Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Az elkészített oldat tiszta vagy enyhén opaleszkáló. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml Synagis oldat 100 mg palivizumabot* tartalmaz. 50 mg palivizumabot tartalmaz minden 0,5 ml-es injekciós üveg. 100 mg palivizumabot tartalmaz minden 1 ml-es injekciós üveg. *A palivizumab egérmyeloma-gazdasejtekben DNS-technológiával termelt, humanizált rekombináns monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hisztidin Glicin Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Synagis az RSV (respiratory syncytial virus) által okozott, kórházi kezelést igénylő súlyos alsó légúti betegség megelőzésére javallott az RSV-betegség nagy kockázatának kitett gyermekek esetében: • RSV-idény kezdetén a 35. gestatiós héten vagy korábban született csecsemőknek, illetve a 6 hónaposnál fiatalabbaknak. • 2 évesnél fiatalabb gyermekeknek, akik az utóbbi 6 hónapon belül bronchopulmonalis dysplasia miatt kezelést igényeltek. • 2 évesnél fiatalabb, haemodinamikailag szignifikáns veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekeknek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A palivizumab ajánlott dózisa 15 mg/ttkg, amit havonta egy alkalommal, a közösséget veszélyeztető RSV-járvány várható jelentkezésének időszakában kell beadni. A palivizumab (ml-ben kifejezett) havonta beadandó dózisa=[a beteg testtömege kg-ban megadva]×0,15. Ha mód van rá, az első dózist az RSV-idény kezdete előtt kell alkalmazni, a továbbiakban pedig az RSV-idény végéig havonta egy-egy dózist kell beadni. A palivizumab hatásosságát sem a 15 mg/ttkg-tól eltérő adagolás, sem az RSV-idény alatti havi beadástól eltérő adagolás esetén nem igazolták. A palivizumabbal szerzett tapasztalatok többsége, beleértve a III. fázisú pivotális klinikai vizsgálatok eredményeit is, idényenként 5 injekcióra vonatkozik (lásd 5.1 pont). Korlátozottan ugyan, de rendelkezésre állnak adatok az ötnél nagyobb számú dózisokról (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Az ismételt kórházi kezelés kockázatának csökkentése érdekében javasolt, hogy az olyan palivizumabot kapó gyermekek, akik RSV-fertőzés miatt kórházba kerültek, az RSV-idény ideje alatt havonta egy-egy alkalommal továbbra is kapjanak palivizumabot. Szív-bypass műtéten átesett gyermekek esetében ajánlott 15 mg/ttkg palivizumab injekciót beadni, amint a műtét után állapotuk stabilizálódik, annak érdekében, hogy biztosítsuk a megfelelő palivizumab szérumszintet. A havonkénti dózisok adását folytatni kell az RSV-idény hátralevő részében, azon gyermekek esetében, akiknél továbbra is nagy a kockázata az RSV-betegségnek (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A palivizumab intramuscularisan adandó, lehetőleg a comb anterolateralis részébe A farizmot nem szabad rutinszerűen használni az injekció beadási helyeként a nervus ischiadicus sérülésének veszélye miatt. Az injekciót a szokásos aszeptikus technikával kell beadni. Az 1 ml-t meghaladó térfogatú injekciót osztott dózisokban kell beadni. A Synagis oldatos injekció felhasználásra kész formula. A speciális kezelési követelményekre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve egyéb humanizált monoklonális antitesttel szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A palivizumab beadását követően jelentettek allergiás reakciókat, köztük a nagyon ritkán előforduló anaphylaxiát és anaphylaxiás sokkot. Néhány esetben végzetes kimenetelről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A palivizumab beadása idején azonnali használatra rendelkezésre kell állniuk a súlyos túlérzékenységi reakciók, köztük az anaphylaxia és anaphylaxiás sokk kezelésére szolgáló gyógyszereknek. Közepes vagy súlyos lefolyású akut fertőzés vagy lázas betegség a palivizumab alkalmazásának elhalasztását indokolhatja, kivéve, ha a kezelőorvos véleménye szerint