Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs por, adagolós inhaláló készülékben (Easyhaler). Fehér vagy sárgás por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Leadott adagonként (a szájrészt elhagyó dózisonként): 9 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát és 320 mikrogramm budezonid belégzésenként. Az Easyhaler eszköz által leadott dózis (ex-actuator) hasonló mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, mint az adagolószelepes inhaláló által leadott dózis (ex-reservoir). Ismert hatású segédanyag: 7600 mikrogramm laktóz-monohidrát leadott adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát (ami tejfehérjét is tartalmaz) Javallat4.1 Terápiás javallatok Asztma A Bufomix Easyhaler 9 mikrogramm/320 mikrogramm belégzés, inhalációs por nevű készítmény (a továbbiakban: Bufomix Easyhaler 9/320) az asztma rendszeres kezelésére javallt felnőtteknek és serdülőknek (12 éves kortól), olyan esetekben, amikor kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta2-adrenoceptor-agonista) alkalmazására van szükség: * inhalációs kortikoszteroiddal és szükség szerint alkalmazott rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistával nem megfelelően kezelhető betegek esetében, vagy * azoknál a betegeknél, akiket inhalációs kortikoszteroiddal és hosszú hatású béta2-adrenoceptor-agonistával már megfelelően kezelnek. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A Bufomix Easyhaler 9/320 olyan krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő 18 éves, vagy annál idősebb felnőtt betegek tüneti kezelésére javallt, akiknek a FEV1 (Forced Expiratory Volume) értéke kisebb, mint a várható normálérték 70%-a és akiknek kórtörténetében a rendszeres hörgőtágító terápia ellenére is ismételt exacerbációk szerepelnek (lásd még 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Asztma A Bufomix Easyhaler 9/320 nem az asztma bevezető kezelésére szolgál. A Bufomix Easyhaler 9/320-ban a hatóanyag komponensek adagja individuális, és azokat a betegség súlyossága szerint kell beállítani. Ezt nemcsak a kombinációs készítmény alkalmazásának elkezdésekor, hanem a fenntartó adag módosításakor is figyelembe kell venni. Ha a kombinációs kezelés során a betegnek az egyes komponensek olyan adagjára van szüksége, amely kombinációs készítményként nem áll rendelkezésre, a béta2-adrenoceptor-agonista és/vagy a kortikoszteroid megfelelő adagját külön-külön inhalációs eszközben kell rendelni számára. Javasolt adagolás: Felnőttek (18 éves kortól): naponta kétszer 1 belégzés. Néhány betegnek legfeljebb maximum naponta kétszer 2 belégzésre is szüksége lehet. Serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között): naponta kétszer 1 belégzés. Gyermekek (6 éves és idősebb): Kisebb hatáserősség (4,5 mikrogramm/80 mikrogramm/belégzés) érhető el 6-11 éves gyermekek részére. Gyermekek 6 év alatt: a Bufomix Easyhaler 6 év alatti gyerekeknél nem javasolt. A beteg állapotát a kezelőorvosnak/egészségügyi szakszemélyzetnek rendszeresen értékelnie kell, hogy a készítmény adagolása mindig megfelelő legyen. Az adagot arra a legalacsonyabb szintre kell beállítani, amely mellett a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. Ha a tüneti kontroll hosszú távon a legkisebb javasolt dózissal fenntartható, a következő lépés az inhalációs kortikoszteroid-terápia önmagában történő alkalmazásának kipróbálása lehet. A mindennapi gyakorlatban, ha napi kétszeri adagolás mellett tünetmentesség érhető el, akkor a legkisebb hatásos adagra történő beállítás során át lehet térni a Bufomix Easyhaler 9/320 napi egyszeri adagolására, amennyiben a kezelőorvos hosszú hatású hörgőtágító használatát tartja indokoltnak az asztma-kontroll fenntartása érdekében. A gyors hatású hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az alapbetegség súlyosbodását jelzi és a terápia felülvizsgálatának szükségességére figyelmeztet. A Bufomix Easyhaler 9/320 csak fenntartó kezelésként alkalmazható. Fenntartó és akut rohamoldó kezeléshez kisebb hatáserősségű Bufomix Easyhaler készítmény (4,5 mikrogramm/160 mikrogramm/belégzés) áll rendelkezésre. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Ajánlott adagolás: Felnőttek: naponta kétszer 1 belégzés. Általános információk Különleges betegcsoportok Idősek esetében nincsenek speciális adagolási előírások. A Bufomix Easyhaler 9/320 máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek adatok. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban a májban metabolizálódik, súlyos májcirrózisban szenvedő betegek esetében magasabb gyógyszer-expozíció várható. Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazásra. A Bufomix Easyhaler 9/320 helyes használatára vonatkozó utasítások: Az inhalálót a belégzési áramlás hozza működésbe, ami azt jelenti, hogy a belégzés során keletkező légáramlás juttatja be a szájrészen keresztül a gyógyszert a légutakba. Figyelem: Fontos, hogy a beteget a következő utasításokkal lássa el: * Olvassa el figyelmesen a Bufomix Easyhaler 9/320 csomagolásában található részletes betegtájékoztatót. * Rázza fel és hozza működésbe az inhalálót minden egyes belégzés előtt. * Erőteljesen és mélyen lélegezzen be a szájrészen keresztül, ezzel tudja biztosítani a gyógyszer megfelelő mennyiségének a tüdőbe juttatását. * Soha ne lélegezzen ki a szájrészen keresztül, mivel ez csökkenti a bejuttatott adagot. Ha ez mégis megtörténik, a beteg ütögesse a szájrészt az asztal lapjához vagy a tenyerébe, hogy kiürítse a port, majd ezt követően ismételje meg az adagolást. * Ne működtesse az eszközt egynél többször a por belégzése nélkül. Ha ez mégis megtörténik, a beteg ütögesse a szájrészt az asztal lapjához vagy a tenyerébe, hogy kiürítse a port, majd ezt követően ismételje meg az adagolást. * Használat után mindig helyezze vissza a porvédő kupakot és - amennyiben használja - a védőborítást, hogy az eszköz véletlen működtetését elkerülje (ami túladagolást vagy aluldozírozást okozhat a betegnek a következő használat során). * A száj- és garatgombásodás kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó gyógyszeradag bejuttatása után öblítse ki a száját vízzel. Ha gombásodás jelentkezik, a szükség esetén belélegzett adagok után is öblítse ki a száját. * Rendszeresen tisztítsa meg a szájrészt egy száraz ruhával. Víz nem használható a tisztításhoz, mert a por érzékeny a nedvességre. * Cserélje ki a Bufomix Easyhaler 9/320-at, ha a számláló nullát mutat, még akkor is, ha az inhalálóban még látható por. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (laktózzal, amely kis mennyiségű tejfehérjét tartalmaz). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés megszüntetésekor az adag fokozatos csökkentése javasolt, a kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. Ha a betegek a kezelést hatástalannak találják, vagy túllépik a Bufomix Easyhaler 9/320 javasolt legmagasabb dózisát, orvosi felülvizsgálat javasolt (lásd 4.2 pont). A gyors hatású hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az alapbetegség súlyosbodását jelzi és a terápia felülvizsgálatának a szükségességére figyelmeztet. Az asztmás vagy krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő beteg hirtelen és progresszív állapotromlása potenciálisan életveszélyes és sürgős orvosi felülvizsgálatot igényel. Ebben az esetben fontolóra kell venni a megnövelt kortikoszteroid-kezelés szükségességét, mint pl. orális szteroid-kúra bevezetését, vagy fertőzés esetén az antibiotikum-kezelést. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a rohamoldó gyógyszerük mindig legyen elérhető. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a fenntartó Bufomix Easyhaler 9/320 adagot az előírás szerint akkor is alkalmazniuk kell, amikor éppen tünetmentesek. Amint sikerült az asztma tüneteinek kontrollálása, mérlegelni kell a Bufomix Easyhaler 9/320 adagjának fokozatos csökkentését. A dóziscsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése. A legalacsonyabb hatásos Bufomix Easyhaler 9/320 dózist kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Nem szabad elkezdeni a Bufomix Easyhaler 9/320 alkalmazását exacerbáció esetén, vagy ha a beteg állapota jelentősen rosszabbodik, vagy az asztma akutan súlyosbodik. A Bufomix Easyhaler 9/320-kezelés alatt előfordulhatnak az asztmával kapcsolatos súlyos, nemkívánatos események és exacerbációk. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak a Bufomix Easyhaler 9/320-terápia elkezdését követően. A kombinált budezonid/formoterol készítményekkel nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok olyan COPD-s betegekkel, akiknek a bronchodilatátor előtti FEV1-értéke nagyobb, mint a várható normálérték 50%-a és a bronchodilatátor utáni FEV1-értéke kisebb, mint a várható normálérték 70%-a (lásd 5.1 pont). Mint más inhalációs kezelések esetében, paradox bronchospasmus előfordulhat, az alkalmazás után azonnal fellépő zihálással és légszomjjal. Ha a beteg paradox bronchospasmust tapasztal, a Bufomix Easyhaler 9/320-kezelést azonnal fel kell függeszteni, a beteg állapotát értékelni kell és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni. A paradox bronchospasmus reagál az inhalációs gyors hatású hörgőtágítókra és azonnal kezelni kell (lásd 4.8 pont). Szisztémás mellékhatások minden inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazása esetén. Ezen hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb az inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás mellékhatások a következők: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szupresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta, glaucoma, és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél) (lásd 4.8 pont). Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. A csontdenzitásra gyakorolt lehetséges hatásokat különösen azoknál a betegeknél kell mérlegelni, akik hosszú ideig magas dózisú kezelésben részesülnek és az osteoporosis kockázati tényezői állnak fenn náluk. Inhalációs budezoniddal végzett hosszú távú vizsgálatokban gyermekek esetén 400 mikrogrammos (kimért adag), felnőtteknél pedig 800 mikrogrammos (kimért adag) átlagos napi dózis esetén nem mutatkozott szignifikáns hatás a csontok ásványianyag-sűrűségében. A Bufomix Easyhaler 9/320 magasabb dózisainak hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Ha okkal feltételezhető, hogy korábbi szisztémás szteroid-terápia következtében a mellékvese-funkció károsodott, a beteg Bufomix Easyhaler 9/320-terápiára való átállításakor óvatosan kell eljárni. Az inhalációs budezonid-terápia előnyeként rendszerint minimálisra csökken az orális szteroidok iránti igény, de az orális szteroidokról átállított betegek esetében még jó ideig fennáll a veszélye annak, hogy a mellékvese rezerv-kapacitása csökkent lehet. A felépülés jelentős ideig tarthat az orális szteroid-terápia megszüntetése után, ezért az inhalációs budezonid-terápiára átállított, orális szteroid-dependens betegek esetén még jó ideig fennállhat a károsodott mellékvese-funkció kockázata. Ilyen körülmények között a HPA-tengely működésének rendszeres ellenőrzése szükséges. Az inhalációs kortikoszteroidok nagy dózisaival történő hosszan tartó kezelés, különösen az ajánlottnál magasabb adagok esetén, szintén klinikailag szignifikáns mellékvese-szuppressziót eredményezhet. Ezért fontolóra kell venni kiegészítő szisztémás kortikoszteroid-terápia bevezetését a stresszes időszakokban, például súlyos infekciók vagy tervezett műtétek esetén. A szteroidok adagjának gyors csökkentése akut mellékvese-krízist válthat ki. Az akut mellékvese-krízisben tapasztalható tünetek és jelek nem jellegzetesek, de előfordulhat anorexia, hasi fájdalom, fogyás, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, csökkent éberségi szint, rohamok, hypotensio és hypoglykaemia. A kiegészítő szisztémás szteroid- vagy inhalációs budezonid-kezelést nem szabad hirtelen megszakítani. Az orális terápiáról Bufomix Easyhaler 9/320-re történő átállás során, általánosan, alacsonyabb szteroidhatás tapasztalható, amely olyan allergiás vagy ízületi tünetek megjelenését eredményezheti, mint például a rhinitis, eczema, izom- és ízületi fájdalmak. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell kezdeni. Általánosan az elégtelen glükokortikoid-hatásra kell gondolni azon ritka esetekben, amikor a következő tünetek jelentkeznek: fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükséges az orális glükokortikoid adagjának átmeneti emelése. A száj- és garat-candidiasis (lásd 4.8 pont) kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy száját minden fenntartó adag belélegzését követően vízzel öblítse ki. Itrakonazollal, ritonavirral vagy más erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A formoterol túladagolása a béta2-adrenoceptor-agonistákra jellemző hatásokat válthat ki: tremor, fejfájás, palpitatio. Szórványos esetekben jelentettek tachycardiát, hyperglykaemiát, hypokalaemiát, a QT-szakasz megnyúlását, arrhythmiát, hányingert és hányást. Szupportív és tüneti kezelésre is szükség lehet. 90 mikrogrammos adag 3 óra alatt történő alkalmazása során nem merültek fel biztonságossági aggályok akut bronchialis obstrukcióban szenvedő betegeknél. A budezonid akut túladagolása várhatóan nem vet fel klinikai problémát, még kifejezetten nagy dózisok esetében sem. Nagy adagban való tartós használata esetén szisztémás glükokortikoid hatások - például mellékvesekéreg-túlműködés és a mellékvese-működés gátlása - jelentkezhetnek. Ha a formoterol komponens túladagolása miatt a Bufomix Easyhaler 9/320-kezelést le kell állítani, gondoskodni kell a megfelelő inhalációs kortikoszteroid-terápiáról. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók: A CYP3A erős inhibitorai (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és a HIV-proteáz-inhibitorok) feltehetően jelentősen megemelik a budezonid plazmaszintjeit, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. Ha ez nem lehetséges, az inhibitor és a budezonid alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont). Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol napi egyszeri 200 mg-os adagja, az egyidejűleg orálisan alkalmazott budezonid (3 mg egyszeri adag) plazmaszintjét átlagosan a hatszorosára növelte. Amikor a ketokonazolt 12 órával a budezonid adása után alkalmazták, az átlagos emelkedés csak háromszoros volt, ami azt mutatja, hogy az adagolási időpontok elkülönítése csökkentheti a plazmaszint-emelkedést. A nagydózisú inhalációs budezonid fenti interakciójára vonatkozó korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy jelentős plazmaszint-emelkedés fordulhat elő (átlagosan négyszeres), ha napi egyszeri 200 mg itrakonazolt inhalációs budezoniddal (1000 mikrogramm egyszeri adag) együttesen alkalmaznak. Az egyidejű kezelés CYP3A-inhibitorokkal, beleértve a kobicisztát-tartalmú készítményeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Cushing-szindróma és mellékvese-szuppresszió eseteiről számoltak be. Kerülni kell a kombinációt, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások fokozott kockázatát, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid-hatások. Farmakodinámiás interakciók: A béta-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A Bufomix Easyhaler 9/320-at ezért nem szabad együtt alkalmazni béta-adrenerg blokkolókkal (beleértve a szemcseppeket is), csak akkor, ha az feltétlenül szükséges. Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, antihisztaminok (terfenadin) és triciklikus antidepresszánsok együttes adása a QT-intervallum megnyúlását és a kamrai ritmuszavarok kockázatának emelkedését okozhatja. Ezen kívül az L-dopa, az L-tiroxin, az oxitocin és az alkohol ronthatnak a szív béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni tűrőképességén. Egyidejűleg alkalmazott monoaminooxidáz-inhibitor készítmények, beleértve a hasonló tulajdonságú vegyületeket is, mint pl. a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat provokálhatnak. Arrhythmia kialakulása szempontjából fokozottabb veszélynek vannak kitéve azok a betegek, akiknél halogénezett szénhidrogén-vegyületekkel végeznek műtéti altatást. Más béta-adrenerg agonista vegyületeket tartalmazó gyógyszerek vagy antikolinerg szerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hörgőtágító hatású lehet. Digitálisz-glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmia iránti hajlamot. A béta2-adrenoceptor-agonisták hypokalaemiát okozhatnak, a hatást erősítheti egyidejű xantin-származékokkal, kortikoszteroidokkal és diuretikumokkal történő kezelés (lásd 4.4 pont). Sem a budezonid, sem a formoterol esetében nem figyeltek meg kölcsönhatást az asztma kezelésében használt más gyógyszerekkel. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel a Bufomix Easyhaler 9/320 budezonidot és formoterolt egyaránt tartalmaz, a készítmény alkalmazásakor ugyanolyan jellegű mellékhatások fordulhatnak elő, mint amilyenekről a két hatóanyag esetében külön-külön beszámoltak. A két vegyület együttes adását követően a mellékhatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A készítmény alkalmazásával kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos hatások a béta2-agonista hatásmechanizmusából következő mellékhatások, mint például a tremor és a palpitatio. E mellékhatások általában enyhék, és a kezelés során néhány napon belül megszűnnek. A budezoniddal és a formoterollal kapcsolatos mellékhatások alábbiakban találhatók, előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerinti felsorolásban. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). 1. táblázat Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Candida fertőzés a száj- és garatüregben, pneumonia (COPD-s betegeknél) Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Azonnali és késői túlérzékenységi reakciók, mint pl. exanthema, urticaria, pruritus, dermatitis, angiooedema és anaphylaxiás reakció Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Cushing-szindróma, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka Hypokalaemia Nagyon ritka Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Agresszió, pszichomotoros hiperaktivitás, szorongás, alvászavarok Nagyon ritka Depresszió, magatartásváltozások (túlnyomóan gyermekkorban) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, tremor Nem gyakori Szédülés Nagyon ritka Ízérzés zavarok Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka Cataracta és glaucoma Nem gyakori Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio Nem gyakori Tachycardia Ritka Cardialis arrhythmiák, mint pl. pitvarfibrilláció, supraventricularis tachycardia, extrasystolék Nagyon ritka Angina pectoris, a QT-szakasz megnyúlása Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Vérnyomás-ingadozás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Enyhe torokirritáció, köhögés, dysphonia, beleértve a rekedtséget Ritka Bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Véraláfutások A csont-izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök A száj- és garatüreg Candida fertőzésének oka a gyógyszer lerakódása. A kockázatot minimalizálja, ha a betegeknek azt tanácsoljuk, hogy minden fenntartó adag belélegzése után öblítsék ki a szájukat vízzel. A száj- és garatüreg Candida-fertőzése helyileg alkalmazható gombaellenes szerekkel kezelhető, az inhalációs kortikoszteroid-kezelés megszüntetése nélkül. Ha a száj- és garatüregi gombásodás megjelenik, a betegeknek a szükség szerint alkalmazott belégzések után is ki kell öblíteniük a szájukat. Mint más inhalációs terápia esetében is, nagyon ritkán, 10 000-ből kevesebb mint 1 betegnél, paradox bronchospasmus fordulhat elő, az alkalmazás után azonnal fellépő zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus jól reagál az inhalációs gyors hatású hörgőtágítókra és azonnal kezelni kell. A Bufomix Easyhaler 9/320-kezelést azonnal fel kell függeszteni, a beteg állapotát értékelni kell és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni (lásd 4.4 pont). Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása során szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazása esetén. Ezen hatások előfordulásának a valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma. Az infekciókra való fogékonyság fokozódhat, valamint gyengülhet a stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás képessége. A hatások valószínűleg függenek a dózistól, az expozíciós időtől, az egyidejű vagy korábbi szteroid-terheléstől, valamint az egyéni érzékenységtől. Béta2-agonistákkal történő kezelés során emelkedhet az inzulin, a szabad zsírsav, a glicerin és a ketontestek vérszintje. Gyermekek és serdülők A hosszan tartó inhalációs kortikoszteroid-terápiában részesülő gyermekek testmagasságát rendszeresen ellenőrizni kell. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Adrenerg szerek és kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, kivéve anticholinerg szerek. Formoterol és budezonid. ATC kód: R03A K07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Bufomix Easyhaler 9/320 egyaránt tartalmaz formoterolt és budezonidot, melyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és egymás hatását erősítve mérséklik az asztmás exacerbációkat. A két hatóanyag hatásmechanizmusa külön-külön kerül megtárgyalásra a következőkben. Budezonid A budezonid olyan glükokortikoszteroid vegyület, amely inhalációs alkalmazáskor dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban, melynek eredményeképpen az asztma tünetei enyhülnek, és az asztma exacerbációinak gyakorisága csökken. Az inhalációs budezonidnak jóval kevesebb súlyos mellékhatása van, mint a szisztémás kortikoszteroidoknak. A glükokortikoidok gyulladáscsökkentő hatásának pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenoceptor-agonista vegyület, amely a hörgők simaizomzatának gyors és hosszan tartó relaxációját idézi elő reverzibilis légúti obstrukcióban szenvedő betegekben. A hörgőtágító hatás dózisfüggő, és már a belégzés után 1-3 percen belül kialakul. A hatás egy dózis belélegzését követően legalább 12 órán át fennáll. Klinikai hatásosság és biztonságosság Asztma Felnőtt betegeken végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a budezonid mellé kiegészítésül adott formoterol-kezelés enyhítette az asztma tüneteit, javította a légzésfunkciót és csökkentette az asztmás exacerbációk számát. Két, 12 hetes vizsgálatban a budezonid/formoterol azonos mértékű hatást gyakorolt a légzésfunkcióra, mint a budezonid és formoterol szabad kombinációja, és meghaladta az önmagában alkalmazott budezonid hatását. Minden kezelési csoportban rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistát használtak szükség szerint. Nem volt jele annak, hogy az asztmaellenes hatás idővel gyengülne. Két, 12 hetes gyermekgyógyászati vizsgálatot végeztek, amelyekben 265, 6-11 év közötti gyermeket kezeltek budezonid/formoterol fenntartó adaggal (naponta kétszer 2 belégzés a 80/4,5 mikrogrammos hatáserősségből) és szükség esetén rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistával. Összehasonlítva az azonos dózisú budezonid-kezeléssel, a légzésfunkció mindkét vizsgálatban javult és a kezelést a betegek jól tolerálták. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Két, 12 hónapos klinikai vizsgálatban, közepesen súlyos - súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél értékelték a készítmény tüdőfunkcióra gyakorolt hatását és az exacerbációk gyakoriságát (az orális szteroid- és/vagy antibiotikum-kezelések, és/vagy a hospitalizáció szükségessége alapján határozták meg). Mindkét vizsgálatba beválogatási kritérium volt, hogy a bronchodilatátor-használat előtti FEV1-érték alacsonyabb legyen, mint a várható normálérték 50%-a. A bronchodilatátor-használat utáni FEV1 medián értéke a vizsgálatba történő bevonáskor a várható normálérték 42%-a volt. Az exacerbációk évi átlagos száma (a fentiek alapján meghatározva) szignifikánsan csökkent a budezonid/formoterol-kezelés hatására, összehasonlítva a formoterol-monoterápiával, illetve a placebóval (átlagos érték 1,4 volt, összehasonlítva a placebo- és a formoterol-csoportban tapasztalt 1,8-1,9 értékkel). Az orális szteroid-kezelési napok átlagos száma betegenként a 12 hónap alatt enyhén csökkent a budezonid/formoterol-csoportban (7-8 nap/beteg/évre, összehasonlítva a 11-12 és 9-12 nappal, amelyeket a placebo- illetve a formoterol-csoportban tapasztaltak). A légzésfunkciót jellemző értékek, mint pl. a FEV1 tekintetében, a budezonid/formoterol nem mutatkozott előnyösebb hatásúnak, mint a formoterol önmagában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A budezonid és formoterol fix kombinációját tartalmazó Bufomix Easyhaler 4,5/160 és a Symbicort Turbuhaler bioegyenértékűnek bizonyultak a teljes szisztémás és tüdőn keresztüli expozíciót tekintve. A budezonid és formoterol fix kombinációját tartalmazó Symbicort Turbuhaler és a megfelelő egykomponensű készítmények bioegyenértékűnek