Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. A kemény kapszula szürke, a kapszula testén fekete "XL184 20mg" felirattal. A kapszula törtfehér- fehér port tartalmaz. A kemény kapszula narancssárga, a kapszula testén fekete "XL184 80mg" felirattal. A kapszula törtfehér-fehér port tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg vagy 80 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib-(S)-malátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium karboximetil-keményítő-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid sztearinsav Kapszulahéj zselatin fekete vas-oxid (E172) (csak a 20 mg kapszulánál) vörös vas-oxid (E172) (csak a 80 mg kapszulánál) titán-dioxid (E171) Jelölőfesték sellak fekete vas-oxid (E172) propilénglikol Javallat4.1 Terápiás javallatok A COMETRIQ progresszív, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztázisos, medulláris pajzsmirigy-karcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. Azoknál a betegeknél, akiknél a transzfekció alatti átrendeződés (RET) mutációnak a státusza nem ismert vagy negatív, az egyéni kezelés eldöntése előtt figyelembe kell venni a kisebb előny lehetőségét (a fontos információt lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A COMETRIQ-kel történő kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában járatos orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A COMETRIQ (kabozantinib) kapszulák nem bioegyenértékűek a CABOMETYX (kabozantinib) tablettákkal, és nem használhatók egymás helyett (lásd 5.2 pont). A COMETRIQ javasolt adagja napi egyszeri 140 mg, amit egy 80 mg-os narancssárga és három 20 mg-os szürke kapszula formájában vesznek be. A kezelés addig folytatódjon, amíg annak a beteg számára a továbbiakban már nincs klinikai előnye, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás fel nem lép. Számolni kell vele, hogy a COMETRIQ-kel kezelt betegek többsége egy vagy több adagmódosítást (csökkentés és/vagy megszakítás) igényel a toxicitás miatt. Ezért a betegeket a terápia első nyolc hetében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 pont). A gyógyszerrel szemben fellépő vélelmezett mellékhatások kezelése megkövetelheti a COMETRIQterápia ideiglenes megszakítását és/vagy az adag csökkentését. Ha az adag csökkentésére van szükség, javasolt azt előbb napi 100 mg-ra csökkenteni, amit egy 80 mg-os narancssárga és egy 20 mg-os szürke kapszula formájában vesznek be, majd napi 60 mg-ra csökkenteni, amit három 20 mg-os szürke kapszula formájában vesznek be. Az adagolás megszakítása javasolt a CTCAE szerinti 3-as besorolású vagy súlyosabb toxicitás, illetve a torelálhatatlan, 2-es besorolású toxicitás esetén. Az adag csökkentése javasolt olyan eseményeknél, amelyek, ha tartósak, súlyossá vagy tolerálhatatlanná válhatnának. Mivel a legtöbb esemény korán jelentkezhet a kezelés során, a kezelőorvosnak szoros megfigyelés alatt kell tartania a beteget a kezelés első nyolc hete során, hogy eldönthesse, vajon az adag módosítása indokolt-e. Azon események körébe, amelyek általában korán jelentkeznek, a következők tartoznak: hypocalcaemia, hypokalaemia, thrombocytopenia, hypertensio, tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma (palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome PPES) és gastrointestinalis (GI) események (hasi vagy a szájban fellépő fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, székrekedés, hasmenés, hányás). Bizonyos súlyos nemkívánatos reakciók (pl. GI sipoly) kialakulása a kumulatív dózistól függhet, így ezek az események a kezelés későbbi szakaszában jelentkezhetnek. Ha a beteg kihagy egy adagot, a kihagyott adagot nem szabad bevennie, ha kevesebb mint 12 óra van hátra a következő adagig. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Azokat az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, amelyek a CYP3A4 erős inhibitorai, kellő körültekintéssel kell alkalmazni, ugyanakkor el kell kerülni azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a tartós alkalmazását, amelyek a CYP3A4 erős induktorai (lásd 4.4 és 4.5 pont). Fontolóra kell venni olyan alternatív, egyidejűleg szedett gyógyszer kiválasztását, amelynél nincs vagy csak minimális a lehetősége a CYP3A4 indukálásának vagy gátlásának. Idősek Kabozantinibnek időseknél (? 65 év) történő alkalmazása esetén specifikus adagmódosításra nincs szükség. Legalább 75 éves alanyoknál azonban a súlyos nemkívánatos események számának növekvő trendje volt megfigyelhető. Rassz A nem fehérbőrű betegek kabozantinibbel történő kezelésével kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre. Vesekárosodás A kabozantinibet enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél kellő körültekintéssel kell alkalmazni. A kabozantinib alkalmazása nem javasolt súlyos fokú vesekárosodás esetén, mert biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták. Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kabozantinib javasolt adagja napi egyszeri 60 mg. Ezeknél a betegeknél az általános biztonságosság szoros ellenőrzése ajánlott (lásd 5.2 pont), mivel szükség lehet a dózis módosítására vagy az adagolás megszakítására. A kabozantinib alkalmazása nem javasolt súlyos fokú májkárosodás esetén, mert biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták. Szívelégtelenségben szenvedő betegek Korlátozott adatok állnak csak rendelkezésre a szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Nincs specifikus adagolási javaslat. Gyermekek és serdülők A kabozantinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A COMETRIQ szájon át történő alkalmazásra szánt készítmény. A kapszulát egyben kell lenyelni, és tilos felnyitni. A betegeknek azt az utasítást kell adni, hogy nem ehetnek semmit a COMETRIQ bevételét megelőző legalább 2 órában és a bevételt követő legalább 1 órában. