Gyógyszerelés elemzésTájékoztatóÉszrevételek

Cikk adatlapVissza

LAMIVUDINE HSPT 300MG FILMTABLETTA 30X BUB

Forgalombahozatali engedély jogosultja:
Hosptess Kft.
Hatástani csoport:
J05AF Nucleoside reverse transcriptase inhibitors
Törzskönyvi szám:
OGYI-T-22509/02
Hatóanyagok:
LamivudinumDDD
Hatáserősség:
++ (kétkeresztes), igen erős hatású (++)
Fogy. ár:
28379 Ft
Kiadhatóság:
SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények.
Kiadhatóság jogcíme:
JogcímTámogatás (Ft)Térítési díj (Ft)
Általános0,0028379,00
Közgyógy28379,000,00
Eü kiemelt28079,00300,00
Üzemi baleset28379,000,00
Közgyógy eü.kiemelt28379,000,00
Teljes0,0028379,00
Egyedi engedélyes0,0028379,00
Tárolás:
Különleges tárolást nem igényel
Főbb veszélyeztetett
csoportok:
Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt
Súlytól függő adagolás
Alkalmazási elôirat

Adagolás

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápiát HIV-fertőzöttek kezelésében tapasztalt orvosnak kell beállítania.

A Lamivudine HSPT étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető.

Felnőttek, serdülők és gyermekek (legalább 25 kg testtömegűek):
A Lamivudine HSPT javasolt adagja naponta 300 mg. Ez adható vagy naponta kétszer 150 mg, vagy naponta egyszer 300 mg formájában (lásd 4.4 pont).
A 300 mg-os tabletta csak a naponta egyszeri adagoláshoz felel meg.

Gyermekek (25 kg-nál kisebb testtömegűek):
Három hónaposnál idősebb gyermekek:
Mivel ebben a korcsoportban a pontos adagolás nem érhető el a 300 mg-os, bemetszéssel nem rendelkező tablettával, 150 mg-os hatáserősségű tabletta alkalmazása ajánlott, és az arra vonatkozó ajánlott adagolási utasítások követendők.

Három hónaposnál fiatalabb gyermekek:
A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat nem elégséges specifikus adagolás ajánlásához (lásd 5.2 pont).

Ha a beteg áttér a napi kétszeri alkalmazásról napi egyszeri alkalmazásra, a napi egyszeri adagot (lásd fent) kb. 12 órával az utolsó napi kétszeri adag bevételét követően kell bevenni, majd a továbbiakban kb. 24 óránként ezzel az ajánlott napi egyszeri adaggal kell folytatni a kezelést. A napi kétszeri alkalmazásra való visszatérés esetén a betegeknek a napi kétszeri adag szedését kb. 24 órával az utolsó napi egyszeri adag bevételét követően kell megkezdeniük.

Különleges betegcsoportok

Idősek:
Nem állnak rendelkezésre konkrét adatok, azonban ebben a korcsoportban különös gondossággal ajánlott eljárni az olyan korral összefüggő változások miatt, mint például a vesefunkció beszűkülése és a hematológiai paraméterek megváltozása.

Vesekárosodás:
Mérsékelt és súlyos veseelégtelenségben a csökkent clearance miatt a lamivudin plazmaszintje emelkedik. A dózist ehhez kell igazítani, és a lamivudin belsőleges oldatot kell adni, ha a beteg kreatinin-clearance-e 30 ml/perc alá csökken (lásd a táblázatokat).

Ajánlott adagolás - felnőttek, serdülők és gyermekek (legalább 25 kg testtömegűek):

Kreatinin-clearance (ml/perc)
Első adag
Fenntartó adag
?50
300 mg
vagy
150 mg
naponta 1-szer 300 mg

naponta 2-szer 150 mg
30-50
150 mg
naponta 1-szer 150 mg
<30
Mivel 150 mg-nál kisebb adagokra van szükség, a belsőleges oldat alkalmazása javasolt.
15-<30
150 mg
naponta 1-szer 100 mg
5-<15
150 mg
naponta 1-szer 50 mg
<5
50 mg
naponta 1-szer 25 mg

Vesekárosodásban szenvedő gyermekekkel kapcsolatosan nincs elérhető adat a lamivudin-kezelésre nézve. Abból a feltételezésből kiindulva, hogy a kreatinin-clearance és a lamivudin-clearance hasonlóan alakul gyermekeknél, mint felnőtteknél, ajánlott, hogy a vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a dózist ugyanolyan módon csökkentsék a kreatinin-clearance-csökkenés arányában ahogy a felnőtteknél. A lamivudin belsőleges oldat lehet a legmegfelelőbb gyógyszerforma a vesekárosodásban szenvedő gyermekek ajánlott fenntartó adagjának elérésére.