a palivizumab be nem adása jelenti a nagyobb kockázatot. Az enyhe lázas betegség, mint amilyen az enyhe felső légúti fertőzés, rendszerint nem ok a palivizumab alkalmazásának elhalasztására. A palivizumabot kellő körültekintéssel kell alkalmazni thrombocytopeniás vagy bármely véralvadási zavarban szenvedő betegek esetében Azzal a célkitűzéssel nem végeztek formális vizsgálatot, hogy megállapítsák a palivizumab hatásosságát egy későbbi RSV-idényben alkalmazott ismételt kezelés során. Az RSV-fertőzés lehetséges megnövekedett kockázatát az arra az idényre rákövetkező idényben, amikor a palivizumabkezelés történt, a célzottan e kérdés tanulmányozására végzett vizsgálatok teljességgel nem zárták ki. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során három gyermek kapott az ajánlott 15 mg/ttkg-os mennyiségnél többet. A dózisok nagysága 20,25 mg/ttkg, 21,1 mg/ttkg, illetve 22,27 mg/ttkg volt. A túladagolásnak ezekben az esetekben nem volt orvosi következménye. A gyógyszer kereskedelmi forgalomba kerülését követően 85 mg/ttkg-os dózisig számoltak be túladagolásokról és néhány esetben olyan mellékhatásokat jelentettek, amelyek nem különböztek azoktól, melyeket 15 mg/ttkg-os dózis esetén észleltek (lásd 4.8 pont). Túladagolás esetén javasolt a betegeknél bármilyen mellékhatásra vagy nemkívánatos hatásra utaló panasz vagy tünet megfigyelése, és a megfelelő tüneti kezelés azonnali elindítása. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Formális gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat más gyógyszerkészítményekkel nem végeztek, ugyanakkor eddig semmiféle kölcsönhatást sem írtak le. A koraszülött, bronchopulmonalis dysplasiában szenvedő gyermekek körében végzett III. fázisú, IMpact-RSV vizsgálat során a placebo-, illetve a palivizumab-csoportba sorolt betegek hasonló arányban kaptak szokásos gyermekkori védőoltásokat, influenza vakcinát, hörgőtágítókat és kortikoszteroidokat, és az ilyen gyógyszereket is kapó betegek körében nem volt megfigyelhető a mellékhatások előfordulásának nagyobb gyakorisága. Mivel a monoklonális antitest az RSV-re specifikus, nem várható, hogy a palivizumab befolyásolja a védőoltások hatására kialakuló immunválaszt. A palivizumab befolyásolhatja az immun-alapú RSV diagnosztikai tesztek, így pl. néhány antigén kimutatáson alapuló teszt eredményét. Ezen kívül a palivizumab sejttenyészetben gátolja a vírusreplikációt, így a vírustenyészetéses végzett méréseket is befolyásolhatja. A palivizumab nem befolyásolja a reverz transzkriptáz polimeráz láncreakción alapuló vizsgálatokat. A vizsgálatokat befolyásoló hatások miatt álnegatív RSV diagnosztikai teszteredményeket kaphatunk. Ezért a terápiás döntés kialakításakor a diagnosztikai tesztek rendelkezésre álló eredményeit a klinikai leletekkel együtt kell értékelni. 6.2 Inkompatibilitások Ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerekkel keverni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A palivizumab mellett jelentkező legsúlyosabb mellékhatások az anaphylaxia és más akut túlérzékenységi reakciók. A palivizumab mellett jelentkező gyakori mellékhatások a láz, kiütés és az injekció beadása helyén fellépő reakció. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások, mind klinikai mind laboratóriumi, szervrendszerek és gyakoriságok szerint kerülnek bemutatásra (nagyon gyakori ? 1/10; gyakori ? 1/100 - < 1/10; nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100; ritka ? 