Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp egyadagos tartályban (szemcsepp). Tiszta, színtelen, 6,0-6,7 pH-jú és 290-370 mOsm/kg ozmolalitású oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldat 0,015 mg (15 mikrogramm) tafluprosztot és 5 mg timololt (maleát formájában) tartalmaz milliliterenként. Az oldatos szemcsepp egyadagos tartálya (0,3 ml) 0,0045 mg (4,5 mikrogramm) tafluprosztot és 1,5 mg timololt tartalmaz. Egy csepp (megközelítőleg 30 mikroliter) körülbelül 0,45 mikrogramm tafluprosztot és 0,15 mg timololt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 1 ml oldatos szemcsepp 1,3 mg foszfátot és egy csepp pedig megközelítőleg 0,04 mg foszfátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása glicerin dinátrium-foszfát-dodekahidrát dinátrium-edetát poliszorbát 80 sósav és/vagy nátrium-hidroxid a pH beállításához injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A szembelnyomás csökkentésére azon nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akiknél nem bizonyultak megfelelően hatásosnak a monoterápiásan alkalmazott lokális béta-blokkolók vagy a prosztaglandinanalógok, és kombinációs kezelésre van szükségük, illetve akiknek a tartósítószer-mentes szemcseppek alkalmazása előnyös lehet. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott dózis naponta egy csepp, amit az érintett szem(ek) kötőhártyazsákjába kell becseppenteni. Ha egy dózis kimarad, a kezelést a tervezett időpontban, a soron következő dózissal kell folytatni. Az érintett szem(ek)be naponta egy cseppnél többet nem szabad cseppenteni. A Taptiqom szemcsepp tartósítószer-mentes, egyadagos tartályba csomagolt oldat. Csak egyszer használható; egy tartály mindkét szem kezelésére elegendő. A fel nem használt oldatot a használat után azonnal meg kell semmisíteni. Gyermekek és serdülők A Taptiqom biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Taptiqom nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára. Alkalmazás időseknél Időseknél nincs szükség dózismódosításra. Alkalmazás vese- vagy májkárosodás esetén A tafluprosztot és timololt tartalmazó szemcseppek alkalmazását nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért a Taptiqom-ot ilyen betegeknél fokozott óvatossággal kell alkalmazni. Az alkalmazás módja Szemészeti alkalmazásra A szemhéj besötétedésével kapcsolatos kockázat csökkentése érdekében a betegnek a felesleges oldatot le kell törölnie a bőrről. A nasolacrimalis csatorna összenyomásával vagy a szemhéjak 2 percig tartó összezárásával csökken a szisztémás felszívódás. Ezzel csökkenthetők a szisztémás mellékhatások, és növelhető a lokális hatékonyság. Ha egynél több lokális szemészeti készítményt alkalmaz a beteg, akkor a készítményeket legalább 5 perc eltéréssel kell alkalmazni. A szemcseppek alkalmazását megelőzően a kontaktlencséket ki kell venni, majd a becseppentés után 15 percet várni kell azok visszahelyezésével. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ügyeljen arra, hogy a tartály ne érintkezzen a szemmel vagy a környező szövetekkel, mivel ez a szem sérüléséhez vezethet (lásd az alkalmazásra vonatkozó utasításokat). Arra is fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a nem megfelelően kezelt szemészeti oldatok közismerten szemfertőzéseket okozó szokványos baktériumokkal kontaminálódhatnak. A kontaminálódott oldatok alkalmazása súlyos szemkárosodást és következményes látásvesztést okozhat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Reaktív légúti betegség, beleértve az asthma bronchialét is, az anamnézisben szereplő asthma bronchiale vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség. Sinus bradycardia, sick sinus syndroma, ideértve a sinoatrialis blokkot, és a pacemakerrel nem szabályozott másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokkot is. Diagnosztizált szívelégtelenség vagy cardiogen shock. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szisztémás hatások: Hasonlóan más, lokálisan alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez, a tafluproszt és a timolol is felszívódik szisztémásan. A béta-adrenerg összetevő, a timolol alkalmazásakor a szisztémás béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerekre jellemző cardiovascularis, pulmonaris és egyéb mellékhatások jelentkezhetnek. Lokális szemészeti alkalmazást követően a szisztémás gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb a szisztémás alkalmazáséhoz képest. A szisztémás felszívódás csökkentéséhez lásd a 4.2 pontot. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Cardiovascularis betegségben (például koszorúér-betegségben, Prinzmetal-anginában és szívelégtelenségben), illetve alacsony vérnyomásban szenvedő betegeknél alaposan mérlegelni kell a béta-blokkolókkal folytatott kezelést, és fontolóra kell venni az egyéb hatóanyagokat alkalmazó terápiát. A cardiovascularis betegségekben szenvedő betegeknél figyelni kell ezen betegségek vagy a mellékhatások súlyosbodásának jeleit. A vezetési időre kifejtett negatív hatásuk miatt a béta-blokkolókat elővigyázatossággal kell alkalmazni elsőfokú szívblokk esetén. Érbetegségek és tünetek: A súlyos perifériás keringési zavarban/betegségekben (pl.: a Raynaud-kór vagy a Raynaud-szindróma súlyos formái) szenvedő betegeket körültekintően kell kezelni. Légzőrendszeri betegségek és tünetek: Szemészeti béta-blokkolók alkalmazását követően légzőrendszeri reakciókat jelentettek, ideértve az asthmás betegek boronchospasmus által okozott elhalálozását is. A Taptiqom enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandó, és kizárólag akkor, ha a várható előny felülmúlja a lehetséges kockázatot. Hypoglykaemia/diabetes: A béta-adrenerg-blokkoló szerek adása óvatosságot igényel spontán hypoglykaemiának kitett vagy labilis cukorbetegek esetében, mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglykaemia által okozott panaszokat és tüneteket. A béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis tüneteit is. A béta-blokkoló-kezelés hirtelen megszakítása elősegítheti a tünetek súlyosbodását. Szaruhártya-betegségek: A szemészeti béta-blokkolók szemszárazságot okozhatnak. A szaruhártya-betegségben szenvedő betegeket körültekintően kell kezelni. Egyéb béta-blokkoló anyagok: A szembelnyomásra kifejtett hatás vagy a szisztémás béta-blokád ismert hatásai felerősödhetnek, amikor a timololt (a Taptiqom egyik összetevőjét) olyan betegnek adják, aki már kap szisztémás béta-blokkoló gyógyszert. A betegek válaszreakcióit szorosan nyomon kell követni. Két, helyi szemészeti ?-adrenerg-blokkoló gyógyszer egyidejű alkalmazása nem javasolt. Zárt zugú glaucoma: A zárt zugú glaucomában szenvedő betegeknél a kezelés azonnali célja a zug megnyitása. Ehhez szükség van a pupilla myoticus szerrel történő összehúzására. A timolol nem vagy csak kismértékben hat a pupillára. Zárt zugú glaucomában a timolol nem alkalmazható önmagában az emelkedett szembelnyomás kezelésére, hanem csak myoticus szerrel együtt. Anaphylaxiás reakciók: Azok a béta-blokkolót szedő betegek, akiknek az anamnézisében atópia, vagy különböző allergének által kiváltott súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, az adott allergénnel ismételten előforduló behatásokra érzékenyebben reagálhatnak, illetve lehet, hogy nem reagálnak az anaphylaxiás reakciók kezelésére használt, megszokott dózisú adrenalinra. Choroidealeválás: Filtrációs eljárásokat követően csarnokvíz-termelődést csökkentő kezelés során (pl. timolol, acetazolamid) choroidea-leválást jelentettek. Sebészeti anaesthesia: A béta-blokkoló szemészeti gyógyszerek blokkolhatják pl. az adrenalin szisztémás béta-agonista-hatásait. Tájékoztatni kell az aneszteziológust, ha a beteg timololt kap. A kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell a szempilla meghosszabbodásának, a szemhéj besötétedésének és az írisz fokozott pigmentációjának lehetőségéről, amelyek a