Ajánlott adagolás - Legalább 3 hónapos és 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek:

Kreatinin-clearance (ml/perc)
Első adag
Fenntartó adag
?50
8 mg/ttkg
vagy
4 mg/ttkg
naponta 1-szer 8 mg/ttkg

naponta 2-szer 4 mg/ttkg
30-<50
4 mg/ttkg
naponta 1-szer 4 mg/ttkg
15-<30
4 mg/ttkg
naponta 1-szer 2,6 mg/ttkg
5-<15
4 mg/ttkg
naponta 1-szer 1,3 mg/ttkg
<5
1,3 mg/ttkg
naponta 1-szer 0,7 mg/ttkg

Májkárosodás:
Mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek vizsgálata szerint a lamivudin farmakokinetikáját a májműködés zavara nem befolyásolja jelentős mértékben, ezért mérsékelt vagy súlyos májkárosodás esetén nem szükséges dózismódosítás, kivéve, ha veseelégtelenséggel társul.

Az alkalmazás módja
A teljes adag bevételének biztosítása érdekében legjobb a tablettá(ka)t egészben, nem összetörve lenyelni.

A 3 hónaposnál idősebb életkorú és a 14 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek, valamint az olyan betegek számára, akik nem képesek a tabletta lenyelésére, belsőleges oldat is rendelkezésre áll.

Másik lehetőség, ha a tablettákat összetörik, és kevés pépes ételbe vagy folyadékba keverik, amelyet azonnal el kell fogyasztani (lásd 5.2 pont).




Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

A Lamivudine HSPT alkalmazása monoterápiában nem ajánlott.

Vesekárosodás: Mérsékelt vagy súlyos vesekárosodás esetén, a csökkent clearance következményeként, megnő a lamivudin terminális plazma felezési ideje, ezért a dózist ehhez kell igazítani (lásd 4.2 pont).

Hármas nukleozid-kezelés: Nagy arányú virológiai eredménytelenségről és korai szakaszban kialakuló rezisztenciáról érkeztek jelentések, amikor a lamivudint tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és abakavirral vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és didanozinnal kombinálták naponta egyszeri adagolásban.

Opportunista fertőzések: Lamivudine HSPT-vel vagy más antiretrovirális gyógyszerrel kezelt betegeknél az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéshez társuló egyéb szövődmények továbbra is kialakulhatnak. Ezen betegek kezelését a HIV-fertőzöttek ellátásában jártas orvos gondos ellenőrzése mellett kell végezni.

Pancreatitis: Pancreatitises esetek ritkán előfordultak. Az azonban nem egyértelmű, hogy ezek az esetek a gyógyszeres kezelés vagy az alapbetegség, a HIV-fertőzés következményei voltak-e. A Lamivudine HSPT-kezelést azonnal le kell állítani, ha a klinikai jelek, tünetek vagy a laboratóriumi eltérések pancreatitisre utalnak.

Laktát acidózis: Nukleozid-analógok adása során leírtak laktát acidózist, melyhez általában súlyos hepatomegalia és hepatikus steatosis társult. A korai tünetek (szimptómás hyperlactatemia) lehetnek jóindulatú emésztőszervi tünetek (hányinger, hányás, hasi fájdalom), aspecifikus rossz közérzet, étvágyvesztés, testtömegvesztés, légzőszervi tünetek (gyors és/vagy mély légzés) vagy idegrendszeri tünetek (beleértve a motoros gyengeséget is).

A laktát acidózis magas mortalitással jár, és társulhat pancreatitissel, májelégtelenséggel vagy veseelégtelenséggel.

A laktát acidózis általában néhány vagy számos hónapos kezelés után jelentkezett.

A nukleozid-analóg-kezelést fel kell függeszteni tünetekkel járó hyperlactatemia és metabolikus/laktát acidózis, progresszív hepatomegalia, vagy az aminotranszferáz-szintek gyors emelkedése esetén.

Nukleozid-analógok csak nagy körültekintéssel adhatók hepatomegaliában szenvedő betegeknek (különösen túlsúlyos nőknek), hepatitisben vagy a májbetegség más ismert kockázati tényezőinek fennállása esetén (beleértve egyes gyógyszereket és az alkoholt is). A hepatitis C-vel is fertőzött és alfa-interferonnal és ribavirinnel kezelt betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve.

A fokozottan veszélyeztetett betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Mitokondriális diszfunkció: A nukleozid- és nukleotid-analógok különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak in vitro és in vivo körülmények között egyaránt. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid-analóg terhelésnek voltak kitéve. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek. Néhány késői neurológiai zavarról is beszámoltak (hypertonia, görcsroham, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ha egy - akár HIV-negatív - gyermek in utero nukleozid- és nukleotid-terhelésnek volt kitéve, állapotát figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Abban az esetben, ha releváns jelek vagy tünetek lehetséges mitokondriális diszfunkcióra utalnak, teljes kivizsgálásra van szükség. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Lipodystrophia: HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia a test zsíreloszlásának megváltozásával járt (lipodystrophia). Ennek a jelenségnek a hosszú távú következményei jelenleg nem ismeretesek. Nem teljesen ismert a mechanizmusa sem. Feltételezik, hogy a visceralis lipomatosis és a proteáz-inhibitorok (PI-k), valamint a lipodystrophia és a nukleozid-reverz-transzkriptáz-inhibitorok (NRTI-k) között összefüggés van.
A lipodystrophia fokozott kockázatát olyan egyedi tényezőkkel is összefüggésbe hozták, mint az idősebb kor és gyógyszerek, pl. a hosszabb időtartamú antiretrovirális kezelés és az azzal kapcsolatos anyagcserezavarok. A klinikai vizsgálatnak ki kell terjednie a megváltozott zsíreloszlás fizikai jeleire is. Mérlegelni kell az éhgyomri szérum lipidszintek és a vércukorszint mérését.
A lipid-rendellenességeket a klinikai képnek megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont).