1/10 000 - < 1/1000) olyan vizsgálatokból, amelyeket koraszülött és bronchopulmonalis dysplasiás gyermekkorú betegek és veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekkorú betegek körében végeztek. A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatásokat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból; nem mindig lehetséges megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy ok-okozati összefüggést megállapítani a palivizumab alkalmazásával. Ezeknek az alábbi táblázatban szereplő ,,gyógyszermellékhatásoknak" a gyakoriságát két törzskönyvezési klinikai vizsgálat biztonságossági adatai alapján becsülték meg. A mellékhatások gyakorisága ezekben a vizsgálatokban nem mutatott eltérést a palivizumab-és a placebo-csoportok között, és az mellékhatások nem függtek össze a gyógyszer alkalmazásával. Klinikai vizsgálatok során* és a forgalomba hozatalt követően észlelt nemkívánatos hatások pediátriai betegeknél MedDRA szervrendszer szerinti kategória Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Thrombocytopenia#M Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaphylaxia, anaphylaxiás sokk (néhány esetben végzetes kimenetelről is beszámoltak.)#M Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Convulsio#M Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Apnoe#M A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Nem gyakori Bőrkiütés Urticaria#M Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyakori Láz Reakció az injekció beadása helyén *a vizsgálat teljes leírását lásd az 5.1 pontban a "Klinikai vizsgálatok" alatt #M forgalomba hozatalt követő surveillance alatt azonosított gyógyszermellékhatások Kiválasztott mellékhatások leírása Tapasztalatok a gyógyszer kereskedelmi forgalomba kerülését követően: A gyógyszer forgalomba kerülését követően értékelték a palivizumab kezelés során 1998 és 2002 között, négy RSV-idény alatt jelentett súlyos, spontán mellékhatásokat. Összesen 1291 súlyos esetet jelentettek, amikor a palivizumabot a javallatok szerint adták és a kezelés időtartalma nem volt több mint egy idény. A mellékhatások csak 22 esetben jelentkeztek a hatodik vagy annál több dózist követően (15 esetben a hatodik dózis után, 6 esetben a hetedik dózist, míg 1 esetben a nyolcadik dózist követően). Ezek a mellékhatások hasonlóak azokhoz, amelyek az első öt dózis alatt jelentkeztek. A palivizumab kezelés menetét és a mellékhatásokat megközelítőleg 20 000 csecsemő bevonásával vizsgálták, a betegeket egy beteg compliance adatbázis segítségével monitorozták 1998 és 2000 között. Ebből a csoportból 1250 bevont csecsemő kapott hat injekciót, 183 csecsemő hét injekciót, míg 27-en nyolc vagy kilenc kezelésben részesültek. A hat vagy több dózisban részesülő betegek körében megfigyelhető mellékhatások jellege és gyakorisága hasonló volt az első 5 kezelés alatt jelentkező mellékhatásokhoz. Egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, prospektív klinikai vizsgálat során 14 alany részvételével, akik 6 dózist kaptak, a jelentett mellékhatások összhangban voltak a palivizumab ismert biztonságossági profiljával. Egy megfigyeléses, forgalomba hozatalt követő, adatbázis elemzésen alapuló vizsgálatban az asthma gyakoriságának kismértékű emelkedését figyelték meg palivizumab-kezelésben részesülő koraszülötteknél, azonban az ok-okozati összefüggés bizonytalan. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunoglobulinok, vírusellenes monoclonalis antitestek; ATC-kód: J06BD01. A palivizumab humanizált IgG1? monoklonális ellenanyag, ami az RSV (respiratory syncytial virus) fúziós fehérjéjének A antigénhelyén található egyik epitóp ellen irányul. Ez a humanizált monoklonális ellenanyag 95%-ban humán, 5%-ban pedig murin antitest szekvenciákat tartalmaz. Mind az RSV A és B altípusú törzsekkel szemben hatásos semlegesítő és fúziógátló hatása van. Gyapotpatkány modellben a palivizumab kb. 30 µg/ml-es szérumkoncentrációban a pulmonalis RSVreplikációt 99%-os mértékben csökkentette. Az antivirális aktivitás in vitro vizsgálatai. A palivizumab antivirális aktivitását egy mikroneutralizációs vizsgálatban értékelték, amelyben emelkedő koncentrációjú antitestet inkubáltak RSV-vel, majd HEp-2 humán epithelsejteket adtak hozzájuk. 