Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér, ovális, mindkét oldalán domború, 9,3 mm × 19 mm-es filmtabletta, az egyik oldalán "L", a másikon "600" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 600 mg linezolidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 24,9 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz (E460) hidroxipropilcellulóz (E463) karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) nátrium-hidrogén-karbonát (E500) kroszkarmellóz-nátrium (E468) nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat: hipromellóz (2910,6 cps) (E464) kopovidon (K érték 25,2-30,8) makrogol 3350 (E1521) telített, közepes lánchosszúságú trigliceridek (E570) polidextróz (E1200) titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Nosocomialis pneumonia Területen szerzett pneumonia A linezolid felnőtteknél akkor javallott területen szerzett pneumonia és nosocomialis pneumonia kezelésére, ha ezeket igazoltan vagy feltételezhetően érzékeny Gram-pozitív baktériumok okozzák. Annak eldöntésére, hogy a linezolid megfelelő gyógyszer-e, a mikrobiológiai vizsgálatok eredményeit vagy a Gram-pozitív baktériumok antibakteriális szerekkel szembeni rezisztenciájának prevalenciájára vonatkozó információkat kell figyelembe venni (a megfelelő mikroorganizmusokat lásd az 5.1 pontban). A linezolid nem hatásos Gram-negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben. Amennyiben Gram-negatív patogént igazolnak vagy feltételeznek, egyidejűleg a Gram-negatív kórokozókkal szembeni specifikus kezelést is el kell kezdeni. Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (lásd 4.4 pont) A linezolid felnőttek szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések kezelésére csak akkor javallott, ha a mikrobiológiai vizsgálat kimutatta, hogy a fertőzést igazoltan érzékeny Gram-pozitív baktériumok okozzák. A linezolid nem hatásos Gram-negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben. Ismerten vagy potenciálisan Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott társfertőzéssel járó, szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben szenvedő betegek kezelésére a linezolid csak akkor alkalmazható, ha egyéb kezelési lehetőségek nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést a linezolid-kezeléssel egyidejűleg el kell kezdeni. Linezolid-kezelést csak kórházi körülmények között és a megfelelő szakemberrel, például mikrobiológussal vagy infektológus szakemberrel történő konzultációt követően szabad elkezdeni. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A linezolid oldatos infúzió vagy filmtabletta alkalmazható a terápia elindítására. Azokat a betegeket, akiknél a kezelést a parenterális gyógyszerformával kezdik el, át lehet állítani a per os gyógyszerformára, amikor az klinikailag indokolt. Ilyen esetekben nincs szükség dózismódosításra, mivel a per os linezolid biohasznosulása megközelítőleg 100%. Ajánlott adagolás és kezelési időtartam felnőttek számára: A kezelés időtartama a kórokozótól, a fertőzés helyétől és súlyosságától, valamint a beteg klinikai válaszától függ. A kezelés időtartamára vonatkozó alábbi ajánlások a klinikai vizsgálatokban alkalmazott időtartamoknak felelnek meg. Bizonyos fertőzéstípusok esetén rövidebb kezelési protokollok is alkalmasak lehetnek, de ezeket klinikai vizsgálatokban még nem értékelték. A kezelés maximális időtartama 28 nap. A 28 napnál hosszabb ideig alkalmazott linezolid biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg (lásd 4.4 pont). Egyidejű bacteriaemiával járó fertőzések esetén nem szükséges az ajánlott kezelési dózis vagy időtartam növelése. Az oldatos infúzió és a tabletta adagolására vonatkozó ajánlások megegyeznek, és ezek a következők: Fertőzések Adagolás A kezelés tartama Nosocomialis pneumonia 600 mg naponta kétszer 10-14 egymást követő napon Területen szerzett pneumonia 600 mg naponta kétszer 10-14 egymást követő napon Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések 600 mg naponta kétszer 10-14 egymást követő napon Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) esetében a linezolid biztonságossága és hatásossága nem igazolt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok megtalálhatóak a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban, de az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás. Idősek Nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos vesekárosodás (vagyis a kreatinin-clearance [ClCr] < 30 ml/perc) Nincs szükség dózismódosításra. Mivel nem ismert, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a két elsődleges linezolid-metabolit magasabb (legfeljebb 10-szeres) expozíciójának van-e klinikai jelentősége, a linezolidot fokozott óvatossággal és csak akkor szabad adni ilyen betegeknek, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Mivel a 3 órán át tartó hemodialízis során a linezolid-dózis körülbelül 30%-a eltávolításra kerül, a linezolidot az ilyen kezelésben részesülő betegeknek a dialízis után kell adni. A linezolid elsődleges metabolitjait a hemodialízis bizonyos mértékig eltávolítja, de ezen metabolitok koncentrációja még a dialízist követően is