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a
Cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális Mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábban carinii) által okozott pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak.

Májbetegség: Ha a lamivudint egyidejűleg alkalmazzák HIV és HBV kezelésére, a lamivudin hepatitis B fertőzés kezelésére történő alkalmazásáról további információ a 100 mg lamivudint tartalmazó gyógyszer alkalmazási előírásában található.

A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű nemkívánatos események kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni.

Ha a Lamivudine HSPT-kezelést leállítják hepatitis B vírussal is fertőzött betegeknél, ajánlatos mind a májfunkciós tesztek, mind a HBV-replikáció markerek időszakonkénti ellenőrzése, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exacerbatióját okozhatja (lásd a 100 mg lamivudint tartalmazó gyógyszer alkalmazási előírását).

Azoknál a betegeknél, akiknél már előzetesen kialakult májműködési zavar, így krónikus aktív hepatitis is, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és ezért állapotukat a szokásos módon kell ellenőrizni. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).

Osteonecrosis: Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását is, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

A Lamivudine HSPT nem szedhető együtt semmilyen más lamivudin-tartalmú gyógyszerrel vagy emtricitabin-tartalmú gyógyszerrel (lásd 4.5 pont).

A lamivudin kladribinnel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Fruktóz-intolerancia: Ritkán előforduló örökletes fruktóz-intoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.


4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.


4.9 Túladagolás

Akut állatkísérletekben a lamivudin igen nagy adagjai sem okoztak semmiféle szervkárosodást. Humán vonatkozásban csak kevés adat áll rendelkezésre az akut túladagolásról. Haláleset nem fordult elő, az érintett betegek állapota rendeződött. A túladagolást követően nem lehetett specifikus tüneteket megfigyelni.

Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és szükség esetén a szokásos szupportív terápiát kell alkalmazni. A lamivudin dializálható, ezért túladagolás esetén folyamatos hemodialízist kell alkalmazni, bár erre vonatkozólag nem végeztek vizsgálatokat.





Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Csak felnőttek bevonásával végeztek interakciós vizsgálatokat.

A metabolikus interakciók valószínűsége csekély, a korlátozott metabolizmus és plazmafehérje-kötődés, valamint a csaknem teljes renális clearance miatt.

Trimetoprim/szulfametoxazol 160 mg/800 mg alkalmazása során 40%-kal nő a lamivudin expozíció a trimetoprim komponens miatt, míg a szulfametoxazol komponens nem lép kölcsönhatásba. A lamivudin dózisán azonban nem kell változtatni, kivéve, ha a beteg vesefunkciója beszűkült (lásd 4.2 pont). A lamivudin nem befolyásolja a trimetoprim vagy a szulfametoxazol farmakokinetikáját. Ha az egyidejű adagolás indokolt, a beteget klinikailag monitorozni kell. Lamivudin együttadását kotrimoxazol nagy adagjaival, Pneumocystis jirovecii pneumoniában (PCP) és toxoplasmosisban kerülni kell.

Egyéb gyógyszerek együttadásakor gondolni kell a kölcsönhatás lehetőségére, különösen, ha az elimináció fő útja a szerves kationtranszporttal történő aktív renális kiválasztás, mint pl. a trimetoprim esetében. Más gyógyszerek (pl. a ranitidin és a cimetidin) csak részben ürülnek ezzel a mechanizmussal, és nem mutattak interakciót lamivudinnal. A nukleozid-analógok (pl. didanozin) eliminációjának a zidovudinéhoz hasonlóan más a mechanizmusa, és kölcsönhatásuk lamivudinnal nem valószínű.

A zidovudin Cmax értékének mérsékelt emelkedését (28%) észlelték lamivudinnal történő együttadáskor, de a teljes expozíció (AUC) nem változott jelentős mértékben. A zidovudin nem befolyásolja a lamivudin farmakokinetikáját (lásd 5.2. pont).

A hasonlóság miatt lamivudint nem szabad egyéb citidin-analógokkal, például emtricitabinnal együtt adni. Ezenkívül lamivudin nem szedhető egyéb, lamivudint tartalmazó gyógyszerrel együtt (lásd 4.4 pont).