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Adagcsökkentésre és az adagolás megszakításra a kabozantinibbel kezelt betegek 79%-ánál, illetve 72%-ánál került sor az kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálat során. Két dóziscsökkentésre volt szükség a betegek 41%-ánál. Az első adagcsökkentésig eltelt medián idő 43 nap, az adagolás első megszakításáig eltelt medián idő pedig 33 nap volt. Ezért javasolt a betegek szoros megfigyelése a kezelés első nyolc hetében (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás A kabozantinib-kezelésben részesülő betegeknél gyakran megfigyelték a májfunkciós vizsgálatok eltéréseit (a glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT/ALAT], a glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT/ASAT] és a bilirubinszint emelkedése). Javasolt a májfunkciós vizsgálatok (GPT-, GOT- és bilirubinszint-mérés) elvégzése a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt, és a paraméterek szoros monitorozása a kezelés alatt. A májfunkciós vizsgálatok eredményének a kabozantinib-kezeléssel összefüggésbe hozható rosszabbodása esetén (azaz ahol más ok nem nyilvánvaló) a 4.2 pontban foglalt ajánlások szerint csökkenteni kell a dózist, vagy a kezelést meg kell szakítani. Perforáció, sipoly és intraabdominalis tályog A kabozantinibbel kapcsolatban súlyos, néha halálos gastrointestinalis (GI) perforációk és sipolyok, valamint intraabdominalis tályogok kialakulását figyelték meg. Azoknál a betegeknél, akik esetében nemrégiben sugárkezelésre került sor, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, ulcerativ colitis, peritonitis vagy diverticulitis), a légcső, a hörgők vagy a nyelőcső tumoros beszűrődése, a gastrointestinalis rendszert érintő korábbi műtétből származó komplikációk (különösen akkor, ha ahhoz késedelmes vagy nem maradéktalan gyógyulás is társul), illetve a mellkasi üreget érintő korábbi sugárterápiából származó komplikációk (beleértve a mediastinumot is) valamelyike fennáll, a beteg állapotát körültekintően ki kell értékelni, a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt, később pedig gondosan monitorozni kell a beteget a perforációk és sipolyok tüneteinek kialakulása tekintetében. A terápia megkezdését követően - mucositis fellépése esetén - a nem a gastrointestinalis rendszert érintő sipolyok jelenlétét, amennyiben lehet, ki kell zárni. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akik esetében a gastrointestinalis rendszert érintő perforáció, illetve a gastrointestinalis rendszert vagy nem a gastrointestinalis rendszert érintő sipoly észlelhető. Thromboemboliás események Kabozantinib-kezelés mellett vénás thromboemboliás eseményeket, köztük tüdőemboliát, és néha halálos kimenetelű artériás thromboemboliát figyeltek meg. A kabozantinibet körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik ilyen események kockázatának vannak kitéve, vagy akik kórelőzményében ilyen esemény szerepel. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél akut miokardiális infarktus vagy bármely más, klinikailag jelentős, az artériát érintő thromboembóliás komplikáció alakul ki. Vérzés A kabozantinibbel összefüggésben súlyos, néha halálos kimenetelű vérzést is megfigyeltek. A kabozantinib-terápia megkezdését megelőzően gondosan ki kell értékelni azon betegek állapotát, akiknél bizonyíték van a légcső vagy a hörgők tumor általi érintettségére, vagy akik kórelőzményében vérköpés szerepelt a kezelés megkezdése előtt. Nem szabad kabozantinibet adni olyan betegeknek, akiknél súlyos vérzés vagy nemrégiben vérköpés történt. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A kabozantinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Gastrointestinalis (GI) zavarok Hasmenés, hányinger / hányás, étvágycsökkenés és stomatitis / szájüregi fájdalom voltak a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások (lásd 4.8 pont). Gyors orvosi beavatkozás szükséges, beleértve az antiemetikumokkal, hasmenés elleni gyógyszerekkel vagy antacidokkal végzett szupportív kezelést, a dehydratio, az elektrolitegyensúly-zavar és a fogyás megelőzése érdekében. Tartós vagy visszatérő, jelentős gastrointestinalis mellékhatások esetén meg kell fontolni a kabozantinib-kezelés megszakítását vagy az adag csökkentését, illetve a kabozantinib- kezelés végleges leállítását (lásd 4.2 pont). Sebbel kapcsolatos szövődmények A kabozantinibbel összefüggésben sebbel kapcsolatos szövődményeket is megfigyeltek. Ha lehet, a kabozantinib-kezelést abba kell hagyni a tervezett műtét (beleértve a fogászati műtéteket vagy az invazív fogászati beavatkozásokat is) előtt legalább 28 nappal. A műtétet követően a kabozantinib- kezelés folytatására irányuló döntésnek az egészséges sebgyógyulás klinikai megítélésén kell alapulnia. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél az orvosi beavatkozást igénylő sebgyógyulási szövődmények lépnek fel. Hypertensio A kabozantinibbel kapcsolatban hypertensiót figyeltek meg, beleértve a hypertensiv crisist is. A kabozantinib-kezelés megkezdése előtt megfelelően be kell állítani a vérnyomást. A kabozantinib-kezelés megkezdését követően a vérnyomás korán elkezdett, rendszeres monitorozása szükséges, és szükség szerint a beteget megfelelő antihipertenzív terápiával kell kezelni. Az antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása ellenére továbbra is fennálló hypertensio esetén a kabozantinib-kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a vérnyomás nem normalizálódik, ezt követően a kabozantinib-kezelést csökkentett adaggal folytatni lehet. A kabozantinib-kezelést le kell állítani, ha a hypertensio az antihipertenzív kezelés és a kabozantinib adagjának csökkentése ellenére is súlyos és tartós. Hypertensiv crisis esetén a kabozantinib-kezelést le kell állítani. Osteonecrosis A kabozantinibbel kapcsolatban az állkapcsot érintő osteonecrosisos eseményeket (osteonecrosis of the jaw, ONJ) is megfigyeltek. A szájüreg vizsgálatát el kell végezni a kabozantinib alkalmazásának megkezdése előtt, utána pedig időnként a kabozantinibbel történt kezelés alatt. A betegeket tanácsokkal kell ellátni a szájhigiénés gyakorlattal kapcsolatban. A kabozantinib-kezelést legalább 28 nappal a tervezett fogászati műtét vagy invazív fogászati beavatkozás előtt fel kell függeszteni. Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akik az ONJ kialakulására hajlamosító készítményt, pl. biszfoszfonátokat kapnak. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél ONJ-t tapasztalnak. Tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma Tenyér-talp erithrodysaesthesia szindrómát (PPES) is megfigyeltek a kabozantinibbel kapcsolatban. Ha a PPES súlyos, a kabozantinibbel történő kezelés megszakítását fontolóra kell venni. A kabozantinibbel történő kezelést kisebb adag alkalmazása mellett újra kell kezdeni, ha a PPES súlyossága 1-es fokozatúra csökkent. Proteinuria A kabozantinibbel kapcsolatban proteinuriát is megfigyeltek. A vizelet fehérjetartalmát rendszeresen mérni kell a kabozantinibbel történő kezelés során. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis szindróma alakul ki. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma A kabozantinibbel kapcsolatban posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát (PRES) is megfigyeltek. Gondolni kell erre a szindrómára azoknál a betegeknél, akiknél erre utaló tünetek, köztük görcsrohamok, fejfájás, látászavar, zavartság vagy megváltozott szellemi működés alakul ki. A kabozantinibbel történő kezelést meg kell szakítani a PRES-ben szenvedő betegeknél. A QT-szakasz megnyúlása A kabozantinibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében a QT- szakasz megnyúlása szerepel, azoknál a betegeknél, akik antiarrhythmiás gyógyszereket szednek, illetve azoknál a betegeknél, akiknél releváns, eleve meglévő szívbetegség, bradycardia vagy elektrolitzavar áll fenn. A kabozantinib alkalmazásakor fontolóra kell venni a kezelés közben végzett EKG-vizsgálattal és az elektrolitszintek (szérum-kalcium-, -kálium- és -magnéziumszint) értékének figyelemmel kísérésével történő időszakos monitorozást. Az erős CYP3A4- inhibitorokkal történő egyidejű kezelést, amely megemelheti a kabozantinib plazmakoncentrációját, óvatosan kell alkalmazni. CYP3A4-induktorok és -inhibitorok A kabozantinib egy CYP3A4-szubsztrát. A kabozantinibnek az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazollal egy időben történő alkalmazása a kabozantinib plazmaexpozíciójának emelkedését eredményezte. Óvatosságra van szükség a kabozantinibnek olyan hatóanyagokkal együtt történő alkalmazásakor, amelyek erős CYP3A4-inhibitorok. A kabozantinibnek az erős CYP3A4-induktor rifampicinnel egy időben történő alkalmazása a kabozantinib plazmaexpozíciójának csökkenését eredményezte. Ezért kerülendő a kabozantinibbel együtt olyan hatóanyagoknak a tartós alkalmazása, amelyek erős CYP3A4-induktorok (lásd 4.2.és 4.5 pont). P-glikoprotein-szubsztrátok A kabozantinib inhibitora (IC50 = 7,0 µM), de nem szubsztrátja volt a P-glikoprotein (P-gp) transzport tevékenységeknek egy az MDCK-MDR1 sejteket alkalmazó kétirányú vizsgálati rendszerben. Ezért előfordulhat, hogy esetleg a kabozantinib megnöveli az együtt alkalmazott P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Amíg kabozantinibet szednek, a betegeket figyelmeztetni kell a P-gp-szubsztrát (pl. fexofenadin, aliszkirén, ambriszentán, dabigatrán-etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, pozakonazol, ranolazin, szaxagliptin, szitagliptin, talinolol, tolvaptán) szedésével kapcsolatban. MRP2-inhibitorok Az MRP2-inhibitorok alkalmazása a kabozantinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti. Ezért az MRP2-inhibitoroknak (pl. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin) a más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása során óvatosan kell eljárni. Segédanyagok Nátrium A készitmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kabozantinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kabozantinib alkalmazásának kísérő tünetei az olyan mellékhatások, mint a fáradtság és a gyengeség. Ezért gépjárművezetéskor vagy a gépek üzemeltetésekor ajánlott az óvatosság. 4.9 Túladagolás A kabozantinib túladagolása szempontjából nincs semmilyen specifikus kezelés, a túladagolás lehetséges tüneteit sem tisztázták még. Gyanítható túladagolás esetén a kabozantinib szedését abba kell hagyni, és szupportív kezelést kell indítani. Legalább hetente vagy a bármely esetleg változó trend kiértékelése szempontjából klinikailag megfelelőnek ítélt időpont(ok)ban ellenőrizni kell a metabolizmussal kapcsolatban a klinikai laboratóriumi paramétereket. A túladagoláshoz társuló nemkívánatos reakciókat tünetileg kell kezelni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása a kabozantinibre CYP3A4-inhibitorok és -induktorok Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol (napi 400 mg 27 napon át) egészséges önkénteseknek történő adása (29%-kal) csökkentette a kabozantinib-clearance-t és 38%-kal növelte az egyszeri kabozantinib-dózis plazmaexpozícióját (AUC). Ezért az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grépfrútlé) kabozantinibbel együtt történő alkalmazását óvatosan kell végezni. Az erős