jelentősen magasabb, mint amit a normális vesefunkciójú, illetve enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek. Ezért a linezolidot súlyos vesekárosodásban szenvedő, dializált betegeknél fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni, és csak akkor, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Mindeddig nincsenek tapasztalatok a linezolid folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD), vagy alternatív (a hemodialízistől eltérő) kezelésben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra. Klinikai adatok azonban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre, így a linezolid alkalmazása ilyen betegeknél csak akkor javasolt, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az ajánlott linezolid-adagot szájon át, naponta két részre elosztva kell bevenni. Adagolási mód: Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettákat étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni. [Kizárólag a tablettatartályra vonatkozóan:] A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne nyeljék le a nedvességmegkötőt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem adható linezolid olyan betegeknek, akik bármilyen monoamin-oxidáz A vagy B enzimgátlót (pl. fenelzin, izokarboxazid, szelegilin, moklobemid) szednek vagy két héten belül szedtek. Azokat az eseteket kivéve, amikor a beteg szoros megfigyeléséhez és a vérnyomás monitorozásához szükséges eszközök rendelkezésre állnak, a linezolid nem adható olyan betegeknek, akik az alábbi klinikai állapotokban szenvednek vagy egyidejűleg az alábbi gyógyszereket szedik: - Nem kezelt magas vérnyomás, phaeochromocytoma, carcinoid szindróma, thyreotoxicosis, bipoláris depresszió, schizoaffektív zavar, akut zavart állapotok. - Olyan betegek, akik a következő gyógyszerek bármelyikét szedik: szerotonin-visszavétel-gátlók (lásd 4.4 pont), triciklusos antidepresszánsok, szerotonin-5HT1-receptor-agonisták (triptánok), direkt és indirekt módon ható szimpatomimetikumok (beleértve az adrenerg bronchodilatátorokat, a pszeudoefedrint és a fenilpropanolamint is), vazopresszorok (pl. epinefrin, norepinefrin), dopaminerg gyógyszerek (pl. dopamin), dobutamin, petidin vagy buspiron. Az állatkísérletek adatai szerint a linezolid és annak metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ezért ennek megfelelően a szoptatást a gyógyszer alkalmazása előtt és alatt fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio Myelosuppressioról (beleértve az anaemiát, leukopeniát, pancytopeniát és thrombocytopeniát is) számoltak be a linezoliddal kezelt betegeknél. Az ismert kimenetelű esetekben, a linezolid leállítása után az érintett hematológiai paraméterek a kezelés előtti értékek közelébe emelkedtek. Az ilyen hatások kockázata valószínűleg a kezelés időtartamával áll összefüggésben. A fiatalabbakkal összehasonlítva a linezoliddal kezelt idős betegeknél fokozott lehet a vér dyscrasiák kockázata. Thrombocytopenia gyakrabban fordulhat elő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy részesülnek-e dialízis kezelésben vagy sem, illetve közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért a vérkép szoros monitorozása ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél anaemia, granulocytopenia vagy thrombocytopenia van jelen, akik egyidejűleg kapnak a hemoglobinszintet esetleg csökkentő, a vérsejtek számát csökkentő, vagy a thrombocytaszámot, illetve -funkciót negatívan befolyásoló gyógyszereket, súlyos vesekárosodásuk van, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvednek, vagy 10-14 napot meghaladó terápiában részesülnek. A linezolid csak akkor adható ezeknek a betegeknek, ha a hemoglobinszint, a vérsejtszámok és a thrombocytaszám szoros monitorozása lehetséges. Amennyiben a linezolid-kezelés során jelentős myelosuppressio lép fel, a kezelést abba kell hagyni, kivéve, ha a terápia folytatását feltétlenül szükségesnek ítélik, amely esetben a kvantitatív vérkép intenzív monitorozása és megfelelő kezelési stratégia alkalmazása szükséges. Ezen túlmenően a kiindulási kvantitatív vérképtől függetlenül javasolt minden linezoliddal kezelt betegnél a teljes kvantitatív vérkép (beleértve a hemoglobinszinteket, a thrombocytaszámot, az össz- és a differenciált leukocytaszámot is) hetenkénti vizsgálata. Kivételes gyógyszerhasználat (ún. "compassionate use") vizsgálatok során a maximálisan ajánlott 28 napos időtartamnál tovább linezoliddal kezelt betegeknél a súlyos anaemia nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be. Ezek a betegek gyakrabban szorultak vértranszfúzióra. A forgalomba hozatalt követő időszakban is beszámoltak vértranszfúziót igénylő anaemiás esetekről, amelyek nagyobb számban fordultak elő olyan betegeknél, akiknél a linezolid-kezelés több mint 28 napon át tartott. A forgalomba hozatalt követően sideroblastos anaemiáról számoltak be. Azokban az esetekben, amikor a betegség jelentkezésének időpontja ismert volt, a betegek többsége 28 napot meghaladó ideig kapott linezolid-terápiát. A betegek többsége - az anaemia kezelése mellett vagy anélkül - teljesen vagy részlegesen felépült a linezolid leállítását követően. Eltérő