A lamivudin in vitro gátolja a kladribin intracelluláris foszforilációját, amely klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásvesztésének kockázatához vezethet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását. Ezért a lamivudin és a kladribin egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

A lamivudin nem metabolizálódik a CYP3A izoenzimen, így interakciója az így metabolizálódó gyógyszerekkel (pl. PI-k) nem valószínű.


6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.




Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A következő nemkívánatos reakciókat írták le HIV-betegek lamivudin-kezelése során.

Azok a nemkívánatos reakciók, melyek kapcsolata a kezeléssel legalábbis valószínű, szervrendszerenként, szervenként és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: neutropenia és anaemia (esetenként mindkettő súlyos), thrombocytopenia
Nagyon ritka: tiszta vörösvértest-aplasia

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: fejfájás, álmatlanság
Nagyon ritka: perifériás neuropathia (vagy paraesthesia)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: köhögés, nazális tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: hányinger, hányás, hasi fájdalom vagy görcs, hasmenés
Ritka: pancreatitis, szérum amilázszint-emelkedés

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori: májenzim (SGOT, SGPT) szintek átmeneti emelkedése
Ritka: hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei
Gyakori: bőrkiütés, alopecia
Ritka: angiooedema

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: arthralgia, izomelváltozások
Ritka: rhabdomyolysis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: fáradtság, rossz közérzet, láz.

Laktát acidózis eseteket is leírtak nukleozid-analógok adásakor, néha fatális kimenetellel, általában súlyos hepatomegaliához és hepatikus steatosishoz társultan (lásd 4.4 pont).

HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia a test zsíreloszlásának megváltozásával járt (lipodystrophia), beleértve a végtagokon és az arcon a bőr alatti zsír csökkenését, az intraabdominalis és visceralis zsírgyarapodást, mellkasi hypertrophiát és a dorsocervicalis zsírfelhalmozódást (bölénypúp) is.

A kombinált antiretrovirális terápiához anyagcserezavarok társultak, mint hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, inzulin-rezisztencia, hyperglykaemia és hyperlactataemia (lásd 4.4 pont).

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását szintén jelentették, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek
1206, 3 hónapos és 17 éves életkor közötti HIV-fertőzött gyermeket válogattak be az ARROW vizsgálatba (COL105677), akik közül 669-en kaptak abakavirt és lamivudint naponta egyszer vagy kétszer (lásd 5.1 pont). A felnőttekhez képest nem észleltek további biztonságossági problémákat a napi egyszeri vagy kétszeri adagolási rend szerint kezelt gyermekeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.




Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nukleozid-analóg
ATC kód: J05AF05

Hatásmechanizmus

A lamivudin az emberi immunhiány-vírussal (HIV) és a hepatitis B vírussal (HBV) szemben hatékony nukleozid-analóg. Intracellulárisan a hatásért felelős lamivudin-5'-trifoszfáttá metabolizálódik, és elsősorban a HIV reverz transzkripció láncterminátoraként fejti ki hatását. A lamivudin-5'-trifoszfát in vitro a HIV-1 és HIV-2 replikáció szelektív inhibitora, és hatásos a zidovudinra rezisztens klinikai HIV-izolátumokra is. Nem észleltek antagonista hatást in vitro a lamivudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: abakavir, didanozin, nevirapin és zidovudin).

Rezisztencia

A HIV-1 lamivudinnal szembeni rezisztenciája magába foglalja az M184V aminosav változásának kialakulását, a virális reverz transzkriptáz (RT) aktív helyének közelében. Ez a variáns mind in vitro, mind a lamivudin-tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-fertőzött betegeknél kialakul. Az M184V mutánsok jelentősen csökkent érzékenységet mutatnak lamivudinra, és csökkent replikációs kapacitást mutatnak in vitro. In vitro vizsgálatok szerint a zidovudinra rezisztens vírusizolátumok zidovudinra érzékennyé válhatnak, ha egyidejűleg a lamivudin iránt rezisztencia alakul ki. Ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége azonban nem egyértelmű.

Az in vitro adatok felvetik annak a lehetőségét, hogy a lamivudin adagolásának folytatása az antiretrovirális kezelés keretében az M184V kialakulása ellenére, reziduális antiretrovirális aktivitást eredményezhet (valószínűleg a vírusok állapotának romlása következtében). Ezeknek a felismeréseknek a klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Valójában igen korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, és eleve kizárják a megbízható következtetések levonását ebben a vonatkozásban. Mindenesetre, a lamivudin továbbadásával szemben mindig előnyben kell részesíteni a kezelés megindítását egy megfelelő NRTI-vel. Következésképpen az M184V mutáció megjelenése ellenére a lamivudin adagolásának folytatása csak abban az esetben mérlegelhető, ha más, hatékony NRTI nem áll rendelkezésre.