tafluproszt-kezeléssel hozhatók összefüggésbe. Ezek a változások egyes esetekben tartósak maradhatnak, és csak az egyik szem kezelése esetén azt eredményezhetik, hogy a két szem eltérő színű lesz. Az írisz színének megváltozása lassan következik be, és hónapokig észrevétlen maradhat. A szem színének megváltozása főként a kevert színű írisszel rendelkező betegeknél volt tapasztalható: kékesbarna, szürkésbarna, sárgásbarna és zöldesbarna szemszínnél. Az unilaterális alkalmazás egyértelműen tartós heterochromiát eredményez. Szőrnövekedés fordulhat elő azokon a területeken, ahol a tafluproszt oldat ismételten kapcsolatba kerül a bőrfelszínnel. A tafluproszt alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok neovascularis, zárt zugú, szűk zugú vagy congenitalis glaucoma esetén. A tafluproszt alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak a tapasztalatok aphakiás betegeknél, valamint pigment- vagy pseudoexfoliatív glaucoma esetén. Körültekintően kell eljárni, ha tafluprosztot alkalmaznak aphakiás betegeknél; pseudoaphakiás betegeknél elszakadt hátsó lencsetok vagy elülső kamrai lencse esetén, illetve olyan betegeknél, akiknél cystoid maculaoedema vagy iritis, uveitis veszélye áll fenn. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták. Ha a cseppentésnél mellékhatás, így például homályos látás alakul ki, a betegnek meg kell várnia, hogy jobban legyen és látása kitisztuljon, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne. 4.9 Túladagolás A lokális alkalmazás közbeni túladagolása valószínűleg nem fordul elő, vagy az nem jár toxicitással. A timolol véletlen túladagolásáról beszámoltak, ami a szisztémás béta-blokkolókkal kapcsolatosan tapasztaltakhoz hasonló szisztémás hatásokat eredményezett, így szédülést, fejfájást, légszomjat, bradycardiát, bronchopasmust és szívmegállást (lásd még a 4.8 pontot). Taptiqom-túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A timolol dialízissel nem távolítható el teljesen. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Additív hatás eredményeképpen hypotensio és/vagy jelentős bradycardia léphet fel, ha szemészeti béta-blokkoló-oldattal egyidejűleg per os kalcium-csatorna-blokkolókat, vagy béta-blokkoló gyógyszereket, antiaritmiás gyógyszereket (így amiodaront), digitalis glikozidokat, paraszimpatomimetikumokat, guanetidint alkalmaznak. A klonidin hirtelen megvonására kialakuló hipertenzív reakció per os béta-blokkolók szedésekor felerősödhet. A CYP2D6-gátlókkal (például kinidin, fluoxetin, paroxetin) és timolollal végzett kombinációs kezeléskor potencírozott szisztémás béta-blokád (például csökkent szívfrekvencia, depresszió) alakult ki. Szemészeti béta-blokkolók és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásának eredményeként alkalmanként mydriasist jelentettek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatokban több mint 484 beteget kezeltek Taptiqom-mal. A leggyakrabban leírt kezeléssel összefüggő mellékhatás a kötőhártya/szem hyperaemiája volt. Az Európában végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek mintegy 7%-ánál fordult elő, a legtöbb esetben enyhe volt, és a betegek 1,2%-ánál vezetett a kezelés megszakításához. A tafluproszt/timolol fix dózisú kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások azokra a mellékhatásokra korlátozódtak, amelyeket korábban a hatóanyagok (tafluproszt vagy timolol) bármelyikének önállóan történő használata során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg a tafluproszt/timolol fix dózisú kombinációra jellemző új mellékhatásokat. A jelentett mellékhatások többsége a szemet érintette, enyhe vagy közepesen súlyos volt, de egyik sem volt súlyos fokú. Hasonlóan más, helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez, a tafluproszt és a timolol is felszívódik szisztémásan. Ez hasonló mellékhatásokat okozhat, mint amelyek szisztémás béta-blokkolók esetében tapasztalhatók. Lokális szemészeti alkalmazást