CYP3A4-induktor rifampicin (napi 600 mg 31 napon át) egészséges önkénteseknek történő adása (4,3-szeresére) növelte a kabozantinib-clearance-t és 77%-kal csökkentette az egyszeri kabozantinib-dózis plazmaexpozícióját (AUC). Ezért az erős CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy az orbáncfüvet [Hypericum perforatum] tartalmazó gyógynövénykészítmények) kabozantinibbel együtt történő, tartós alkalmazása kerülendő. A gyomor pH-ját módosító hatóanyagok A protonpumpagátló (PPI) ezomeprazol (napi 40 mg, 6 napon át) és egyszeri 100 mg-os adag kabozantinib egészséges önkénteseknél történő együttes alkalmazása semmilyen jelentős hatást nem gyakorolt a plazma kabozantinib-expozíciójára (AUC). Nem javallt semmilyen adagmódosítás, ha a gyomor pH-ját módosító hatóanyagokat (azaz PPI-k, H2-receptor- antagonisták, valamint antacidok) kabozantinibbel együtt alkalmazzák. MRP2-inhibitorok Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a kabozantinib az MRP2 szubsztrátja. Ezért az MRP2- inhibitorok alkalmazása a kabozantinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti. Epesavkötők Az epesavkötők, pl. a kolesztiramin és koleszevelám kölcsönhatásba léphetnek a kabozantinibbel, és hatással lehet a felszívódásra (vagy a reabszorpcióra), ami potenciálisan csökkent expozíciót eredményez (lásd 5.2 pont). Ezeknek a lehetséges kölcsönhatásoknak a klinikai jelentősége nem ismert. A kabozantinib hatása egyéb gyógyszerekre A kabozantinibnek a fogamzásgátló szteroidok farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem vizsgálták. Mivel a változatlan fogamzásgátló hatás nem garantálható, más fogamzásgátló módszer, pl. mechanikus (barrier) módszer javasolt. A kabozantinib magas plazmafehérje-kötődési szintje miatt (lásd 5.2 pont) lehetséges olyan kölcsönhatás, amelyben a kabozantinib kiszorítja a warfarint a plazmafehérjékről. Ilyen kombináció esetén az INR-értékeket monitorozni kell. P-glikoprotein-szubsztrátok A kabozantinib inhibitora (IC50 = 7,0 µM), de nem szubsztrátja volt a P-glikoprotein transzport tevékenységeknek egy az MDCK-MDR1 sejteket alkalmazó kétirányú vizsgálati rendszerben. Ezért előfordulhat, hogy a kabozantinib megnöveli az együtt alkalmazott P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Amíg kabozantinibet szednek, a betegeket figyelmeztetni kell a P-gp- szubsztrát (pl. fexofenadin, aliszkirén, ambriszentán, dabigatrán-etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, pozakonazol, ranolazin, szaxagliptin, szitagliptin, talinolol, tolvaptán) szedésével kapcsolatban. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kabozantinibhez társuló leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők: pneumonia, nyálkahártya-gyulladás, hypocalcaemia, dysphagia, kiszáradás, tüdő-embolia és hypertensio. A bármilyen súlyosságú (a betegek legalább 20%-ánál tapasztalt) leggyakoribb nemkívánatos reakciók körébe a következők tartoztak: hasmenés, PPES, testtömegcsökkenés, étvágycsökkenés, hányinger, fáradtság, ízérzészavar, hajszínváltozás, hypertensio, stomatitis, székrekedés, hányás, nyálkahártya-gyulladás, asthenia és dysphonia. Laboratóriumi eredmények terén a legyakoribb eltérések a következők tekintetében jelentkeztek: a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) szintjének megemelkedése, a glutamát-piruvát- transzamináz (GPT/ALAT) szintjének megemelkedése, az alkalikus foszfatáz (ALP) szintjének megemelkedése, lymphopenia, hypokalcaemia, neutropenia, thrombocytopenia, hypophosphataemia, hyperbilirubinaemia, hypomagnesaemia és hypokalaemia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat az 1. táblázat a MedDRA szervrendszer- és gyakorisági kategóriáinak megfelelően sorolja fel. A gyakoriságok az összes súlyossági fokozatot magukban foglalják, és a következőképpen határozhatók meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-tól <1/10-ig); nem gyakori (?1/1000-től <1/100-ig); nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos reakciókat csökkenő súlyossági sorrendben mutatjuk be. 1. táblázat: A kabozantinibbel kapcsolatban jelentett mellékhatások Fertőző betegségek és parazita-fertőzések Gyakori abscessus* (beleértve a visceralis, a bőr- és fogtályogot is), pneumonia, folliculitis, gombás fertőzések (beleértve a bőr-, a száj- és a genitalák fertőzését is) Nem gyakori Aspergilloma Endokrin betegségek és tünetek Gyakori H ypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés, hypocalcaemiac, hypokalaemiac, hypomagnesaemiac Gyakori dehydratio*, hypoalbuminaemiac, hyperbilirubinaemiad, hypophosphataemiac Pszichiátriai kórképek Gyakori szorongás, depressio, zavarodottság Nem gyakori abnormális álmok, delirium Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori dysgeusia, fejfájás, szédülés Gyakori cerebrovascularis történés*, perifériás neuropathia, paraesthesia, ageusia, tremor Nem gyakori ataxia, figyelemzavar, hepaticus encephalopathia, eszméletvesztés, beszédzavar, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma* Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori homályos látás Nem gyakori cataracta, conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori fülfájás, tinnitus Nem gyakori Hypoacusis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Pitvarfibrillatio Nem gyakori angina pectoris, supraventricularis tachycardia Nem ismert myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori hypertensio*f Gyakori hypotensiog, mélyvénás thrombosis*, vénás thrombosis*, artériás thrombosis*, sápadtság, hideg végtagok Nem gyakori hypertensiv crisish, artériás embolia Nem ismert aneurysma és arteria dissectio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori dysphonia, oropharyngealis