A nukleozidgátló-típusú antiretrovirális gyógyszereknél csekély az M184V RT által közvetített keresztrezisztencia. A zidovudin és a sztavudin megtartja antiretrovirális aktivitását a lamivudin-rezisztens HIV-1 vírussal szemben. Az abakavir megtartja antiretrovirális aktivitását a lamivudin-rezisztens és csak az M184V mutánst tartalmazó HIV-1-gyel szemben. Az M184V RT mutáns a didanozin iránti érzékenység legalább négyszeres csökkenését mutatja; a klinikai jelentősége ezeknek a megállapításoknak nem ismert. Az in vitro érzékenységi teszteket nem standardizálták, és az eredmények metodikai különbségek miatt eltérőek lehetnek.

In vitro a lamivudin citotoxicitása alacsony a perifériás limfocitákra, az érett limfocita és monocita-makrofág sejtvonalakra és a különböző csontvelő-őssejtekre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai vizsgálatokban a lamivudin zidovudinnal kombinálva csökkentette a HIV-1 vírus mennyiségét, és növelte a CD4 sejtszámot. Klinikai végpontvizsgálatok azt jelzik, hogy a lamivudin zidovudinnal kombinálva szignifikánsan csökkenti a betegség előrehaladásának kockázatát, ill. az elhalálozás veszélyét.

Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy a lamivudin és zidovudin kombináció késlelteti a zidovudin-rezisztens izolátumok kialakulását olyan egyéneknél, akik nem kaptak még antiretrovirális kezelést.

A lamivudint elterjedten alkalmazzák az antiretrovirális kombinációs terápia összetevőjeként, azonos csoportba (NRTI-k) vagy más csoportba (PI-k, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok) tartozó vírusellenes gyógyszerekkel együtt.

A többgyógyszeres, lamivudint tartalmazó antiretrovirális terápia hatásosnak bizonyult antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknél, valamint azon betegek esetében, akiknél M184V mutációkat tartalmazó vírusokat mutattak ki.

A HIV in vitro lamivudin érzékenysége és a terápia klinikai eredményessége közötti kapcsolat még kutatás tárgyát képezi.

Lamivudin 100 mg-os napi egyszeri dózisban hatásosnak mutatkozott felnőtt betegek krónikus HBV-fertőzésének kezelésében is (a klinikai vizsgálatok részleteit lásd a 100 mg lamivudint tartalmazó gyógyszer alkalmazási előírásában). A HIV-fertőzés kezelésében azonban csak a 300 mg-os napi lamivudin adag bizonyult hatásosnak (más antiretrovirális szerekkel kombinációban).

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat lamivudinnal HBV-vel is fertőzött HIV-betegek körében.

Naponta egyszeri adagolás (naponta egyszer 300 mg): egy klinikai vizsgálat igazolta, hogy a lamivudin naponta egyszeri, ill. a kétszeri adagolási rendje közül egyik sem kedvezőtlenebb a másiknál. Ezeket az eredményeket egy, még antiretrovirális kezelésben nem részesült, elsősorban tünetmentes HIV-fertőzöttekből álló betegcsoportnál észlelték (CDC A stádium).

Gyermekek és serdülők

HIV-fertőzött gyermekek randomizált, multicentrumos, kontrollos vizsgálata keretében egy randomizált összehasonlító vizsgálatot végeztek a napi egyszeri, illetve kétszeri adagolási rend szerint alkalmazott abakavirrel és lamivudinnal. 1206, 3 hónapos és 17 éves életkor közötti gyermeket válogattak be az ARROW vizsgálatba (COL105677), és az adagolást az Egészségügyi Világszervezet kezelési ajánlásai (Csecsemők és gyermekek HIV fertőzésének antiretrovirális kezelése, 2006) alapján,
testtömeg csoportok szerint végezték. Harminchat hetes olyan kezelést követően, amelynek során naponta kétszer alkalmazták az abakavirt és a lamivudint, 669 alkalmas beteget randomizáltak, legalább 96 hétig vagy az abakavir és a lamivudin napi kétszeri alkalmazást folytató, vagy napi egyszeri alkalmazásra átállított csoportba. Megjegyzendő, hogy ebből a vizsgálatból nem álltak rendelkezésre klinikai adatok egy éves életkor alatti gyermekekre vonatkozóan. Az eredményeket az alábbi táblázat összegzi:

A 48. és a 96. héten mért <80 kópia/ml plazma HIV-1 RNS virológiai válaszok az abakavirt+lamivudint napi egyszeri, illetve kétszeri adagolási rend szerint szedő randomizált csoportokban az ARROW vizsgálatban (obszervációs analízis)


Napi kétszeri alkalmazás
n (%)

Napi egyszeri alkalmazás
n (%)

0. hét (?36 kezelési hét után)

<80 kópia/ml
plazma HIV-1 RNS
250/331 (76)
237/335 (71)
Kockázatkülönbség
(napi egyszeri - kétszeri adagolás)
-4,8% (95% CI-11,5% - +1,9%), p=0,16