követően a szisztémás gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb a szisztémás alkalmazáséhoz képest. A felsorolt mellékhatások között szerepelnek a szemészeti béta-blokkolókkal kapcsolatosan tapasztalt mellékhatások. A klinikai vizsgálatok során a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció következő mellékhatásairól számoltak be (az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra): Az alább felsorolt lehetséges mellékhatások gyakorisága a következő megállapodás szerint került meghatározásra: Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Tafluprost/timolol fix dózisú kombináció Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori A kötőhártya/szem hyperaemiája, szemviszketés, szemfájdalom, szempillákat érintő változások (a szempillák hosszának, vastagságának és számának növekedése), a szempillák elszíneződése, szemirritáció, idegentest-érzés a szemben, homályos látás, photophobia Nem gyakori Rendellenes érzés a szemben, szemszárazság, ocularis diszkomfort, conjunctivitis, szemhéj-erythema, szemallergia, szemhéj-oedema, keratitis punctata superficialis, fokozott könnyezés, elülső csarnokgyulladás, asthenopia, blepharitis. Az alábbiakban olyan további mellékhatásokat soroltunk fel, amelyeket a hatóanyagok bármelyikével (tafluproszt vagy timolol) kapcsolatosan tapasztaltak, és amelyek a Taptiqom esetén is előfordulhatnak: Tafluproszt Szervrendszer Mellékhatások Szembetegségek és szemészeti tünetek Látásélesség csökkenése, az írisz hyperpigmentációja, szemhéjak pigmentációja, conjunctivalis ödéma, szemváladékozás, az elülső csarnok vagy az elülső csarnok sejtjeinek gyulladása, allergiás conjunctivitis, conjunctivalis pigmentatio, follicularis conjuctivitis, a szemhéjredő mélyülése, iritis/uveitis, maculaoedema/cystoid maculaoedema. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A szemhéj hypertrichosisa Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Asthma exacerbatiója, dyspnoe Timolol Szervrendszer Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció jelei és tünetei, beleértve az angioedemát, urticariát, helyi és általános bőrkiütést, anaphylaxiát, viszketést is. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek Depresszió, álmatlanság, rémálmok, memóriazavar, idegesség; érzékcsalódás (gyakorisága nem ismert). Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, syncope, paraesthesia, a myasthenia gravis objektív és szubjektív jeleinek és tüneteinek fokozódása, cerebrovascularis történés, cerebralis ischaemia Szembetegségek és szemészeti tünetek Keratitis, csökkent szaruhártya-érzékenység, látászavarok, beleértve a refrakciós változásokat (egyes esetekben a myoticus kezelés megszakítása miatt), ptosis, diplopia, filtrációs eljárásokat követő choroidealeválás (lásd a 4.4 pontot: Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések), könnyezés, corneaerosio. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia, mellkasi fájdalom, palpitatio, ödéma, szívritmuszavar, pangásos szívelégtelenség, szívmegállás, szívblokk, atrioventricularis blokk, szívelégtelenség. Érbetegségek és tünetek Hypotonia, claudicatio, Raynaud-jelenség, hideg kezek és lábak Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe, bronchospasmus (főként azoknál, akiknél korábban is fennállt bronchospasticus betegség), légzési elégtelenség, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, dyspepsia, hasmenés, szájszárazság, dysgeusia, hasi fájdalom, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, psoriasis-szerű bőrkiütés vagy a psoriasis fellángolása, bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Szisztémás lupus erythematosus, myalgia, arthropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Peyronie-betegség, csökkent libidó, szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia/fáradékonyság, szomjúság Nagyon ritkán szaruhártya-meszesedést észleltek foszfáttartalmú szemcseppek használatakor