • Hagyja, hogy a SYLVANT-ot tartalmazó injekciós üveg(ek) megközelítőleg 30 perc alatt szobahőmérsékletűre (15°C - 25°C) melegedjenek. A SYLVANT-nak az elkészítés ideje alatt szobahőmérsékleten kell maradnia. Minden 100 mg-os injekciós üveg tartalmát 5,2 ml, egyszer használatos, injekcióhoz való vízben kell feloldani, hogy 20 mg/ml-es oldat keletkezzen. Minden 400 mg-os injekciós üveg tartalmát 20 ml, egyszer használatos, injekcióhoz való vízben kell feloldani, hogy 20 mg/ml-es oldat keletkezzen. • A por feloldódásának elősegítése érdekében óvatosan forgassa körbe-körbe (NE RÁZZA, NE ÖRVÉNYELTESSE ÉS NE FORGASSA KÖRBE ERŐSEN) az oldatot tartalmazó injekciós üveget. Ne szívja ki addig a tartalmát, amíg az összes por teljesen fel nem oldódik. A por 60 percen belül fel kell oldódjon. Az adag elkészítése előtt nézze meg az injekciós üveget, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot és nem színeződött-e el. Ne alkalmazza, ha nem átlátszó, vagy ha szemcsés anyagot tartalmaz és/vagy elszíneződött! • Steril, 5%-os glükóz oldattal 250 ml-es össztérfogatra hígítsa fel az elkészített SYLVANT oldatot úgy, hogy egy 5%-os glükózt tartalmazó, 250 ml-es infúziós zsákból a feloldott SYLVANT térfogatával egyező mennyiséget szív ki. Lassan adja be a 250 ml-es infúziós zsákba az elkészített SYLVANT oldat teljes mennyiségét. Óvatosan keverje össze. • Az elkészített oldatot az infúziós zsákba történő bejuttatása előtt legfeljebb 2 órán át szabad tárolni. Az infúzió beadását az elkészített oldatnak az infúziós zsákba történő befecskendezését követő 6 órán belül be kell fejezni. A hígított oldatot egy 0,2 mikronos, beépített poliéterszulfon (PES) szűrőt tartalmazó, poliuretán (PU), vagy PVC, vagy PE bevonatú szereléken keresztül 1 óra alatt kell beadni. A SYLVANT nem tartalmaz tartósítószert. Ezért az infúziós oldat fel nem használt része ismételt felhasználás céljára nem tárolható. • Nem végeztek fizikai és biokémiai vizsgálatokat annak értékelésére, hogy adható-e a SYLVANT más gyógyszerekkel egyidejűleg. Ne infundálja a SYLVANT-ot ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más szerekkel egyidejűleg. • Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 4 év Feloldás és hígítás után Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten legfeljebb 8 órán át bizonyítottan fennmarad (lásd 6.6 pont). Mikrobiológiai szempontból, hacsak a felbontás/feloldás/hígítás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Recordati Netherlands B.V. Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) SYLVANT 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz EU/1/14/928/001 SYLVANT 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz EU/1/14/928/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. április 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA {ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően (lásd 4.5 pont). Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat a sziltuximab tekintetében. Az állatokon sziltuximabbal végzett kísérletek nem mutattak a terhességre vagy az embryofoetalis fejlődésre gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3 pont). A sziltuximab alkalmazása a terhesség alatt és a fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél nem javasolt. A sziltuximab terhes nőknek csak akkor adható, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Más immunglobulin G antitestekhez hasonlóan, a sziltuximab a majmokkal végzett vizsgálatokban megfigyeltek szerint átjut a placentán. Ennek következtében a sziltuximabbal kezelt nők által szült csecsemőknél fokozott lehet a fertőzés kockázata, és elővigyázatosság javasolt, ha ezeknek a csecsemőknek élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat adnak (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a sziltuximab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A sziltuximab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A sziltuximab fertilitásra gyakorolt hatásait embereknél nem vizsgálták. A rendelkezésre álló nem klinikai adatok nem utalnak a sziltuximab-kezelés alatti, fertilitásra gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont). | 