48. hét
<80 kópia/ml
plazma HIV-1 RNS
242/331 (73)
236/330 (72)
Kockázatkülönbség
(napi egyszeri - kétszeri adagolás)
-1,6% (95% CI -8,4% - +5.2%), p=0,65
96. hét
<80 kópia/ml
plazma HIV-1 RNS
234/326 (72)
230/331 (69)
Kockázatkülönbség
(napi egyszeri - kétszeri adagolás)
-2,3% (95% CI -9,3% - +4,7%), p=0,52

Egy farmakokinetikai vizsgálatban (PENTA 15) négy, 12 hónaposnál fiatalabb, virológiailag kontrollált beteget átállítottak az abakavir plusz lamivudin belsőleges oldattal történő napi kétszeri adagolási rendről napi egyszeri adagolásra. A 48. héten három betegnél nem kimutatható vírusterhelést észleltek, míg egy esetben 900 kópia/ml HIV RNS plazmaszintet mértek. Nem észleltek biztonságossági problémát ezeknél a betegeknél.

Az előre meghatározott -12%-os non-inferioritási határ alapján az elsődleges végpontban (a 48. héten <80 kópia/ml) és a másodlagos végpontban (a 96. héten <80 kópia/ml), valamint az összes vizsgált határértéknél (<200 kópia/ml, <400 kópia/ml, <1000 kópia/ml) tekintetében, amelyek mind jóval belül estek ezen a non-inferioritási határon, a napi egyszeri adagolású abakavir plusz lamivudin csoport bizonyítottan nem volt rosszabb (non-inferior), mint a napi kétszeri adagolással kezelt csoport. A napi egyszeri, illetve kétszeri adagolás heterogenitását vizsgáló alcsoport analízis nem igazolt jelentős nemi, életkori, illetve vírusterhelésből származó hatást a randomizáláskor. A következtetések az analitikai módszertől függetlenül a non-inferioritást támasztották alá.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A lamivudin jól felszívódik a gyomor-béltraktusból, a per os lamivudin biohasznosulása egészséges felnőtteknél 80-85% között van. Per os alkalmazást követően a maximális szérumkoncentráció (Cmax) kialakulásához átlagosan szükséges idő (tmax) kb. 1 óra. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálat alapján, naponta kétszer 150 mg-os terápiás adagok esetén, a lamivudin steady-state Cmax és Cmin középértéke (CV) 1,2 µg/ml (24%), ill. 0,09 µg/ml (27%). Az AUC középértéke (CV) egy 12 órás dózis intervallumban 4,7 µg×óra/ml (18%). Naponta egyszer 300 mg-os terápiás adagok esetén a steady-state Cmax és Cmin középértéke (CV), valamint a 24 órás AUC 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%), illetve 8,9 µg×óra/ml (21%).

A 150 mg-os tabletta bioekvivalens és dózisarányos a 300 mg-os tablettával az AUC?, a Cmax és tmax tekintetében. Felnőtteknél a Lamivudine HSPT tabletta alkalmazása az AUC? és a Cmax vonatkozásában bioekvivalens a Lamivudine HSPT belsőleges oldatéval. A felnőttek és a gyermekek között felszívódásbeli különbségeket figyeltek meg (lásd "Különleges betegcsoportok").

A lamivudin étellel történő együttadása a tmax elhúzódását és alacsonyabb Cmax értéket eredményez (47%-os csökkenés). A lamivudin felszívódásának mértéke (az AUC alapján) azonban nem változik.

Az összetört tabletták kevés pépes étellel vagy folyadékkal történő adagolása várhatóan nem befolyásolja a gyógyszer minőségét, és ennek következtében a klinikai hatás megváltozása sem várható. Ezt a következtetést fizikai-kémiai és farmakokinetikai adatok támasztják alá, feltételezve, hogy a beteg a tablettát 100%-ban összetöri és elkeveri, valamint azonnal elfogyasztja.

Zidovudinnal együtt adva, annak expozíciója 13%-kal nő, és 28%-kal emelkedik a plazma csúcskoncentráció. Ez nem tekinthető jelentősnek a gyógyszerbiztonság szempontjából, így nincs szükség dózismódosításra.

Eloszlás
Intravénás adással végzett vizsgálatok szerint az átlagos megoszlási térfogat 1,3 l/kg. Az eliminációs felezési idő 5-7 óra. Az átlagos szisztémás lamivudin-clearance kb. 0,32 l/óra/ttkg, döntően renális clearance-szel (>70%), a szerves kationtranszport rendszeren keresztül.

A lamivudin farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris, a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz, korlátozott mértékben kötődik (in vitro a szérum albuminhoz való kötődés <16%-36%).

Korlátozott mennyiségű adat szerint a lamivudin penetrál a központi idegrendszerbe, és bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Az átlagos CSF/szérum lamivudin koncentrációarány a per os bevétel után 2-4 órával kb. 0,12. A penetráció tényleges mértéke és ennek összefüggése a klinikai hatással még nincs tisztázva.