4-5 napos inkubációt követően az RSV antigén mennyiséget egy enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal (ELISA) mérték meg. A neutralizációs titer (50%-os hatásos koncentráció [EC50]) az az antitest koncentráció, ami az RSV antigén detektálását 50%-kal csökkenti a kezeletlen vírusfertőzött sejtekhez képest. A palivizumab medián EC50-értéke 0,65 µg/ml volt (átlag [szórás] = 0,75 [0,53] µg/ml; n = 69, szélső értékek 0,07-2,89 µ g/ml) a klinikai RSV A és 0,28 µg/ml volt (átlag [szórás] = 0,35 [0,23] µg/ml; n=35, szélső értékek 0,03-0,88 µg/ml) a klinikai RSV Bizolátummal szemben. A vizsgált klinikai RSV-izolátumok többségét (n=96) az Egyesült Államokban gyűjtötték. Rezisztencia A palivizumab az érett RSV F-protein egy erősen konzervatív régiójának extracelluláris doménjéhez kötődik, amelyet II. antigénhelynek vagy A antigénhelynek neveznek, és ami a 262- 275. aminosavakat tartalmazza. 123 gyermektől, akiknél az immunprofilaxis nem ért el hatást, 126 klinikai izolátumot nyertek, majd ezek genotípusos elemzése során az összes palivizumabrezisztens RSV-mutánsnál (n=8) kimutatták, hogy aminosav-változásokat tartalmaz az F-proteinnek ez a régiója. Az A antigénhelyen kívül nem volt olyan polimorf vagy nem polimorf szekvenciaváltozás, amely RSV-rezisztenciát okozott volna a palivizumab-neutralizáció során. Legalább egy palivizumabrezisztenciával összefüggő szubsztitúciót (N262D, K272E/Q vagy S275F/L) azonosítottak ebben a 8 klinikai RSV-izolátumban, így a kombinált rezisztenciával összefüggő mutációs gyakoriság 6,3% volt a betegek körében. A klinikai eredmények áttekintése nem mutatott összefüggést az A antigénhely szekvenciaváltozásai és az RSV által okozott betegség súlyossága között azoknál a gyermekeknél, akik kaptak palivizumab immunprofilaxist, és akiknél RSV-okozta alsó légúti betegség alakult ki. Immunprofilaxis naív egyénektől gyűjtött 254 klinikai RSV-izolátum elemzése során 2 esetben mutattak ki palivizumab-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót (1 esetben N262D és 1 esetben S275F), amely 0,79% rezisztenciával összefüggő mutációs gyakoriságot eredményezett. Immunogenitás Az IMpact-RSV vizsgálat során palivizumab-ellenes antitesteket a betegek körülbelül 1%-ánál figyeltek meg a kezelés első sorozata alatt. Az antitestek csak átmenetileg és alacsony titerben jelentek meg, a palivizumab további adása ellenére eltűntek a keringésből (az első és második idényben) és a második idényben 56-ból 55 csecsemőnél már nem voltak kimutathatóak (köztük 2 olyan csecsemőnél sem, akik szérumában az első idény során valamilyen titert már észlelték). Az immunogenitást a congenitális szívbetegség vizsgálat során külön nem vizsgálták. A palivizumab-ellenes antitesteket négy másik vizsgálatban tanulmányozták 4337 beteg bevonásával (olyan gyermekeket vontak be ezekbe a vizsgálatokba, akik a 35. gestatiós héten vagy korábban születtek, illetve akik 6 hónaposak vagy annál fiatalabbak voltak, illetve azokat, akik 24 hónaposak vagy annál fiatalabbak voltak és bronchopulmonalis dysplasiában vagy haemodinamikailag jelentős veleszületett szívbetegségben szenvedtek), és a betegek 0%-1,5%-ánál figyelték meg a vizsgálat különböző időpontjaiban. Nem találtak összefüggést az antitestek jelenléte és a mellékhatások kialakulása között. Ezek alapján úgy tűnik, hogy a gyógyszer elleni antitest (anti-drug antibody, ADA) válasznak nincs klinikai jelentősége. Vizsgálatok liofilizált palivizumabbal Az RSV-betegség megelőzését vizsgáló, 1502 nagy kockázatnak kitett gyermek (1002 Synagis, 500 placebo) esetében végzett placebokontrollos klinikai vizsgálat (IMpact-RSV vizsgálat) során 5 hónapon keresztül havonta alkalmazott 15 mg/ttkg dózis 55%-kal (p = < 0,001) csökkentette az RSV okozta hospitalizációt. A placebocsoportban az RSV miatti hospitalizáció aránya 10,6% volt. Ennek alapján az abszolút kockázatcsökkenés 5,8%, ami azt jelenti, hogy 17 beteget szükséges kezelni annak érdekében, hogy 1 beteg hospitalizációját megelőzzük. Az RSV-betegség súlyossága a palivizumabprofilaxis ellenére kórházba kerülő gyermekek esetében nem befolyásolta a 100 gyermekre számított, intenzív osztályon töltött napok számát, illetve a 100 gyermekre számított mesterséges lélegeztetéssel kezelt napok számát. Két különálló vizsgálatba összesen 222 gyermeket vontak be, abból a célból, hogy megállapítsák a palivizumab alkalmazásának biztonságosságát a második RSV-idényben. 