jelentősen károsodott szaruhártya esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők, béta-blokkoló szerek, ATC kód: S01ED51 Hatásmechanizmus A Taptiqom két hatóanyag, a tafluproszt és a timolol fix kombinációja. Ez a két hatóanyag az emelkedett szembelnyomást egymást kiegészítő hatásmechanizmusokon keresztül csökkenti, és a kombinált hatás az egyes vegyületek önálló alkalmazásával elérhető szembelnyomás csökkenéshez képest annak további csökkenését eredményezi. A tafluproszt egy fluorozott prosztaglandin-F2-alfa-analóg. A tafluprosztsav a tafluproszt biológiailag aktív metabolitja, egy nagyon erős és szelektív agonista, amely nagy affinitással kötődik a prosztanoid FP-receptorhoz. Majmokon végzett farmakodinámiás vizsgálatokban a tafluproszt a szembelnyomást a csarnokvíz uveoscleralisan történő elfolyásának növelésével csökkenti. A timolol-maleát nemszelektív béta-adrenerg-blokkoló. A timolol-maleát pontos hatásmechanizmusa a szembelnyomás csökkentésekor jelenleg még nem tisztázott, bár egy fluoreszceines és egyes tonográfiás vizsgálatok arra utalnak, hogy elsődlegesen a csarnokvíz termelődését csökkenti. Egyes vizsgálatokban azonban a csarnokvíz elfolyásának kismértékű fokozódását is megfigyelték. Klinikai hatásosság Egy 6 hónapos klinikai vizsgálatban (n = 400) a nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akiknél az átlagos kezelés nélküli szembelnyomás 24-26 Hgmm közötti volt, a naponta egyszer, reggel alkalmazott tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció szembelnyomást csökkentő hatását hasonlították össze az egyidejűleg alkalmazott 0,0015%-os tafluproszt (naponta egyszer, reggel) és 0,5%-os timolol (naponta kétszer) hatásával. A tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció minden időpontban és viziten legalább olyan hatásos volt, mint az egyidejűleg alkalmazott 0,0015%-os tafluproszt és 0,5%-os timolol, az általánosan használt 1,5 Hgmm-es non-inferioritási határ mellett. Az átlagos nappali szembelnyomás mindkét vizsgálati ágon 8 Hgmm-rel csökkent a kiindulási értékhez képest a 6 hónapos elsődleges végpont idején (a csökkenés értéke 7-9 Hgmm között mozgott mindkét ágon, a vizsgálati vizitek különböző időpontjaiban). Egy másik 6 hónapos vizsgálatban (n = 564) a tafluproszt/timolol fix dózisú kombinációt az önmagukban alkalmazott összetevők hatásával hasonlították össze nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akiknél az átlagos, kezelés nélküli szembelnyomás 26-27 Hgmm közötti volt. A 0,0015%-os tafluproszttal (a kezelés alatti szembelnyomás 20 Hgmm vagy magasabb), vagy 0,5%-os timolollal (a kezelés alatti szembelnyomás 22 Hgmm vagy magasabb) nem megfelelően kontrollált betegeket a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció kezelési csoportba vagy egyazon monoterápia folytatására randomizálták. A tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció hatására az átlagos nappali szembelnyomás csökkenése statisztikailag nagyobbnak bizonyult, mint a naponta egyszer, reggel alkalmazott tafluproszt, vagy a naponta kétszer alkalmazott timolol esetében a 6. heti, 3. havi (elsődleges hatásossági végpont) és 6. havi viziteken. A 3. hónapban a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció hatására az átlagos nappali szembelnyomás 9 Hgmm-rel csökkent a kiindulási értékhez képest, szemben a monoterápiák esetében megfigyelt 7 Hgmm-rel. A vizitek napján különböző időpontokban mért szembelnyomás-csökkenés mértéke 8-9 Hgmm közötti tartományban mozgott a tafluproszt-monoterápiás összehasonlítási csoportban, illetve 7-9 Hgmm között a timolol-monoterápiás összehasonlítási csoportban. A két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatból (n = 168) származó, 26 Hgmm (átlagos nappali) vagy magasabb kiindulási szembelnyomással rendelkező tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció kezelésben részesülő betegek kombinált adatai alapján a szembelnyomás átlagos nappali csökkenése 10 Hgmm volt az elsődleges végponton (a 3. vagy 6. hónapban), 9-12 Hgmm értéktartományban mozogva a nappali különböző mérési időpontokban. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Taptiqom vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tafluprosztsav és timolol plazmakoncentrációit egészséges önkénteseknél vizsgálták tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció (naponta egyszer), 0,0015%-os tafluproszt (naponta egyszer) és 0,5%-os timolol (naponta kétszer) egyszeri és nyolc napig tartó ismételt adagolása után. A tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció alkalmazása után a tafluprosztsav plazmakoncentrációja 10 perccel a becseppentés után érte el a maximumát, majd kevesebb mint 30 perc múlva a kimutathatósági határ (10 pg/ml) alá csökkent. A tafluprosztsav akkumulációja elhanyagolható mértékű volt. A tafluprosztsav átlag AUC0-t-értéke (monoterápia: 4,45 ± 2,57 pg×óra/ml; tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció: 3,60 ± 3,70 pg×óra/ml), és az átlag cmax-érték (monoterápia: 23,9 ± 11,8 pg/ml; tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció: 18,7 ± 11,9 pg/ml) a 8. napon egyaránt kissé alacsonyabbak voltak a Taptiqom esetében, a tafluproszt-monoterápiával összehasonlítva. Az 1. napon a timolol csúcskoncentrációja a plazmában a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció becseppentése után átlag 15 perces tmax után alakult ki, a 8. napon pedig 37,5 perc után. A 8. napon a timolol átlag AUC0-t-értéke (monoterápia: 5750 ± 2440 pg×óra/ml; a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció: 4560 ± 2980 pg×óra/ml), és az átlagos Cmax-értéke (monoterápia: 1100 ± 550 pg/ml; tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció: 840 ± 520 pg/ml) egyaránt kissé alacsonyabb volt a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció esetében, mint a timolol-monoterápia mellett. Úgy tűnik, hogy a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció melletti alacsonyabb plazma-timololexpozíció a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció napi egyszeri adagolásának köszönhető a monoterápiában alkalmazott timolol napi kétszeri adagjával szemben. A tafluproszt és a timolol a corneán keresztül szívódik fel. Patkányoknál a tafluproszt/timolol fix dózisú kombinációban lévő tafluproszt cornealis penetrációja hasonló az egykomponensű tafluprosztkészítményéhez egyetlen cseppentést követően. A tafluproszt/timolol fix dózisú kombinációban lévő timolol viszont valamivel kisebb mennyiségben penetrált, mint az egykomponensű timololkészítmény esetében. A tafluprosztsav esetében az AUC4 óra-érték a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció alkalmazását követően 7,5 ng×óra/ml, az egykomponensű tafluprosztkészítmény alkalmazása után pedig 7,7 ng×óra/ml volt. A timolol esetében az AUC4 óra a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció alkalmazása után 585 ng×óra/ml, az egykomponensű timololkészítmény alkalmazása után pedig 737 ng×óra/ml volt. A tafluprosztsav tmax értéke 60 perc volt a tafluproszt/timolol fix dózisú kombináció és az egykomponensű tafluprosztkészítmény esetében is, míg a timolol tmax-értéke 60 perc volt a Taptiqom, és 30 perc az egykomponensű timololkészítmény esetében. Eloszlás Tafluproszt Majmoknál a radioaktív izotóppal jelzett tafluproszt nem halmozódott fel az íriszben és a corpus ciliareban, illetve a choroideában, így a retina pigmenthámjában sem, ami azt jelzi, hogy a melaninpigment iránti affinitása csekély. A teljes testre vonatkozó autoradiográfiás vizsgálatban patkányoknál a legmagasabb radioaktivitás-koncentrációt a corneában mérték, ezt követik a szemhéjak, a sclera és az iris. A szemen kívül a radioaktivitás eloszlott a könnykészülékben, szájpadlásban, nyelőcsőben és gyomor-bél traktusban, vesében, májban, epehólyagban és húgyhólyagban. Az 500 ng/ml tafluprosztsavval végzett in vitro kísérletek alapján a