Biotranszformáció
Az aktív rész, az intracelluláris lamivudin-trifoszfát terminális felezési ideje a sejtekben elhúzódó (16-19 óra), a lamivudin plazmában mért felezési idejéhez (5-7 óra) viszonyítva. 60 felnőtt egészséges önkéntesnél a lamivudin 300 mg napi egyszeri adagolásban steady-state állapotban farmakokinetikailag ekvivalens volt a napi kétszer 150 mg-os lamivudinnal, az intracelluláris trifoszfát AUC24 és a Cmax tekintetében.

A lamivudin túlnyomórészt a veséken keresztül, változatlan formában ürül. A metabolikus gyógyszerinterakciók valószínűsége a kismértékű máj-metabolizmus (5-10%) és a csekély plazmaprotein kötődés miatt kicsi.

Elimináció
Vesekárosodásban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatok szerint a veseműködés zavara befolyásolja a lamivudin eliminációját. Az 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetére ajánlott adagolást az adagolás fejezet mutatja (lásd 4.2 pont).

A trimetoprimmal, a kotrimoxazol egyik komponensével való interakció terápiás adagok esetén a lamivudin expozíció 40%-os emelkedését okozza. Ez nem igényel dóziscsökkentést, kivéve, ha a betegnek vesekárosodása is van (lásd 4.5 és 4.2 pontok). Kotrimoxazol adása lamivudinnal vesekárosodott betegeknek gondos mérlegelést igényel.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek: A lamivudin abszolút biohasznosulása (kb. 58-66%) 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél csökkent mértékű volt. Gyermekeknél a tabletták alkalmazása esetén nagyobb lamivudin plazma AUC? és Cmax-értékek alakultak ki, mint a belsőleges oldat esetén. A lamivudin belsőleges oldattal az ajánlott adagolási rend szerint kezelt gyermekek a felnőtteknél megfigyelt tartományon belüli plazma lamivudin-expozíciót értek el. A lamivudin orális tablettákat az ajánlott adagolási rend szerint szedő gyermekek nagyobb lamivudin plazma-expozíciót érnek el, mint a belsőleges oldatot alkalmazó gyermekek, mert a tabletta gyógyszerformával nagyobb mg/ttkg adagokat alkalmaznak, és a tabletta gyógyszerformának nagyobb a biohasznosulása (lásd 4.2 pont). A gyermekekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatokban mind a tablettánál, mind a belsőleges oldatnál igazolták, hogy azonos napi összdózis mellett a napi egyszeri alkalmazás ekvivalens AUC0-24 értéket biztosít, mint a napi kétszeri adagolás.

Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőkről. Újszülötteknél 1 hetes korban a per os lamivudin clearance-e alacsonyabb volt a gyermekekéhez képest, valószínűleg az éretlen vesefunkció és a variábilis felszívódás következtében. Ezért felnőttekéhez, ill. gyermekekéhez hasonló expozíció elérése érdekében az újszülöttek megfelelő adagja napi 4 mg/ttkg. A becsült glomerulus-filtráció értékek alapján, 6 hetes és idősebb gyermekek számára, a felnőttekéhez, ill. a gyermekekéhez hasonló expozíció eléréséhez 8 mg/ttkg/nap adag a megfelelő.

A farmakokinetikai adatok 3 olyan farmakokinetikai vizsgálatból (PENTA 13, PENTA 15 és ARROW PK alvizsgálat) származnak, amelyekben 12 évesnél fiatalabb gyermekek kerültek bevonásra. Az adatokat a lenti táblázat ismerteti:

A lamivudin dinamikus egyensúlyi plazma AUC- (0-24) (µg×óra/ml) értékek összefoglalása és a napi egyszeri és kétszeri orális alkalmazás statisztikai összehasonlításainak vizsgálatok közötti összehasonlítása

Vizsgálat
Korcsoport
Lamivudin
8 mg/ttkg napi egyszeri alkalmazás Geometriai átlagérték
(95% Cl)
Lamivudin
4 mg/ttkg napi kétszeri alkalmazás Geometriai átlagérték
(95% Cl)
A napi egyszeri, illetve kétszeri alkalmazás összehasonlítása GLS átlagarány (90% Cl)

ARROW PK
alvizsgálat
1. rész
3-12 év (n=35)
13,0
(11,4; 14,9)
12,0
(10,7; 13,4)
1,09
(0,979; 1,20)
PENTA 13
2-12 év (n=19)
9,80
(8,64; 11,1)
8,88
(7,67; 10,3)
1,12
(1,03; 1,21)
PENTA 15
3-36 hónap (n=17)
8,66
(7,46; 10,1)
9,48
(7,89; 11,40)
0,91
(0,79; 1,06)

A PENTA 15 vizsgálatban négy, 12 hónaposnál fiatalabb, olyan beteg lamivudin plazma AUC (0-24) geometriai átlagértéke (95% CI), akiket a napi kétszeri adagolási rendről a napi egyszerire állítottak át (lásd 5.1 pont), 10,31 (6,26; 17,0) µg×óra/ml volt a naponta egyszeri adagolás, míg 9,24 (4,66; 18,3) µg×óra/ml volt a napi kétszeri adagolás során.