103 gyermek kapott első alkalommal havonta palivizumab injekciókat és 119 gyermek részesült palivizumab-kezelésben két egymást követő szezonban. Immunogenitás tekintetében nem észleltek különbséget a két vizsgálat között. Azzal a céllal azonban nem végeztek formális vizsgálatot, hogy felmérjék a palivizumab hatásosságát egy későbbi RSV-szezonban alkalmazott második kezelési sorozatban, ezért ezen adatok relevanciája a hatásossággal kapcsolatban nem ismert. Egy nyílt elrendezésű, prospektív klinikai vizsgálat során a farmakokinetikát és immunogenitást egy RSV-idény alatt, 6 dózis palivizumab beadása után értékelték. A farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy megfelelő átlagos palivizumab-szint alakult ki mind a 14 gyermeknél, akiknél rendelkezésre álltak a 6. dózis utáni 30 napos mélyponti szérumkoncentrációra vonatkozó adatok (lásd 5.2 pont). Nem észleltek jelentős anti-palivizumab antitesttiter-emelkedést ezen 14 résztvevőben. A második dózist követően egy gyermeknél átmenetileg alacsony koncentrációban anti-palivizumabantitestet találták, de az antitest nem volt kimutatható az ötödik, illetve hetedik dózis palivizumab után. 1287 hemodinamikailag jelentős mértékű veleszületett szívbetegségben szenvedő ? 24 hónapos korú betegen végzett placebokontrollos vizsgálat (639 Synagis; 648 placebo) során 5 hónapon keresztül havonta adott 15 mg/ttkg dózisú Synagis 45%-kal (p=0,003) csökkentette az RSV miatt bekövetkezett hospitalizációk incidenciáját (veleszületett szívbetegségben szenvedők körében végzett vizsgálat). A cyanotikus és a cyanosis nélküli betegek egyforma arányban voltak képviselve az egyes csoportokban. A placebocsoportban az RSV miatti hospitalizáció 9,7%, a Synagis-csoportban pedig 5,3% volt. A másodlagos hatásossági végpontok szignifikáns csökkenést mutattak a Synagis-csoportban a placebocsoporthoz képest az RSV-fertőzés miatt történt összesített kórházi kezelési napok esetében (56%-os csökkenés, p = 0,003), továbbá a fokozott oxigénpótlással kezelt 100 gyermekre számított összesített RSV napokat illetően (73%-os csökkenés, p=0,014). Egy retrospektív, megfigyeléses vizsgálatot végeztek hemodinamikailag jelentős congenitalis szívbetegségben (hemodynamically significant congenital heart disease, HSCHD) szenvedő kisgyermekeknél, mely során összehasonlították az elsődleges súlyos nemkívánatos eseményeket (primary serious adverse event, PSAE: fertőzés, arrhythmia és halál) azok között a betegek között, akik Synagis profilaxist kaptak (1009) és akik ilyenben nem részesültek (1009); a csoportok az életkor, kardiológiai betegség és korábbi rekonstrukciós műtét alapján hasonlóak voltak. Az arrhythmia és a halál kategóriába tartozó PSAE-k incidenciája hasonló volt a profilaxist kapó és nem kapó betegeknél. A fertőzéses PSAE-k incidenciája alacsonyabb volt azoknál a gyerekeknél, akik profilaxisban részesültek, szemben a másik csoporttal. A vizsgálat eredményei nem igazolják súlyos fertőzés, súlyos arrhythmia vagy halál kialakulásának fokozott kockázatát HSCHD-ben szenvedő, Synagis profilaxisban részesülő gyermekeknél összehasonlítva a profilaxist nem kapó gyermekekkel. Vizsgálatok folyékony palivizumabbal Két klinikai vizsgálatot végeztek a folyadék és liofilizált halmazállapotú palivizumab közvetlen összehasonlítására. Az első vizsgálatban mind a 153 koraszülött gyermek