mortalitás a katéter által okozott Gram-pozitív véráram-fertőzésekben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban Egy nyílt vizsgálat során a linezolid-kezelés mellett, a vankomicinhez/dikloxacillinhez/oxacillinhez viszonyítva fokozott mortalitást észleltek olyan, súlyos állapotú betegeknél, akiknek intravascularis katéterrel összefüggő fertőzései voltak [78/363 (21,5%) vs. 58/363 (16,0%)]. A halálozási arányt befolyásoló fő tényező a kezelés kezdetekor fennálló Gram-pozitív fertőzés volt. A halálozási arányok hasonlóak voltak azoknál a betegeknél, akiknél a fertőzéseket tisztán Gram-pozitív mikroorganizmusok okozták (esélyhányados: 0,96; 95% konfidencia intervallum: 0,58-1,59), azonban szignifikánsan magasabb volt (p = 0,0162) a linezolid kar azon betegeinél, akiknél a kiinduláskor bármilyen egyéb kórokozó volt jelen, vagy nem volt kórokozó kimutatható (esélyhányados: 2,48; 95% konfidencia intervallum: 1,38-4,46). A különbség a legkifejezettebb a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyását követő 7 napon belüli időszakban volt. A linezolid karon több betegnél lépett fel Gram-negatív kórokozó által okozott fertőzés, és többen haltak meg Gram-negatív kórokozók és polymicrobialis fertőzések miatt. Ezért szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben az igazoltan vagy potenciálisan Gram-negatív mikroorganizmussal is fertőződött betegeknek linezolidot csak abban az esetekben szabad adni, ha nem áll rendelkezésre alternatív kezelési lehetőség (lásd 4.1 pont). Ilyen körülmények között egyidejűleg a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést is el kell kezdeni. Antibiotikummal összefüggő hasmenés és colitis Majdnem minden antibiotikum, így a linezolid alkalmazásával kapcsolatosan is beszámoltak antibiotikum-kezeléssel összefüggő hasmenésről és antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről -beleértve a pseudomembranosus colitist és Clostridioides difficile-hez társuló hasmenést is - melyek súlyossága az enyhe hasmenéstől a fatális colitisig terjedhet. Ezért fontos erre a diagnózisra is gondolni olyan betegeknél, akiknél a linezolid alkalmazása alatt vagy azt követően súlyos hasmenés jelentkezik. Amennyiben felmerül, vagy igazolódik az antibiotikum-kezeléssel összefüggő hasmenés vagy antibiotikumhoz társuló colitis gyanúja, az antibakteriális készítménnyel - beleértve a linezolidot is - aktuálisan végzett kezelést abba kell hagyni, és azonnal meg kell tenni a megfelelő terápiás lépéseket. Ilyen esetben a perisztaltikát gátló készítmények alkalmazása ellenjavallt! Tejsavas acidosis A linezolid adásával kapcsolatosan beszámoltak tejsavas acidosisról. Azokat a betegeket, akiknél a linezolid szedése mellett a metabolicus acidosis jelei és tünetei jelentkeznek, - beleértve ebbe a visszatérő hányinger és hányást, hasi fájdalmat, alacsony bikarbonátszintet vagy hyperventillatiót is - azonnali orvosi ellátásban kell részesíteni. Amennyiben tejsavas acidosis alakul ki, a linezolid további alkalmazásának előnyeit kell összevetni a potenciális kockázatokkal. Mitochondrialis diszfunkció A linezolid gátolja a mitochondriumban zajló proteinszintézist. A gátlás következményeként olyan mellékhatások fordulhatnak elő, mint a tejsavas acidosis, anaemia és neuropathia (opticus és perifériás). Az ilyen események gyakoribbak, ha a gyógyszert 28 napon túl alkalmazzák. Szerotonin szindróma Spontán jelentésekben beszámoltak a linezolid és szerotoninerg készítmények, többek között antidepresszánsok, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), valamint opioidok együttes alkalmazásával összefüggésben fellépő szerotonin szindrómáról (lásd 4.5 pont). Ezért linezolid és szerotoninerg készítmények egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), kivéve, ha a szerotoninerg készítmények együttes alkalmazása elengedhetetlen. Ilyen esetekben a betegek szoros ellenőrzése szükséges a szerotonin szindrómára utaló jelek és tünetek, például kognitív diszfunkció, hyperpyrexia, hyperreflexia és koordinációs zavar tekintetében. Amennyiben erre utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell egyik vagy mindkét gyógyszer alkalmazásának leállítását. Az egyidejű adott szerotoninerg gyógyszer leállítása esetén megvonási tünetek jelentkezhetnek. Hyponatraemia és SIADH Néhány linezoliddal kezelt betegnél hyponatraemiát és inadekvát antidiuretikushormon-szekréciós szindrómát (SIADH) figyeltek meg. A hyponatraemia kockázatának kitett - pl. idős vagy a vérnátriumszintet csökkentő gyógyszereket (pl. tiazid diuretikumok, mint a hidroklorotiazid) szedő - betegeknél javasolt a szérumnátriumszint rendszeres monitorozása. Perifériás és opticus neuropathia Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak perifériás neuropathia és néha látásvesztésig progrediáló nervus opticus neuropathia, illetve opticus neuritis előfordulásáról. Ezeket elsősorban a maximálisan javasolt 28 napnál hosszabb ideig kezelt betegeknél jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsenek minden látáskárosodásra utaló tünetet, például látásélesség-változást, a színlátás változásait, a homályos látást vagy a