Terhesség: Az orálisan adott lamivudin farmakokinetikája késő terhességben hasonló volt a nem terhes nők adataihoz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon végzett toxikológiai vizsgálatokban nagy lamivudin dózisok alkalmazásakor sem észleltek jelentősebb szervkárosodást. A legmagasabb alkalmazott dózisok esetén a máj- és veseműködés jelzőiben figyeltek meg kisebb elváltozásokat, esetenként a máj tömegének csökkenésével együtt. Klinikailag releváns elváltozás volt a vörösvértestszám csökkenése és a neutropenia.

A lamivudin nem volt mutagén bakteriális tesztekben, de sok más nukleozid-analóghoz hasonlóan aktivitást mutatott in vitro citogenetikai vizsgálatokban és egér lymphoma vizsgálatban. A lamivudinnak nem volt genotoxikus hatása in vivo, a számított klinikai plazmakoncentrációknál 40-50-szer nagyobb plazmaszintet biztosító adagokban. A lamivudin in vitro mutagén hatását in vivo tesztekben nem tudták igazolni, ezért a lamivudin nem jelent genotoxikus kockázatot a kezelt betegek számára.

Egy majmokon végzett transzplacentáris genotoxikus vizsgálatban az önmagában adott zidovudint zidovudin és lamivudin kombinációval hasonlították össze, a humán adagoknak megfelelő expozícióval. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kombinációnak kitett foetusokban in utero magasabb szinten maradt a nukleozid-analóg beépülése a DNS-be több foetalis szervben, és több telomer rövidülés mutatkozott, mint azokban, melyeknél csak zidovudin-expozíció volt. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert.

A patkányokon és egereken végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok eredménye szerint a lamivudin nem mutatott humán vonatkozásban karcinogén veszélyt.

Egy, patkányokon végzett fertilitási vizsgálat azt mutatta, hogy a lamivudin nem gyakorolt hatást a hímek és a nőstények termékenységére.





Csomagolás

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db filmtabletta Alu/PVC-Alu-OPA buborékcsomagolásban, dobozban vagy gyermekbiztonsági záras, polipropilén kupakkal ellátott HDPE tartályban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: ? ??(két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).



6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.


6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

A HDPE-tartály felbontása után a gyógyszer 3 hónapig alkalmazható.


7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Hosptess Kft.
1036 Budapest, Lajos utca 74-76.
Magyarország


8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22509/02 30x Alu/PVC-Alu-OPA buborékcsomagolásban


9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 30.


10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2016. június 11.
3


OGYÉI/11761/2016




Várandósság,szopt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség
Általános szabályként, amikor terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére és ezzel együtt a HIV újszülöttre történő vertikális transzmissziója kockázatának csökkentésére antiretrovirális gyógyszerek alkalmazásáról döntenek, figyelembe kell venni az állatkísérletes adatokat és a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat is.

Lamivudinnal végzett állatkísérletek nyulaknál a korai embrionális halálozás növekedését mutatták, de patkányoknál nem (lásd 5.3 pont). Embereknél kimutatták, hogy a lamivudin átjut a placentán.

Terhes nőknél az első trimeszterben történt expozícióról több mint 1000 vizsgálati eredmény és a második, valamint harmadik trimeszterben történt expozícióról rendelkezésre álló több mint 1000 vizsgálati eredmény nem jelzett sem malformatív, sem foeto/neonatalis hatást. A Lamivudine HSPT alkalmazható terhesség idején, ha az klinikailag indokolt. Ezen adatok alapján nem valószínű a fejlődési rendellenesség kockázata embereknél.

Az egyidejűleg hepatitisszel is fertőzött, lamivudinnal kezelt olyan betegeknél, akik ezt követően esnek teherbe, gondolni kell arra a lehetőségre, hogy a lamivudin leállítása esetén a hepatitis kiújulhat.

Mitokondriális diszfunkció:
A nukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan csecsemőknél, akik intrauterin és/vagy postnatalis nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve (lásd 4.4 pont).

Szoptatás
Orális adagolás után a lamivudin a szérumszintnek megfelelő koncentrációban kiválasztódott az anyatejbe. Több mint 200, HIV-fertőzés miatt kezelt anya/gyermek pár vizsgálata alapján, a lamivudin szérumkoncentrációja a HIV miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőinél nagyon alacsony (az anyai szérumszint kevesebb mint 4%-a), és folyamatosan csökken, így amikor a csecsemők elérik a 24 hetes kort, már nem kimutatható. Nem állnak rendelkezésre adatok a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében történő biztonságos alkalmazásáról. A HIV-fertőzés átterjedésének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység
Állatkísérletek azt mutatták, hogy a lamivudin nem gyakorolt hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).