fájdalom Gyakori nem-gastrointestinalis fistula* (beleértve a trachea, a pneumomediastinum és tracheo-oesophagus sipolyát is), tüdő-embolia*, haemorrhagia a légutakban* (beleértve a tüdő, a hörgők és a légcső vérzését is), aspirációs pneumonia Nem gyakori atelectasia, pharyngealis oedema, pneumonitis, pneumothorax Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori diarrhoea*, nausea*, stomatitis, székrekedés, hányás*, abdominalis fájdalome, dyspepsia, dysphagia, glossodynia Gyakori gastrointestinalis perforatio*, gastrointestinalis fistula*, gastrointestinalis haemorrhagia*, pancreatitis, haemorrhoidok, analis fissura, végbélgyulladás, cheilitis Nem gyakori Oesophagitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma (PPES)*, hajszín változások, kiütés, száraz bőr, alopecia, erythema Gyakori hyperkeratosis, acne, hólyagok, rendellenes szőrnövekedés, bőrhámlás, a bőr hypopigmentatioja Nem gyakori bőrfekély, telangiectasia Nem ismert cutan vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori arthralgia, izomgörcsök, végtagfájdalom Gyakori musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, osteonecrosis az állkapocsban* Nem gyakori Rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori proteinuria*, dysuria, haematuria Nem gyakori akut veseelégtelenság Gyakori proteinuria*, dysuria, haematuria Nem gyakori akut veseelégtelenság A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori amenorrhoea, vaginalis vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtságérzet, nyálkahártya gyulladás, asthenia Gyakori gyengült sebgyógyulási hajlam*, hidegrázás, arc-oedema Nem gyakori cysta, facialis fájdalom, lokalizált oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori testtömeg csökkenés, szérum GPT/ALT, GOT/AST, és ALP-szint emelkedés, LDH- szint emelkedés a vérben, TSH-szint emelkedés a vérben *d, thrombocytopeniaa Gyakori kreatinin-szint emelkedés a vérben, lymphopeniaa, neutropeniaa, lipáz emelkedés Nem gyakori az activált parciális thromboplastin idő lerövidülése, az eosinophil leukocyták számának növekedéseb, emelkedett thrombocyta-számb * A további jellemzéshez lásd a 4.8 pontot a kiválasztott mellékhatásokról. A következő kifejezéseket kombinálták a megfelelő frekvencia-kategorizáláshoz: a Csökkent haematológiai paraméterek: Lymphopenia és csökkent lymphocyta-szám; Neutropenia és csökkent neutrofilszám; Thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám. b Emelkedett haematológiai paraméterek: Emelkedett eosinophil fehérvérsejtszám és eosinophilia; Emelkedett vérlemezkeszám és thrombocytosis. c Csökkent biokémiai paraméterek: Hypoalbuminaemia és csökkent véralbuminszint; Hypocalcaemia és a vér csökkent kalciumszintje; Hypokalaemia és a vér csökkent káliumszintje; Hypomagnesaemia és a vér csökkent magnéziumszintje; Hypohosphataemia és a vér csökkent foszforszintje. d Emelkedett biokémiai paraméterek: Hyperbilirubinaemia és a vér bilirubinszintje emelkedett; Hypotyreosis és a vér emelkedett thyroid-stimuláló-hormon-szintje. e Hasi fájdalom, hasi diszkomfort, gyomortáji fájdalom és alhasi fájdalom. f Hypertensio és emelkedett vérnyomás. g Hypotensio és csökkent vérnyomás. h A Cometriq klinikai vizsgálatai során nem számoltak be hypertensiv crisisről; a gyakoriság a kabozantinibra vonatkozó összesített adatakon alapul (beleértve a Cabometyx 60 mg tabletta adatait is). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) értékének a normális érték fölé emelkedését figyelték meg az első adagot követően a kabozantinibet szedő betegek 57%-ánál, szemben a placebót kapó betegek 19%-ával (tekintet nélkül a kiindulási értékekre). A kabozantinibet szedő betegek kilencvenkét százalékánál került sor előzetesen a pajzsmirigy műtéti eltávolítására, 89% pedig pajzsmirigyhormonokat szedett az első adagot megelőzően. A korrigált QT-szakasz tekintetében 10 - 15 ms-nak megfelelő, a Fridericia-értékben (QTcF) jelentkező növekedés volt megfigyelhető a kiinduláshoz képest a 29. napon (de ilyen az 1. napon nem volt) a kabozantinibbel történő kezelés megkezdését követően (napi 140 mg alkalmazása mellett), kontrollos klinikai vizsgálat keretében, daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Ehhez a hatáshoz nem társult semmilyen változás a cardialis hullámforma morfológiájában, illetve új szívritmusok alakjában. Egyetlen, kabozantinibbel kezelt alany esetében sem volt QTcF >500 ms érték. A következő mellékhatások monitorozására és kezelésére vonatkozóan lásd a 4.4 pontot: perforációk, fistulák és intraabdominális tályogok; thrombemboliás események; vérzés; aneurysma és arteria-dissectio; gastrointestinalis zavarok; sebszövődmények; hypertensio; osteonecrosis; tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma; proteinuria és posterior reverzibilis encephalopathia szindróma. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: tumorellenes hatóanyag, proteinkináz-inhibitor, ATC-kód: L01EX07 Hatásmechanizmus A kabozantinib egy kis molekula, amely a tumornövekedésben és érképződésben, a patológiás csont újraképződésében és a rák metasztázisos progressziójában érintett számos receptor tirozin- kinázt (RTK-k) gátol. A kabozantinibet sokféle kinázzal szembeni gátló tevékenysége szempontjából értékelték, ugyanakkor az MET- (májsejt növekedési faktor receptor fehérje) és VEGF- (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptorok inhibitoraként sikerült beazonosítani. Ezenkívül a kabozantinib más tirozin-kinázokat is gátol, beleértve az RET-t, a GAS6-receptort (AXL), az őssejtfaktor-receptort (KIT), valamint az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3). Farmakodinámiás hatások A kabozantinib az adagtól függő