látótérkiesést. Ilyen esetekben a beteg azonnali kivizsgálása javasolt, szükség esetén szemész szakorvos bevonásával. Amennyiben a beteg a linezolidot az ajánlott 28 napnál hosszabb ideig kapja, látásfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell. Ha perifériás neuropathia vagy nervus opticus neuropathia jelentkezik, a linezolid további alkalmazását a potenciális kockázatokkal szemben kell mérlegelni. Fokozott lehet a neuropathiák kockázata azokban az esetekben, amikor a linezolidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik jelenleg vagy a közelmúltban tuberculosis kezelésére alkalmazott antimycobacterialis terápiát kaptak. Convulsiók Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak görcsrohamok előfordulásáról. A legtöbb ilyen esetben az anamnézisben görcsrohamokról vagy görcsrohamokra hajlamosító tényezőkről számoltak be. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tájékoztassák kezelőorvosukat, ha az anamnézisükben görcsroham szerepel. Monoamin-oxidáz-gátlók A linezolid egy reverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz-gátló (MAO-gátló), mindazonáltal az antibakteriális terápiában alkalmazott dózisok mellett nem fejt ki antidepresszáns hatást. A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból és a linezolid biztonságosságára vonatkozóan nagyon kevés adat áll rendelkezésre azokban az esetekben, amikor a linezolidot szedő betegeknél az alapbetegség és/vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek miatt fennáll a MAO-gátlás veszélye. Ezért ilyen körülmények között a linezolid alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha lehetőség van a beteg szoros megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3 és 4.5 pont). Tiraminban gazdag ételek fogyasztása A betegeknek javasolni kell, hogy kerüljék a tiraminban gazdag ételek nagy mennyiségű fogyasztását (lásd 4.5 pont). Felülfertőződések A linezolid-kezelés normál flórára gyakorolt hatásait klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Az antibiotikumok alkalmazása esetenként a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását eredményezheti. Például a klinikai vizsgálatok során a linezolid ajánlott adagjával kezelt betegek körülbelül 3%-ánál észleltek candidiasist. Amennyiben a kezelés során felülfertőződés következne be, megfelelő intézkedéseket kell tenni. Különleges betegcsoportok A linezolidot csak fokozott elővigyázatossággal szabad adni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek, és csak abban az esetben, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). A linezolidot csak abban az esetben javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). A fertilitásra gyakorolt káros hatás Felnőtt hím patkányokban a linezolid reverzibilisen csökkentette a fertilitást, és kóros morfológiájú hímivarsejtek képzését okozta olyan expozíciós szintek mellett, melyek közel azonosak voltak az embernél várható szintekhez. Embernél a linezolid férfi reprodukciós rendszerre gyakorolt potenciális hatásai nem ismertek (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatok A linezolid biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 28 napnál hosszabb ideig tartó kezelés esetén. A kontrollos klinikai vizsgálatokban nem vettek részt olyan betegek, akik diabeteses lábfej-léziókban szenvedtek, decubitusuk, ischaemiás elváltozásaik, súlyos égési sérülésük vagy gangrénájuk volt. Ezért ilyen állapotokban a linezolid alkalmazására vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. Segédanyagok Nátrium Ez a gyógyszer 24,9 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,245%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a linezolid-kezelés során jelentkezhet szédülés vagy látásromlás (a 4.4 és 4.8 pontban leírtaknak megfelelően), és azt kell nekik tanácsolni,hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezen tünetek bármelyikét tapasztalják. 4.9 Túladagolás Nem ismert specifikus antidotum. Túladagolásról nem számoltak be. Mindazonáltal az alábbi információk hasznosak lehetnek: Egyidejű szupportív kezelés és a glomerulusfiltráció fenntartása ajánlott. A linezolid-dózis körülbelül 30%-a ürül ki a szervezetből a 3 óráig tartó hemodialízis során, azonban peritoneális dialízissel vagy hemoperfúzióval kapcsolatban a linezolid eltávolítására vonatkozóan nincsenek adatok. Hemodialízissel a linezolid két elsődleges metabolitja is bizonyos mértékben eltávolítható a szervezetből. Patkányoknál 3000 mg/ttkg/nap linezolid-adag alkalmazását követően a toxicitás jeleként csökkent aktivitás és ataxia jelentkezett, míg a 2000 mg/ttkg/nap linezolid-dózissal kezelt kutyáknál hányást és remegést tapasztaltak. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Monoamin-oxidáz-gátlók A linezolid egy reverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz-gátló (MAO-gátló). A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból csupán igen korlátozottan állnak rendelkezésre olyan adatok a linezolid biztonságosságáról, amikor a linezolidot olyan betegeknek adták, akik egyidejűleg a MAO-gátlás kockázatával járó gyógyszereket is szedtek. Emiatt a linezolid alkalmazása nem javasolt ilyen esetekben, kivéve, ha lehetőség van a beteg szoros megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3 és 4.4 pont). Vérnyomás-emelkedést okozó lehetséges kölcsönhatások Normotenziós, egészséges önkénteseknél a linezolid fokozta a pszeudoefedrin és a fenilpropanolamin-hidroklorid által okozott vérnyomás-emelkedést. Linezolid és pszeudoefedrin vagy fenilpropanolamin együttes adása a szisztolés vérnyomás átlagosan 30-40 Hgmm-res növekedését idézte elő, szemben a linezolid monoterápia mellett bekövetkező 11-15 Hgmm-es, a pszeudoefedrin vagy a fenilpropanolamin-hidroklorid monoterápia mellett fellépő 14-18 Hgmm-es, illetve a placebo mellett jelentkező 8-11 Hgmm-es vérnyomás-emelkedéssel. Hasonló vizsgálatokat hypertoniás egyéneknél nem végeztek. Linezoliddal egyidejű alkalmazáskor a vazopresszor hatású gyógyszerek - beleértve a dopaminerg készítményeket is - dózisát a kívánt terápiás hatás eléréséig óvatosan ajánlott emelni. Lehetséges szerotoninerg kölcsönhatások A dextrometrofánnal létrejövő potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást egészséges önkénteseknél vizsgálták. Az alanyok a dextrometrofánt (két 20 mg-os adagot 4 óra különbséggel) linezoliddal vagy anélkül kapták. Nem figyeltek meg szerotonin szindrómára utaló hatásokat (zavartság, delírium, nyugtalanság, tremor, kipirulás, verejtékezés és láz) azoknál az egészséges egyéneknél, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és dextrometorfánt. A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok: egyetlen alkalommal számoltak be olyan betegről, aki linezolid és dextrometorfán egyidejű szedése során szerotonin szindróma-szerű hatásokat tapasztalt, amelyek a két gyógyszer leállításakor megszűntek. A linezolid szerotonin-visszavétel-gátlókkal (SSRI-k), így antidepresszánsokkal, valamint opioidokkal történő együttes klinikai alkalmazása során szerotonin szindróma eseteiről számoltak be. Ezért linezolid és szerotoninerg gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Azoknak a betegeknek a kezelését, akiknél a linezolid és a szerotoninerg gyógyszerek együttes adása elengedhetetlen, a 4.4 pont ismerteti. Alkalmazása tiraminban gazdag ételekkel Nem figyeltek meg szignifikáns presszorválaszt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és kevesebb, mint 100 mg tiramint. Ez arra utal, hogy csak a magas tiramintartalmú ételek és italok (például érett sajtok, élesztőkivonatok, nem desztillált alkoholos italok és fermentált szójababtermékek, például szójaszósz) túlzott fogyasztásától kell tartózkodni. A citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek A linezolidot a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer nem metabolizálja kimutatható mértékben, és nem gátolja egyik klinikailag jelentős humán CYP izoformát (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) sem. Hasonlóképpen, patkányoknál a linezolid nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Ezért a linezolid esetében nem várható CYP450 által indukált kölcsönhatás. Rifampicin A rifampicin linezolid farmakokinetikájára gyakorolt hatását tizenhat, egészséges, felnőtt férfi önkéntesen vizsgálták, akiknek 2,5 napon keresztül naponta kétszer adtak 600 mg linezolidot, 8 napon át naponta egyszer 600 mg rifampicinnel vagy anélkül. A rifampicin a linezolid Cmax értékét átlagosan 21%-kal [90% CI: 15, 27], AUC értékét átlagosan 32%-kal [90% CI: 27, 37] csökkentette. A kölcsönhatás mechanizmusa és klinikai jelentősége nem ismert. Warfarin Amikor dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid-kezelést warfarinnal egészítették ki, az átlagos maximális nemzetközi normalizált arány (INR) 10%-kal, az INR AUC pedig 5%-kal csökkent. Nem állnak rendelkezésre elégséges adatok olyan betegekkel kapcsolatban, akik egyszerre kaptak warfarint és linezolidot, így nem lehet ezeknek az eredményeknek az esetleges klinikai jelentőségét megállapítani. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján, a bármely okból előforduló gyógyszer-mellékhatások gyakoriság szerinti felsorolását tartalmazza. A vizsgálatokba több mint 6000, olyan felnőtt beteget vontak be, akik legfeljebb 28 napon át kaptak linezolidot az ajánlott adagban. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (8,9%), hányinger (6,9%), hányás (4,3%) és fejfájás (4,2%) voltak. A gyógyszerrel összefüggő leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek a kezelés megszakításához vezettek a fejfájás, hasmenés, hányinger és a hányás voltak. A betegek körülbelül 3%-a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő mellékhatás miatt. A forgalomba hozatalt követő időszakban szerzett tapasztalat alapján jelentett mellékhatások a táblázatban a "nem ismert" gyakorisági kategória alatt szerepelnek, mivel a rendelkezésre álló adatokból a tényleges gyakoriság nem állapítható meg. Az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg és jelentették a linezolid-kezelés során, a következő gyakoriságokkal: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka ?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer osztály Gyakori (?1/100- <1/10) Nem gyakori (?1/1000- <1/100) Ritka (?1/10000-<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazita-fertőzések Candidiasis, száj candidiasis, vaginalis candidiasis, gombafertőzések Antibiotikummal összefüggő colitis, beleértve a pseudo-membranosus colitist is*, vaginitis Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia*, Anaemia*† Pancytopenia*, leukopenia*, neutropenia, eosinophilia Sideroblastos anaemia* Myelo-suppressio* Immun-rendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyponatraemia Tejsavas acidosis* Pszichiátriai kórképek Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, ízérzés-zavar (fémes szájíz), szédülés Convulsiók*, perifériás neuropathia*, hypaesthesia, paraesthesia Szerotonin szindróma**, Szembetegségek és szemészeti tünetek Opticus neuropathia*, homályos látás* A látótér megváltozása* opticus neuritis*, látásvesztés*, látásélesség megváltozása*, színlátás megváltozása* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (tachycardia) Érbetegségek és tünetek Hypertensio Tranziens ischaemias attack, phlebitis, thrombophlebitis Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hányinger, hányás, helyi vagy generalizált hasi fájdalom, obstipatio, dyspepsia Pancreatitis, gastritis, hasi distensio, szájszárazság, glossitis, laza széklet, stomatitis, a nyelv elszíneződése vagy betegségei A fogak felületi elszíneződése Máj- és epe-betegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós teszteredmények, emelkedett GOT-, GPT- vagy alkalikusfoszfatáz-szint Emelkedett össz-bilirubinszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus, bőrkiütés Angiooedema, urticaria, dermatitis, hólyagos bőrkiütések, diaphoresis toxicus epidermalis necrolysis#M, Stevens-Johnson-szindróma#M, túlérzékenységi vasculitis pl. és alopecia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett vér urea nitrogénszint (BUN) Veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint, polyuria, A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Vulvovaginalis betegségek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, helyi fájdalom Hidegrázás, kimerültség, fokozott szomjúságérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kémiai: Emelkedett LDH-, kreatin-kináz-, lipáz-, amiláz- vagy nem éhomi glükózszint. Csökkent össz-fehérje-, albumin-, nátrium- vagy kalciumszint, emelkedett vagy csökkent kálium- vagy hidrogén-karbonát-szint Hematológiai: Emelkedett neutrophil- vagy eosinophilszám. Csökkent hemoglobinszint, haematokrit vagy vörösvérsejtszám. Emelkedett vagy csökkent thrombocyta- vagy fehérvérsejtszám. Kémiai: Emelkedett nátrium- vagy kalciumszint. Csökkent nem éhomi glükózszint. Emelkedett vagy csökkent kloridszint. Hematológiai: Emelkedett reticulocytaszám. Csökkent neutrophilszám. * Lásd 4.4 pont ** Lásd 4.3 és 4.5 pont. #M A mellékhatás gyakoriságának becslése a "hármas szabállyal" † Lásd alább. A linezolid alábbi mellékhatásait ritkán súlyosnak ítélték: lokalizált hasi fájdalom, tranziens ischaemias attack és hypertensio. † Kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben a linezolidot maximum 28 napig adták, a betegek 2,0%-ánál jelentettek anaemiát. Kivételes gyógyszeralkalmazás (ún. "compassionate use") kapcsán életveszélyes fertőzésekben és egyidejűleg egyéb betegségekben szenvedő betegeknél a linezoliddal ?28 napon keresztül kezelt betegek esetében az anaemia kialakulásának gyakorisága 2,5% (33/1326) volt, összehasonlítva a 28 napnál tovább kezelt betegeknél tapasztalt 12,3%-kal (53/430). Azoknak az eseteknek az aránya, amikor a gyógyszerrel kapcsolatban kialakuló súlyos anaemiáról és transzfúzió szükségességéről számoltak be, 9% (3/33) volt a ?28 napon keresztül kezelt, és 15% (8/53) a 28 napnál tovább kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők A több mint 500 gyermekgyógyászati beteg (életkoruk újszülött kortól 17 éves korig terjedt) klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok nem utalnak arra, hogy gyermekgyógyászati betegeknél a linezolid biztonságossági profilja eltérő lenne a felnőtt betegeknél tapasztalttól. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antibakteriális szerek, ATC kód: J01XX08 Általános tulajdonságok A linezolid egy szintetikus antibakteriális vegyület, ami az antibiotikumok új csoportjához, az oxazolidinonokhoz tartozik. In vitro hatásos az aerob Gram-pozitív baktériumokkal és anaerob mikroorganizmusokkal szemben. A linezolid szelektíven, egyedülálló hatásmechanizmussal gátolja a baktériumok proteinszintézisét. Specifikusan a baktérium-riboszómához kötődik (az 50S alegység 23S helyéhez), és megakadályozza a funkcionális 70S iniciációs komplex képződését, ami a transzlációs folyamat esszenciális komponense. A linezolid Staphylococcus aureus-ra gyakorolt in vitro posztantibiotikus hatása (PAE) körülbelül 2 óra volt. Állatmodellekben meghatározva az in vivo PAE Staphylococcus aureus esetében 3,6 óra, a Streptococcus pneumoniae esetében 3,9 óra volt. Állatkísérletes vizsgálatokban a hatásosság kulcsfontosságú farmakodinámiás paramétere az az időtartam, amely alatt a linezolid plazmaszintje meghaladja a kórokozóra vonatkozó minimális gátló koncentrációt (minimum inhibitory concentration, MIC). Határértékek Az Antimikrobiális Szerek Érzékenységi Vizsgálatával Foglalkozó Európai Bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST, v13.1, 2023-06-29]) által megállapított, a Staphylococcusokra és az Enterococcusokra vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC) mikrobiológiai határértéke érzékeny törzsek esetén ? 