bizonyultak a budezonid, illetve a formoterol szisztémás expozícióját tekintve. Ennek ellenére a fix kombináció alkalmazását követően a kortizol-szuppresszió kismértékű növekedése volt tapasztalható a monokomponensű készítményekkel összehasonlítva. Ez a különbség nem befolyásolja a készítmény klinikai biztonságosságát. Nincs bizonyíték a budezonid és a formoterol közötti farmakokinetikai kölcsönhatásra. A hatóanyagok farmakokinetikai paraméterei a monokomponensű készítmények együttes alkalmazása során hasonlóak voltak a fix kombináció alkalmazásakor mért értékekhez. Budezonid esetében az AUC kissé magasabb, a felszívódás gyorsabb, és a maximális plazmakoncentráció is magasabb volt a fix kombináció adását követően. Formoterol esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix kombináció adásakor mért értékhez képest. Az inhalált budezonid gyorsan felszívódik és 30 percen belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. A budezonid átlagos tüdő-depozíciója - a porinhaláló eszközből történő inhalációt követően - az eszközből belélegezhető adag 32-44%-a. A szisztémás biohasznosulás az eszközből belélegezhető adag kb. 49%-a. 6-16 év közötti gyermekek esetén a tüdő-depozíció ugyanabba az értéktartományba esik, mint azonos dózis esetén a felnőtteknél. A létrejövő plazmakoncentrációkat nem határozták meg. A vizsgálatok szerint az inhalált formoterol gyorsan felszívódik és csúcskoncentrációját a plazmában az inhaláció után 10 percen belül éri el. A vizsgálatokban a formoterol átlagos tüdő-depozíciója - a porinhaláló eszközből történő inhalációt követően - az eszközből belélegezhető adag 28-49%-a. A szisztémás biohasznosulás az eszközből belélegezhető adag kb. 61%-a. Eloszlás és biotranszformáció A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke a formoterol esetében mintegy 50%, a budezonid esetében pedig 90%. Az eloszlási térfogat a formoterol esetében körülbelül 4 liter/ttkg, a budezonid esetében pedig 3 liter/ttkg. A formoterol konjugációs reakciókon keresztül inaktiválódik (aktív O-demetilált és deformilált metabolitok keletkeznek, de azok elsősorban inaktivált konjugált származékok formájában fordulnak elő). A budezonid az ún. first-pass effektus révén nagymértékű (kb. 90%-os) biotranszformáción megy keresztül, és csekély glükokortikoid-aktivitással rendelkező anyagcseretermékekké alakul. A legfőbb metabolitok, a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid aktivitása a budezonidénak kevesebb mint 1%-a. Nincs arra utaló információ, hogy a formoterol és a budezonid között bármilyen metabolikus kölcsönhatás vagy kiszorítási reakció lenne. Elimináció A formoterol adagjának nagyobbik része a májban metabolizálódik, majd a vesén keresztül ürül ki a szervezetből. Belélegzés után a formoterol belélegezhető adagjának 8-13%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A formoterol szisztémás clearance értéke magas (mintegy 1,4 liter/perc), a terminális eliminációs felezési ideje pedig átlagosan 17 óra. A budezonid főleg a CYP3A4 enzim által katalizált anyagcsere-folyamatok révén eliminálódik a szervezetből. A metabolitok változatlanul vagy konjugált formában választódnak ki a vizelettel. Változatlan formában a budezonid a vizeletben elhanyagolható mennyiségben volt kimutatható. A budezonid szisztémás clearance értéke magas (1,2 liter/perc), a plazmából való eliminációs felezési ideje intravénás adás után pedig átlagosan 4 óra. A budezonid és a formoterol farmakokinetikája veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és betegeknél nem ismert. Májbetegségben szenvedő betegeknél a budezonid- és formoterol-expozíció megnőhet. Linearitás/nem-linearitás A szisztémás expozíció a budezonid és a formoterol esetében is egyenesen arányos az alkalmazott adaggal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a kombinációban vagy külön-külön adott budezonid és formoterol alkalmazása során észlelt toxicitás olyan tünetekben nyilvánult meg, amelyek a felfokozott farmakológiai hatásokkal állnak összefüggésben. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidokról, mint pl. a budezonid, kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket (szájpadhasadék, csontfejlődési rendellenességek) idéznek elő. Ezekből az állatkísérletekből kapott eredmények azonban nem tűnnek relevánsnak a szer embereknél alkalmazott terápiás adagjai esetén. Reprodukciós állatkísérletek során, magas formoterol szisztémás expozíció esetén a hím patkányoknál kissé csökkent a fertilitás, valamint a klinikai alkalmazás során elértnél lényegesen magasabb szisztémás expozíció esetén implantációs veszteségeket, valamint a korai postnatalis túlélési arány és a születési súly csökkenését észlelték. Ezek az állatkísérletekben kapott eredmények azonban embernél nem tűnnek relevánsnak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A többadagos porinhaláló eszköz hét műanyag részből és egy rozsdamentes acélrugóból áll. Az inhaláló műanyag összetevői a következők: polibutilén-tereftalát, alacsony sűrűségű polietilén, polikarbonát, sztirén-butadién, polipropilén. Az inhaláló leforrasztott laminált tasakban kerül forgalomba, védőtokkal (polipropilén és hőre lágyuló elasztomer) vagy tok nélkül, dobozban. Kiszerelés: Bufomix Easyhaler 9/320 mikrogramm/belégzés, inhalációs por: 60 adag 60 adag + védőtok 120 adag (2×60 adag) 180 adag (3×60 adag) Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: XX (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás utáni tárolási előírásaival kapcsolatban lásd 6.3 pont. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan csomagolásban 2 év. A laminált zacskó első felbontását követően 4 hónap. Legfeljebb 25 °C-on, nedvességtől védve tárolandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22655/02 60 adag inhalátorban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 11. A forgalomba hozatali engedély első megújításának dátuma: 2019. november 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022.10.22. 13 OGYEI/46284/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Bufomix Easyhaler 9/320 vagy a budezonid és a formoterol egyidejű, terhesség alatt történő alkalmazásáról. Egy patkányokon végzett, a magzati fejlődést tanulmányozó vizsgálat adatai azt mutatták, hogy nem bizonyítható semmilyen, a kombinációnak tulajdonítható hatás. Nincs megfelelő adat a formoterol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokban nagyon magas szisztémás expozíciós szint mellett a formoterol nemkívánatos hatásokat idézett elő (lásd 5.3 pont). Mintegy 2000, budezonid-kezelésben részesülő terhes nő adatai szerint az inhalációs budezonid terhesség alatt történő alkalmazása nem növelte a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának veszélyét. Állatkísérletekben a glükokortikoidokról kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket idéznek elő (lásd 5.3 pont). Ennek valószínűleg nincs jelentősége a javasolt dózisokkal kezelt emberek esetében. Az állatkísérletekben megállapították, hogy a prenatalis glükokortikoid-túlsúly, a teratogén dózistartomány alatti expozíció esetén, fokozott kockázatot jelent az intrauterin növekedési retardáció, a felnőttkori cardiovascularis megbetegedések, valamint a glükokortikoid-receptorok sűrűségében, a neurotranszmitter-forgalomban és a viselkedésben bekövetkező állandó változásokban. Terhesség alatt a Bufomix Easyhaler 9/320-at csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A legalacsonyabb hatásos budezonid adagot kell alkalmazni, amellyel megfelelő asztma-kontroll tartható fenn. Szoptatás A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Terápiás adagban alkalmazva azonban nem feltételezhető, hogy hatást gyakorolna a szoptatott csecsemőre. Nem ismert, hogy a formoterol átjut-e az emberi anyatejbe. Patkányoknál a formoterolt kis mennyiségben kimutatták az anyatejben. Szoptató anyáknak a Bufomix Easyhaler 9/320-at csak akkor szabad alkalmazni, ha az anya szempontjából várható előnyök meghaladják a csecsemőt érintő lehetséges kockázatokat. Termékenység Nincsenek adatok a budezonid termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról. Formoterollal folytatott reprodukciós állatkísérletekben, hím patkányoknál a fertilitás kismértékű csökkenését mutatták ki magas szisztémás expozíciók mellett (lásd 5.3 pont). | 