tumornövekedés-gátlást, a tumor regresszióját és/vagy metasztázisgátlást mutatott a preklinikai tumormodellek széles skáláján. A kabozantinib hatásosságát figyelték meg a medullaris pajzsmirigyrákban szenvedő betegeknél, ahol vad típusú vagy mutáns RET jelentkezett. A medullaris pajzsmirigyrákra vonatkozó klinikai adatok A kabozantinibet (N = 219) a placebóval (N = 111) összehasonlító többközpontos, randomizált, kettős vak vizsgálatra olyan betegeknél került sor, akiknél nem rezekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztázisos MTC állt fenn, a betegség dokumentált, a vizsgálatba való belépést megelőző 14 hónapon belül kialakult radiológiai progressziója mellett. Az elsődleges cél az volt, hogy összehasonlítsák a progressziómentes túlélést (PFS) a kabozantinibet kapó betegeknél és a placebót kapó betegeknél. A másodlagos célok a teljes válaszaránynak (ORR) és az teljes túlélésnek (OS) az összehasonlítása volt. A képalkotási adatok centralizált, független, kódolt ellenőrzését vették igénybe a PFS és az ORR értékelésekor. A betegeket a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig kezelték. A PFS-elemzés eredménye, amely a központi ellenőrző RECIST-értékelésen alapult, statisztikailag szignifikáns eltérést mutatott a kabozantinib és a placebo között, ami a PFS időtartamát illeti: a medián időtartam 11,2 hónap volt a kabozantinib-karhoz tartozó alanyoknál, illetve 4,0 hónap a placebokarhoz tartozó alanyoknál (a rétegzett relatív hazárd [HR] = 0,28; 95%-os CI: 0,19, 0,40; p<0,0001; 1. ábra). A PFS-eredmények összeegyeztethetők voltak minden kiértékelt kiindulási és demográfiai alcsoportnál, beleértve a tirozin-kináz-inhibitorokkal (amelyek esetleg az érképződésgátláshoz társuló útvonalakat megcélzó hatóanyagokból álltak) történt korábbi terápiát, az RET mutációs státuszt (beleértve azokat az alanyokat is, akiknek dokumentáltan nincs RET mutációjuk), a korábbi rákellenes vagy sugárterápia-státuszát, illetve a csontmetasztázisok jelenlétét. Az ORR 27,9% és 0% volt a kabozantinib-karhoz, illetve a placebokarhoz tartozó alanyoknál (p<0,0001; 2. táblázat). Az objektív válasz medián időtartama 14,6 hónap volt (95%-os CI: 11,1, 17,5) a kabozantinib-karhoz tartozó alanyoknál. 1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje Kockázatnak kitett alanyok száma Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 Cometriq 219 121 78 55 31 12 2 1 Placebo 111 35 11 6 3 2 0 0 A teljes túlélés végső elemzésére 218 esemény (haláleset) után került sor, és az elemzés a kabozantinib-karon a medián túlélés 5,5 hónapos növekedési tendenciáját mutatta ki: a kabozantinib esetén a medián érték 26,6 hónap, placebo esetén 21,1 hónap volt (relatív hazárd (HR) = 0,85 [95%-os CI: 0,64; 1,12], p = 0,2409). 2. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje 2. táblázat: A fontos hatásossági eredmények összefoglalása Kabozantinib Placebo Medián progressziómentes túlélés 11,2 hónap 4,0 hónap HR: 0,28 (0,19, 0,40) p <0,0001 Medián teljes túlélés 26,6 hónap 21,1 hónap HR: 0,85 (0,64, 1,12) p = 0,2409 Teljes válaszaránya (95%-os CI) 27,9% (21,9%, 34,5%) 0% p <0,0001 Válasz időtartama; medián (95%-os CI) 14,6 hónap (11,1, 17,5) Nem értelmezhető Legalább stabil betegséget elérők aránya b (95%-os CI) 55,3% (48,3%, 62,2%) 13,5% (7,6%, 21,6%) Kalcitonin-válasza 47% (49/104)c 3% (1/40) c CEA-válasza 33% (47/143) c 2% (1/55)c a Válasz = CR (komplett remisszió) + PR (részleges válasz) b Legalább stabil betegséget elérők aránya = SD (stabil betegség) + ORR c Azokat a betegeket tartalmazza, akik a válasz szempontjából értékelhetők voltak RET-mutációs státusz A mutációs státusz meghatározásához elegendő adattal rendelkező 215 alany 78,6%-át (n=169) sorolták be az RET mutáció szempontjából pozitívként (közülük 126-an mutattak az M918T mutációra nézve pozitivitást) és 21,4%-át (n=46) az RET mutáció szempontjából negatívként. További 115 alanynál az RET mutáció státusza nem volt meghatározható, illetve egyértelmű. Mindhárom alcsoport megemelkedett PFS-t mutatott a kabozantinib-karon a placebokarhoz viszonyítva (az RET mutáció pozitív, negatív, illetve ismeretlen alcsoportja tekintetében 0,23, 0,53 és 0,30 volt a HR-ek értéke). Az említett alcsoportoknál mért objektív válaszarány általában összhangban volt a PFS-eredményekkel, miközben az RET mutáció pozitív, negatív, illetve ismeretlen alcsoportjánál 32%-os, 22%-os, illetve 25%-os volt a tumor válaszaránya. A további genetikai elemzés azt mutatta, hogy a betegek kis hányada mutatott szomatikus tumormutációt a HRAS, KRAS, illetve NRAS esetében. Ezeknél a betegeknél (n=16) jelentősen hosszabb volt a PFS (0,15-ös HR), és 31%-os volt az objektív válaszarány. Az RAS mutációnak semmilyen bizonyítékát nem mutató RET mutáció szempontjából negatív betegek (n=33) egyrészt csökkent PFS-előnyt mutattak a kabozantinib esetében (0,87-es HR), másrészt a többi mutációs alcsoporténál alacsonyabb, 18%-os volt a válaszarányuk. A teljes túlélésben jelentős javulást figyeltek meg a RET M918T mutáció szempontjából pozitív betegek alcsoportjában (n=81/219-es kabozantinib-kar): 44,3 hónap volt a kabozanitib-karon, és 18,9 hónap a placaebokaron (HR = 0,60; p = 0,0255). A RET M918T negatív, illetve az ismeretlen alcsoportoknál nem volt megfigyelhető javulás. 3. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle elemzése az RET M918T mutációt mutató alanyok körében Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a kabozantinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a rosszindulatú szolid tumorok kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A kabozantinib orális alkalmazását követően a kabozantinib plazma-csúcskoncentrációját 2-5 órával az adag beadása után éri el. A plazmakoncentráció-idő profilok körülbelül 24 órával a beadás után egy második abszorpciós csúcsot mutatnak, ami arra utal, hogy a kabozantinib beléphet az enterohepaticus körforgásba. A 19 napon át ismételt napi 140 mg-os adagolású kabozantinib hozzávetőlegesen 4-5-szörös átlag kabozantinib-felhalmozódást eredményezett (az AUC alapján) az egyetlen adag alkalmazásához képest; a dinamikus egyensúlyi állapotot körülbelül a 15. napon éri el. Egészséges önkénteseknél, akik egyetlen 140 mg-os adag kabozantinibet kaptak orálisan, a nagy zsírtartalmú étkezés hatására - az éhgyomorra adott kabozantinibhez képest - mérsékelten megemelkedett a Cmax és az AUC értéke (41%-kal, illetve 57%-kal). Nincs semmilyen adat az étkezés pontos hatására vonatkozóan akkor, ha az étkezés a kabozantinib alkalmazása után 1 órával történt. A kabozantinib kapszula és tabletta gyógyszerformája között nem sikerült a bioegyenértékűséget igazolni 140 mg egyszeri adagolása esetén egészséges vizsgálati alanyoknál. A tabletta gyógyszerforma (CABOMETYX) Cmax-értékének 19%-os emelkedését tapasztalták a kapszula gyógyszerformához (COMETRIQ) képest. Az AUC értéke hasonló volt a tabletta (CABOMETYX) és a kapszula (COMETRIQ) gyógyszerformájú kabozantinib estében (kevesebb, mint 10%-os eltéréssel). Eloszlás A kabozantinib in vitro nagymértékben kötődik a fehérjékhez a humán plazmában (? 99,7%). A populáció-farmakokinetikai (PK) modell alapján az eloszlási térfogat (V/F) hozzávetőlegesen 349 l (standard hiba: ± 2,73%). A kabozantinib fehérjekötődése nem változott az enyhe vagy közepesen súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál. Biotranszformáció A kabozantinib in vivo metabolizálódott. Négy metabolit volt jelen a plazmában az anyavegyület expozíciójának 10%-át meghaladó mennyiségben: XL184-N-oxid, XL184 amid hasadási termék, XL184 monohidroxi-szulfát és 6-dezmetil amid hasadási termék szulfát. A két nem konjugált metabolit (XL184-N-oxid és XL184 amid hasadási termék) - amelyek az anyavegyületnek a célnál jelentkező kinázgátlási hatékonyságának <1%-át mutatják - mindegyike <10%-át képviseli a gyógyszerrel összefüggő teljes plazmaexpozíciónak. A kabozantinib in vitro szubsztrátja a CYP3A4-metabolizmusnak, mivel egy, a CYP3A4-gyel szemben termelődő neutralizáló antitest >80%-kal gátolta az XL184 N-oxid metabolit képződését az emberi májmikroszómákkal végzett, NADPH révén katalizált mikroszomális (HLM) inkubáció során; ezzel szemben a CYP1A2-vel, CYP2A6-tal, CYP2B6-tal, CYP2C8-cal, CYP2C19-cel, CYP2D6-tal és CYP2E1-gyel szemben termelődő neutralizáló antitesteknek semmilyen hatása nem volt a kabozantinib metabolitjának képződésére. A CYP2C9-cel szemben termelődő neutralizáló antitestnek minimális hatása volt a kabozantinib metabolitjának képződésére (azaz <20%-os csökkenés). Elimináció A kabozantinibnek az egészséges önkéntesek bevonásával végzett, egyetlen adagra vonatkozó vizsgálatok során tapasztalt terminális plazmafelezési ideje hozzávetőlegesen 120 óra. Dinamikus egyensúlyi állapotban, rákbetegeknél, az átlag clearance (CL/F) a becslések szerint 4,4 l/óra volt egy populációs PK elemzés során. Az egészséges önkénteseknél az egyetlen adag 14C-kabozantinib alkalmazását követő 48 napos visszanyerési időszakon belül az alkalmazott összradioaktivitás hozzávetőlegesen 81%-a volt visszanyerhető, ebből 54% a székletből és 27% a vizeletből. Farmakokinetikai összefüggések különleges betegcsoportoknál Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegekkel folytatott vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy a legkisebb négyzetek geometriai átlagának aránya a plazma-kabozantinib-Cmax és -AUC0-inf esetében 19%-kal, illetve 30%-kal volt nagyobb az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (90%-os CI a Cmax esetében 91,60%-tól 155,51%-ig; az AUC0-inf esetében 98,79%-tól 171,26%-ig), valamint 2%-kal, illetve 6-7%-kal volt nagyobb (90%-os CI a Cmax esetében 78,64%-tól 133,52%-ig; az AUC0-inf esetében pedig 79,61%-tól 140,11%-ig) a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint az ép vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Májkárosodás A károsodott májműködésű betegekkel folytatott vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy az expozíció (AUC0-inf) 81%-kal, illetve 63%-kal emelkedett az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál (90%-os CI az AUC0-inf esetében: 121,44%-tól 270,34%-ig az enyhe, illetve 107,37%-tól 246,67%-ig a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Rassz Semmilyen adat nem áll még rendelkezésre a rassz szerinti farmakokinetikai különbségek meghatározására. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredménye Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: A legfeljebb hat hónapig tartó, patkányoknál és kutyáknál ismételt adag alkalmazásával végzett toxicitásvizsgálatok során, toxicitás szempontjából, a célszervek a következők voltak: gyomor- bélrendszer, csontvelő, nyirokszövetek, vese-, mellékvese- és szaporítószervi szövetek. A legmagasabb, nemkívánatos hatást még nem okozó gyógyszerszint (no observed adverse effect level, NOAEL) ezeknél a vizsgálatoknál alatta volt a humán klinikai expozíciós szinteknek a tervezett terápiás adag alkalmazása mellett. A kabozantinib nem mutatott semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciált a genotoxicitás- vizsgálatok standard csoportjánál. A kabozantinib karcinogén potenciálját két állatfajon értékelték: rasH2 transzgenikus egereken és Sprague-Dawley patkányokon. A 2 éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban a kabozantinibbal kapcsolatba hozható daganatos elváltozások a jóindulatú