eltérő sorrendben, de mindkét formulájú palivizumabot kapott. A második vizsgálatban 211 és 202, krónikus tüdőbetegségben szenvedő koraszülött kapott folyadék, illetve liofilizált palivizumabot. Két további vizsgálatban a folyadék halmazállapotú palivizumabot aktív kontrollként alkalmazták (3918 gyermekkorú betegnél) annak érdekében, hogy értékeljenek egy kísérleti stádiumban lévő, a súlyos RSV betegség profilaxisára adott monoklonális antitestet a koraszülött csecsemőknél vagy BPD vagy hemodinamikailag jelentős CHD betegségben szenvedő gyermekeknél (lásd alább a két vizsgálat részleteit). A nemkívánatos események összesített aránya és mintázata, a vizsgált gyógyszer ezek miatt bekövetkező elhagyása és a halálozások száma ezekben a klinikai vizsgálatokban megfelelt a liofilizált gyógyszerforma esetén a klinikai fejlesztési programokban megfigyelt számoknak. Halálesetet nem hoztak összefüggésbe a palivizumabbal, és új mellékhatást sem azonosítottak ezekben a vizsgálatokban. Koraszülött csecsemők és a koraszülöttséggel összefüggő krónikus tüdőbetegségben (chronic lung disease of prematurity, CLDP) szenvedő gyermekek: ebben a vizsgálatban, melyet 347 centrumban folytattak Észak-Amerikában, az Európai Unióban és 10 másik országban, 24 hónapos vagy annál fiatalabb CLDP-s gyermekeket vizsgáltak, valamint olyan koraszülött betegeket (akik a 35. gestatios hétre vagy azelőtt születtek), akik legfeljebb 6 hónaposak voltak a vizsgálatba történő bevonáskor. A bevonásból kizárták a hemodinamikailag jelentős kongenitális szívbetegségben szenvedő betegeket, és őket egy másik vizsgálatban tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban a betegeket úgy randomizálták, hogy havonta 15 mg/ttkg folyékony palivizumab injekciót kaptak 5 hónapon át (N=3306) aktív kontrollként egy vizsgálati monoklonális antitesttel szemben (N=3329). A betegeknél a biztonságosság és a hatásosság követése 150 napig tartott. A palivizumab kezelésben részesülő betegek 98%-a teljesítette a vizsgálatot, és 97% kapta meg mind az 5 injekciót. Az elsődleges végpont az RSV-hospitalizáció incidenciája volt. RSV miatti hospitalizáció a palivizumab-csoportban 62 betegnél történt a 3306 közül (1,9%). A CLDP diagnózisával bevont betegek körében az RSV miatti hospitalizáció megfigyelt aránya 28/723 (3,9%), míg ugyanez a CLDP mentes bevont koraszülöttek esetén 34/2583 (1,3%) volt. CHD 2. vizsgálat: ebben a vizsgálatban, melyet 162 centrumban folytattak Észak-Amerikában, az Európai Unióban és 4 másik országban, 24 hónapos vagy annál fiatalabb, hemodinamikailag jelentős CHD beteg gyermeket vizsgáltak 2 RSV szezont felölelően. Ebben a vizsgálatban a betegeket úgy randomizálták, hogy havonta kaptak 15 mg/ttkg folyékony palivizumab injekciót 5 hónapon át (N=612) aktív kontrollként egy vizsgálati monoklonális antitesttel szemben (N=624) A betegeket kardiális lézió szerint sztratifikálták (cianotikus vs. egyéb), és 150 napig követték őket biztonságossági és hatásossági szempontból. A palivizumab kezelésben részesülő betegek 97%-a teljesítette a vizsgálatot, és 95% kapta meg mind az 5 injekciót. Az elsődleges végpont a nemkívánatos és súlyos nemkívánatos események összessége volt; a másodlagos végpont az RSV miatti hospitalizációk incidenciája. Az RSV miatti hospitalizáció incidenciája 16/612 (2,6%) volt a palivizumab csoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A palivizumab liofilizált gyógyszerformája Felnőttkorú önkéntesek körében végzett vizsgálatokban a palivizumab farmakokinetikai profilja a megoszlási térfogat (átlag: 57 ml/ttkg) és a felezési idő (átlag: 18 nap) vonatkozásában a humán IgG1 antitesthez hasonló volt. Profilaxis-vizsgálatok szerint a koraszülött és bronchopulmonalis dysplasiában szenvedő gyermekek esetén a palivizumab átlagos felezési ideje 20 nap volt, és a havonta 15 mg/ttkg-os intramuscularis adagolás