tafluprosztsav 99%-a a humán szérumalbuminhoz kötődött. Timolol A csarnokvíz timololfüggő radioaktivitása a 3H-izotóppal jelzett timolol, nyulak mindkét szemébe történő, egyszeri alkalmazása (0,5%-os oldat: 20 mikroliter/szem) után 30 perccel érte el a csúcsértéket. A csarnokvízből a timolol sokkal gyorsabban kiürül, mint a pigmentált szövetekből (iris és corpus ciliare). Biotranszformáció Tafluproszt A tafluproszt fő metabolikus útvonala emberben - melyet in vitro teszteltek - a farmakológiailag aktív tafluprosztsavvá történő hidrolízis, amely tovább metabolizálódik glükuronidációval és béta-oxidációval. A béta-oxidációval keletkezett termékek a farmakológiailag inaktív 1,2-dinor- és 1,2,3,4-tetranor-tafluprosztsavak, amelyek glükuronidáción vagy hidroxiláción mehetnek keresztül. A tafluprosztsav metabolizmusában a citrokróm P450 (CYP) enzimrendszer nem vesz részt. A nyúl cornealis szövetén tisztított enzimmel végzett vizsgálat alapján a tafluprosztsav észterhidrolíziséért felelős észteráz enzim a karboxil-észteráz. Butilkolin-észteráz is részt vehet a hidrolízis folyamatában, az acetilkolin-észteráz azonban nem. Timolol A timolol a májban elsődlegesen a CYP2D6 enzim révén alakul át két inaktív metabolittá, amelyek elsődlegesen a veséken keresztül választódnak ki. Elimináció Tafluproszt Patkányok mindkét szemén 21 napig, naponta egyszer történő 3H-val jelölt tafluproszt (0,005%-os szemészeti oldat; 5 mikroliter/szem) alkalmazását követően a teljes radioaktív dózis körülbelül 87 %-a volt visszanyerhető a kiválasztott anyagokból. A teljes dózis körülbelül 27-38%-a a vizeletbe, 44-58%-a a székletbe választódott ki. Timolol Látszólagos eliminációs felezési ideje az emberi plazmából körülbelül 4 óra. A timolol nagymértékben a májban metabolizálódik, és a metabolitok a vizeletben választódnak ki az per os alkalmazást követően, a 20%-ban változatlan formában ürülő timolol mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Taptiqom A hagyományos - ismételt dózistoxicitási és okuláris farmakokinetikai - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható Az egyes összetevők ocularis és szisztémás biztonságossági profilja jól ismert. Tafluproszt A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, szisztémás ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Más PGF2-agonistákhoz hasonlóan, a tafluproszt ismételt lokális szemészeti alkalmazása majmoknál az írisz pigmentációjának irreverzibilis megváltozását és a palpebralis fissura reverzibilis megnagyobbodását okozta. Patkány- és nyúlméhen in vitro fokozott kontrakciókat figyeltek meg a maximális humán tafluprosztsav-plazmakoncentrációt 4-40-szeresen meghaladó tafluprosztsav-koncentrációknál. A tafluproszt méhösszehúzódást kiváltó aktivitását emberi méhpreparátumokon nem vizsgálták. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat patkányokon és nyulakon végeztek, intravénás alkalmazás mellett. Patkányoknál nem figyeltek meg mellékhatásokat a fertilitás vagy a korai embrionális fejlődés vonatkozásában, a maximális klinikai expozíció 12 000-szeresét (a cmax alapján), illetve több mint 2 200-szorosát (az AUC alapján) meghaladó szisztémás expozíció esetén. A hagyományos embrio-foetalis fejlődési vizsgálatokban a tafluproszt csökkentette a magzati testsúlyt, és megnövelte a beágyazódást követő elhalások számát. A tafluproszt megnövelte a csontrendszer kóros elváltozásainak gyakoriságát patkányoknál, valamint a koponya-, agyi és gerincvelői malformációk gyakoriságát nyulaknál. A nyulakkal végzett vizsgálatban a tafluproszt és metabolitjainak plazmaszintje a kimutathatósági szint alatt volt. Egy patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az újszülött állatoknál nőtt a mortalitás, testsúlycsökkenést és a fülkagyló késleltetett kifejlődését figyelték meg az utódokban a klinikai dózis 20-szorosát meghaladó tafluproszt dózisoknál. A radioaktív izotóppal jelzett tafluproszttal elvégzett patkánykísérletek szerint a szemben lokálisan alkalmazott szemcsepp hatóanyagtartalmának 0,1%-a átjut az anyatejbe. Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit (tafluprosztsav) plazmafelezési ideje nagyon rövid (emberben 30 perc után már nem mutatható ki), a radioaktivitás nagyobb része valószínűleg a csekély farmakológiai aktivitással rendelkező vagy inaktív metabolitokból származott. A tafluproszt és a természetes prosztaglandinok metabolizmusa alapján az orális biohasznosulás várhatóan nagyon alacsony. Timolol A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reproduktív toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alacsony denzitású polietilén (LDPE) tartályok papírral borított, alumínium-polietilén laminátumból készült fóliatasakba és dobozba csomagolva. Az egyadagos tartály töltési térfogata 0,3 ml; egy fóliatasak 10 tartályt tartalmaz. A következő kiszerelések kerülnek forgalomba: 30 db 0,3 ml-es egyadagos tartály és 90 db 0,3 ml-es egyadagos tartály. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A fóliatasak felbontása után: * Az egyadagos tartályokat tartsa az eredeti fóliatasakban a fénytől való védelem érdekében. * Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. * A felbontott egyadagos tartályt és a benne maradó oldatot használat után azonnal semmisítse meg. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A fóliatasak első felbontása után: 28 nap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22751/01 30×0,3 ml egyadagos LDPE tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. november 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 10. 13 OGYÉI/56859/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Taptiqom terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre adat, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Taptiqom-kezelés alatt. A Taptiqom nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve nagyon indokolt esetben (amennyiben más kezelési lehetőség nem áll rendelkezésre). Tafluproszt: A tafluproszt terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. A tafluproszt káros farmakológiai hatást fejt ki a terhesség alatt és/vagy káros farmakológiai hatásai vannak a magzatra és/vagy az újszülött gyermekre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban a potenciális kockázat nem ismert. Timolol: A timolol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. A timolol nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve nagyon indokolt esetben. A szisztémás felszívódás csökkentéséhez lásd a 4.2 pontot. Epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak malformációs hatásokat, de a szájon át alkalmazott béta-blokkolók esetében az intrauterin növekedés retardációjának kockázatát igazolták. Ezen felül a béta-blokád tüneteit (pl.: bradycardia, hypotensio, respiratoricus distress és hypoglykaemia) figyelték meg újszülötteknél, ha a szülésig béta-blokkolók alkalmazására került sor. Amennyiben szülésig Taptiqom-ot alkalmaznak, az újszülöttet az élete első napjaiban gondosan monitorozni kell. Szoptatás A béta-blokkolók kiválasztódnak az anyatejbe. Ugyanakkor terápiás adagokban a szemcseppben lévő timolol nem valószínű, hogy elegendő mennyiségben lenne jelen az anyatejben ahhoz, hogy csecsemőknél béta-blokádra jellemző klinikai tüneteket idézzen elő. A szisztémás felszívódás csökkentéséhez lásd a 4.2 pontot. Nem ismert, hogy a tafluproszt és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a tafluproszt és/vagy metabolitjainak anyatejbe való kiválasztódását igazolták (részletesen lásd 5.3 pont). Ugyanakkor terápiás dózisokban a szemcseppben lévő tafluproszt nem valószínű, hogy elegendő mennyiségben lenne jelen az anyatejben ahhoz, hogy csecsemőknél klinikai tüneteket idézzen elő. Elővigyázatosságból nem ajánlott szoptatni, ha Taptiqom-kezelésre van szükség. Termékenység A Taptiqom emberi termékenységre gyakorolt hatásait illetően nincsenek adatok. | 