phaeochromocytoma fokozott előfordulására korlátozódtak, amely önmagában vagy a mellékvesevelő rosszindulatú phaeochromocytomájával, illetve komplex rosszindulatú phaeochromocytomájával kombinálva jelentkezett mindkét nemnél, a tervezett humán expozíciónál jóval alacsonyabb expozíciók esetén. A patkányoknál megfigyelt neoplasztikus elváltozások klinikai relevanciája bizonytalan, de valószínűleg alacsony. A kabozantinib rasH2 egér modellben nem bizonyult karcinogénnek a tervezett humán terápiás expozíciónál valamivel nagyobb mértékű expozíció esetén. Patkányoknál a termékenységvizsgálatok csökkent termékenységet mutattak mind a hím, mind a nőstény egyedeknél, továbbá hypospermatogenesis volt megfigyelhető a kan kutyáknál olyan expozíciós szinteknél, amelyek elmaradtak a tervezett terápiás adagnak megfelelő humán klinikai expozíciós szintektől. Az embrió, illetve a magzat fejlődését érintő vizsgálatokat patkányokon és nyulakon végezték. Patkányoknál a kabozantinib posztimplantációs veszteséget, magzati ödémát, farkastorkot/nyúlajkat, dermalis aplasiát és kunkorodó vagy csökevényes farkat eredményezett. Nyulak esetében a kabozantinib változásokat okozott a magzati lágyszövetben (csökkent lépméret, kicsi vagy hiányzó közbenső tüdőlebeny), és a magzatoknál megemelkedett az összes fejlődési rendellenesség előfordulása. Az embriót és a magzatot érintő toxicitásra, illetve a teratogenitásra vonatkozó NOAEL alatta voltak a tervezett terápiás adag mellett kialakuló humán klinikai expozíciós szinteknek. Azoknál a fiatal (>2 éves emberi kornak megfelelő korú) patkányoknál, amelyek kabozantinibet kaptak, megemelkedtek a fehérvérsejtszámmal kapcsolatos paraméterek, csökkent a vérképzés, a nőstények szaporítószerv-rendszere éretlen maradt (a vagina késleltetett megnyílása nélkül), ezenkívül a fogaknál fellépő rendellenességek, a csontok csökkent ásványianyag-tartalma és sűrűsége, májpigmentáció és az epevezeték hyperplasiája jelentkezett. Úgy tűnt, az uterusszal/petefészekkel és a csökkent vérképzéssel kapcsolatos leleti adatok átmenetiek, miközben a csont paramétereire és a májpigmentációra gyakorolt hatás megmaradt. Fiatal (<2 éves emberi kornak megfelelő korú) patkányoknál még nem került sor kiértékelésre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PE/PCTFE-Al buborékcsomagolás, fóliaborítással, másodlagos, lehegesztett buborékcsomagolásba zárva. A buborékcsomagolás tartalma a következők valamelyike: 21×20 mg kapszula (7 napos készlet a 60 mg/nap adagoláshoz) 7×20 mg és 7×80 mg kapszula (7 napos készlet a 100 mg/nap adagoláshoz) 21×20 mg és 7×80 mg kapszula (7 napos készlet a 140 mg/nap adagoláshoz) 28 napos készlet, amely a következőket tartalmazza: 84 kapszula (4 buborékcsomagolásban, egyenként 21 × 20 mg kapszulával) (28 napos készlet a 60 mg/nap adagoláshoz) 56 kapszula (4 buborékcsomagolásban, egyenként 7×20 mg és 7×80 mg kapszulával) (28 napos készlet a 100 mg/nap adagoláshoz) 112 kapszula (4 buborékcsomagolásban, egyenként 21×20 mg és 7×80 mg kapszulával) (28 napos készlet a 140 mg/nap adagoláshoz) 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/13/890/001 21 × 20 mg kapszula (7 napos készlet a 60 mg/nap adagoláshoz) EU/1/13/890/002 7×20 mg és 7×80 mg kapszula (7 napos készlet a 100 mg/nap adagoláshoz) EU/1/13/890/003 21×20 mg és 7×80 mg kapszula (7 napos készlet a 140 mg/nap adagoláshoz) EU/1/13/890/004 84 kapszula (4 buborékcsomagolásban, egyenként 21×20 kapszulával) (28 napos készlet a 60 mg/nap adagoláshoz) EU/1/13/890/005 56 kapszula (4 buborékcsomagolásban, egyenként 7×20 mg és 7×80 mg kapszulával) (28 napos készlet a 100 mg/nap adagoláshoz) EU/1/13/890/006 112 kapszula (4 buborékcsomagolásban, egyenként 21×20 mg és 7×80 mg kapszulával) (28 napos készlet a 140 mg/nap adagoláshoz) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. március 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. február 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőknek azt a tanácsot kell adni, hogy amíg kabozantinibet szednek, ne essenek teherbe. A kabozantinibet szedő férfi betegek nő partnereinek is meg kell előzniük a teherbe esést. Mind a férfi, mind a nő betegeknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés során, majd legalább 4 hónapig a kezelés befejezése után is. Mivel lehetséges, hogy az orális fogamzásgátlók alkalmazása nem tekinthető "hatékony fogamzásgátló módszernek", azokat más módszerrel, pl. mechanikus (barrier) módszerrel együtt kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Terhesség Semmilyen vizsgálatra nem került még sor a kabozantinibet szedő terhes nők esetében. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabozantinibnek az embriót és a magzatot érintő, valamint teratogén hatása van (lásd 5.3 pont). Emberek esetében a potenciális kockázat nem ismert. A kabozantinib nem alkalmazható a terhesség alatt, hacsak a nő klinikai állapota nem igényli a kabozantinibbel történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a kabozantinib és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A csecsemőt érintő esetleges károsodás lehetősége miatt az anyák hagyják abba a szoptatást, amíg kabozantinibbel történő kezelésben részesülnek, majd a kezelés befejezését követően legalább 4 hónapig szintén ne szoptassanak. Termékenység Nincsenek adatok az emberi termékenységre vonatkozóan. A nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a férfi és női termékenység romolhat a kabozantinibbel történő kezelés következtében (lásd 5.3 pontot). Mind a férfiakat, mind a nőket tájékoztatni kell, hogy a kezelés előtt kérjék ki szakember véleményét, és mérlegeljék a termékenység megőrzésére irányuló intézkedések megtételét. | 