nyomán az első beadást követő 30 napos időszak átlagában kialakult minimális hatóanyag koncentráció a szérumban elérte a 40 µg/ml, a második beadást követően a 60 µg/ml, a harmadik és a negyedik injekciót követően a 70 µg/ml értéket. Kongenitális szívbetegség vizsgálatban a havonta 15 mg/ttkg-os intramuscularis adagolás nyomán az első beadást követő 30 napos időszak átlagában kialakult minimális hatóanyag koncentráció a szérumban elérte a 55 µg/ml, a negyedik injekció beadását követően a 90 µg/ml értéket. A nyílt elrendezésű, prospektív klinikai vizsgálat során, amelyben a farmakokinetikát értékelték 6, havonta 15 mg/ttkg-os intramuscularis palivizumab adagolásával, a 30 napos mélyponti szérumkoncentrációk medián értéke az első dózis beadását követően körülbelül 40 µg/ml, a negyedik dózist követően 120 µg/ml, és a hatodik dózist követően 140 µg/ml volt. Veleszületett szívbetegségben szenvedő és cardiopulmonalis bypass-műtéten is átesett, palivizumab kezelésben részesülő 139 gyermeknél végzett klinikai vizsgálat során azon esetekben, amelyekben szérummintapárok álltak rendelkezésre, a palivizumab átlagos szérum-koncentrációja 100 µg/ml volt a szív bypass-műtét előtti mintákban, amely a bypass-műtét után körülbelül 40 µg/ml körüli értékre csökkent. A palivizumab folyékony gyógyszerformája A palivizumab folyadék és liofilizált gyógyszerformájának farmakokinetikáját és biztonságosságát 15 mg/ttkg intramusculararis alkalmazást követően keresztezett vizsgálatban hasonlították össze, melyet 153 olyan csecsemőnél végeztek, akik legfeljebb 6 hónaposak voltak és koraszülöttek (születés legkésőbb a 35. gesztációs héten). Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utaltak, hogy a palivizumab minimális szérumkoncentrációi hasonlóak voltak a folyadék és a liofilizált gyógyszerforma esetén, és így demonstrálták a folyadék és a liofilizált gyógyszerformák bioekvivalenciáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egyszeri dózist követően toxikológiai vizsgálatokat végeztek cynomolgus majmokban (maximális dózis: 30 mg/ttkg), nyulakban (maximális dózis: 50 mg/ttkg) és patkányokban (maximális dózis: 840 mg/ttkg). Jelentős eseményeket nem észleltek. Rágcsálókon végzett vizsgálatok során a palivizumab adagolását követően nem tapasztalták az RSV-replikáció fokozódását, az RSV-okozta patológiás folyamatokat, illetve a hatóanyaggal szemben ellenállást mutató vírusmutánsok kialakulását a választott kísérleti körülmények között. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egyszer használatos injekciós üvegek: 3 ml űrtartalmú, átlátszó, színtelen I-es típusú injekciós üvegben klorobutil gumidugóval és lepattintható fémzárral 0,5 ml vagy 1 ml oldatos injekció. 1 db-os kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ne hígítsa a készítményt! Az injekciós üveget nem szabad felrázni. A 0,5 ml-es és az 1 ml-es injekciós üveg is túltöltést tartalmaz, mely lehetővé teszi az 50 mg, illetve 100 mg felszívását. Az alkalmazáshoz távolítsa el az injekciós üveg kupakjának lepattintható részét, majd 70%-os etanollal, vagy azzal egyenértékű oldattal tisztítsa meg a gumidugót. Szúrja a tűt az injekciós üvegbe, majd szívjon fel megfelelő mennyiségű oldatot a fecskendőbe. A palivizumab oldatos injekció tartósítószert nem tartalmaz, egyszer használatos, ezért a dózis fecskendőbe szívása után azonnal fel kell használni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C-8 °C). Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/99/117/003 EU/1/99/117/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. augusztus 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu. található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Nem értelmezhető. A Synagis nem javallott felnőtteknél történő alkalmazásra. Termékenységre, terhességre és szoptatásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. | 