4 mg/l, rezisztens törzsek esetén > 4 mg/l. Streptococcusokra vonatkozóan (beleértve a S. pneumoniae-t is) a mikrobiológiai határérték érzékeny törzsek esetén ? 2 mg/l, rezisztens törzsek esetén pedig > 2 mg/l. A nem fajfüggő MIC határérték érzékeny törzsek esetén ? 2 mg/l, rezisztens törzsek esetén > 2 mg/l. A nem fajfüggő mikrobiológiai határértékeket elsősorban a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és függetlenek az adott faj MIC megoszlásától. Ezeket csak olyan mikroorganizmusoknál alkalmazzák, melyek esetében nem jelöltek ki specifikus határértéket, és nem olyan fajoknál, amelyeknél az érzékenységi vizsgálat nem javasolt. Érzékenység A szerzett rezisztencia prevalenciája a kiválasztott fajok tekintetében földrajzilag és időben is változhat, ezért ajánlatos a rezisztenciára vonatkozó helyi információk beszerzése, különösen súlyos infekciók kezelése esetén. Szükség szerint szakértő tanácsát kell kérni, amikor a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága kérdéses, legalábbis egyes fertőzéstípusok esetében. Kategória Érzékeny mikroorganizmusok Gram-pozitív aerobok: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Koaguláz-negatív Staphylococcusok Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* C csoportba tartozó Streptococcusok G csoportba tartozó Streptococcusok Gram-pozitív anaerobok Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus fajok Rezisztens mikroorganizmusok Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria fajok Enterobacteriaceae Pseudomonas fajok * A klinikai hatásosságot az elfogadott klinikai javallatokban az érzékeny izolátumok esetében kimutatták. A linezolid ugyan mutat valamilyen mértékű in vitro aktivitást Legionella, Chlamydia pneumoniae és Mycoplasma pneumoniae kórokozókkal szemben, azonban nincs elegendő adat a klinikai hatásosság igazolására. Rezisztencia Keresztrezisztencia A linezolid hatásmechanizmusa különbözik más antibiotikum osztályokétól. Klinikai izolátumokkal (így meticillin-rezisztens Staphylococcusokkal, vankomicin-rezisztens Enterococcusokkal, és penicillin- és eritromicin-rezisztens Streptococcusokkal) végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a linezolid általában hatásos olyan mikroorganizmusokkal szemben, melyek egy vagy több, más antimikrobiális gyógyszerosztállyal szemben rezisztensek. A linezoliddal szembeni rezisztencia a 23S rRNS-ben bekövetkező pontmutációkkal van összefüggésben. Amint azt egyéb antibiotikumokkal kapcsolatban dokumentálták, nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegek kezelése és/vagy hosszú időn át terápia során az érzékenység hirtelen fellépő csökkenését figyelték meg a linezolid esetében is. A linezoliddal szemben rezisztenciáról számoltak be Enterococcusokban, Staphylococcus aureus és koaguláz-negatív Staphylococcusban. Ez általában elhúzódó terápiás kezelésekkel, beültetett protézisekkel vagy nem drenált tályogokkal összefüggésben jelentkezik. Amennyiben a kórházban antibiotikum-rezisztens mikroorganizmus okoz fertőzést, fontos hangsúlyt helyezni az infekciókontrollal kapcsolatos eljárásokra. Klinikai vizsgálatokból származó információk Gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatok Egy nyílt vizsgálatban, amelyben újszülöttkortól 11 éves korig vettek részt gyermekek, a (8 óránként 10 mg/ttkg dózisban adott) linezolid hatásosságát hasonlították össze a (6-24 óránként 10-15 mg/ttkg dózisban adott) vankomicin hatásosságával olyan fertőzések (többek között nosocomialis pneumonia, szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések, katéterrel összefüggő bacteriaemia, ismeretlen forrásból eredő bacteriaemia és egyéb fertőzések) kezelése kapcsán, melyeket feltételezetten vagy igazoltan rezisztens Gram-pozitív patogének okoztak. A klinikai gyógyulási arány a klinikailag értékelhető populációban a linezolid esetén 89,3% (134/150), vankomicin esetén 84,5% (60/71) volt (95%CI: -4,9, 14,6). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az Anozilad filmtabletta elsődlegesen (s)-linezolidot tartalmaz, ami biológiailag aktív, majd inaktív származékokká metabolizálódik. Felszívódás Szájon át történő adagolást követően a linezolid gyorsan és nagymértékben felszívódik. Maximális plazmakoncentrációját a beadást követő 2 órán belül éri el. A (keresztezett vizsgálatban per os és intravénásan adott) linezolid abszolút biohasznosulása teljes (közel 100 %) volt. A felszívódást a táplálék lényegesen nem befolyásolja. A naponta kétszer 600 mg intravénás linezolid beadását követően kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotban mérve a plazma linezolid Cmax és Cmin értéke (átlag és [standard eltérés/SD]) sorrendben 15,1 [2,5] mg/l és 3,68 [2,68] mg/l volt. Egy másik vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig naponta kétszer per os 600 mg linezolid alkalmazását követően mért Cmax érték 21,2 [5,8] mg/l, a Cmin érték 6,15 [2,94] mg/l volt. A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző viszonyok az adagolás második napjára alakultak ki. Eloszlás Egészséges felnőtteknél dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat átlagosan körülbelül 40-50 liter, ami megközelíti a szervezet teljes vízmennyiségét. A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 31%-os és nem függ a koncentrációtól. A linezolid koncentrációit a különböző testnedvekben kisszámú önkéntesnél határozták meg, a linezolid ismételt adagolása mellett. A nyálban és verejtékben mért linezolidszint plazmaszinthez viszonyított aránya sorrendben 1,2:1,0, illetve 0,55:1,0 volt. Ezek az arányok a légutakat borító folyadékfilmrétegben (ELF), és a tüdő alveoláris sejtjeiben 4,5:1,0, illetve 0,15:1,0 voltak, amennyiben azokat egyensúlyi állapotban a Cmax-nál mérték. Egy kisebb vizsgálatban, amelyben olyan betegek vettek részt, akiknek ventriculo-peritonealis söntjük volt, és az agyhártyán alapvetően nem volt jelen gyulladásos folyamat, a linezolid ismételt alkalmazását követően - Cmax mellett - a cerebrospinális folyadékban mért linezolidszint plazmaszinthez viszonyított aránya 0,7:1,0 volt. Biotranszformáció A linezolid döntően a morfolingyűrű metabolikus oxidációjával metabolizálódik, ami elsősorban két inaktív felnyílt gyűrűjű karbonsav-származék, az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU-142300 ) és a hidroxietil-glicin metabolit (PNU-142586) képződését eredményezi. A hidroxietil-glicin metabolit (PNU-142586) az embernél elsődlegesen jelen lévő metabolit, ami valószínűleg nem enzimatikus úton képződik. Az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU-142300) kisebb mértékben van jelen. Egyéb minor inaktív metabolitokat is leírtak. Elimináció Normális veseműködésű vagy enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid elsődlegesen a vizelettel ürül, PNU-142586 metabolitként (40%), változatlan formában (30%), valamint PNU-142300 metabolitként (10%). A székletben lényegében nem mutattak ki anyavegyületet, míg a dózis körülbelül 6%-a PNU-142586 metabolitként, 3%-a pedig PNU-142300 metabolitként jelenik meg. A linezolid eliminációs felezési ideje átlagosan körülbelül 5-7 óra. A linezolid teljes clearance-ének körülbelül 65%-áért a nem renalis clearance a felelős. A linezolid dózisainak emelésével a lineáristól kismértékben eltérő clearance-et tapasztaltak. Ennek oka valószínűleg a magasabb linezolidkoncentrációk esetén kialakuló alacsonyabb renalis és nem-renalis clearance. Mindazonáltal a clearance-ben észlelt különbség kismértékű, és nem tükröződik a látszólagos eliminációs felezési időben. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás 600 mg egyszeri adagok beadását követően a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegek plazmájában a két fő linezolid metabolit expozíciója 7-8-szorosára emelkedett. Az anyavegyület AUC értéke azonban nem nőtt. Bár a linezolid két fő metabolitjának egy részét a hemodialízis eltávolítja, egyszeri 600 mg-os dózis beadását követően a metabolitok plazmaszintjei még dialízist követően is kifejezetten magasabbak, mint amit az egészséges veseműködésű vagy enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek. 24, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél, akik közül 21 rendszeres hemodialízis kezelésben részesült, a két fő metabolit plazma csúcskoncentrációi több napos adagolást követően körülbelül tízszer magasabbak voltak a normál veseműködésű betegeknél észlelt értékekhez képest. A linezolid csúcs plazmaszintje nem változott. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentőségét nem tisztázták, mivel jelenleg csak korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 4.4 pont) Májkárosodás Korlátozott számú adat arra utal, hogy a linezolid, a PNU-142300 és a PNU-142586 farmakokinetikája nem változik meg enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (vagyis a Child-Pugh A vagy B osztályba tartozóknál). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (azaz, akik a Child-Pugh C osztályba tartoznak) a linezolid farmakokinetikáját nem értékelték. Mivel azonban a linezolid nem enzimatikus folyamat révén metabolizálódik, a májfunkció csökkenése várhatóan nem fogja lényegesen megváltoztatni a metabolizmust (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) esetében a linezolid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nincs elegendő adat, ezért a linezolid alkalmazása ennél a korcsoportnál nem javasolt (lásd 4.2 pont). További vizsgálatok szükségesek a biztonságos és hatásos adagolási ajánlások megállapításához. A farmakokinetikai vizsgálatok arra utaltak, hogy (1 hetes-12 éves) gyermekeknél egyszeri vagy többszöri adagok alkalmazása után a linezolid-clearance (testtömegkilogramm alapján) nagyobb mértékű volt gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekhez képest, ez azonban az életkor előrehaladtával csökkent. Egy hetes-12 éves kor közötti gyermekeknél a 8 óránként adott 10 mg/ttkg dózis mellett elért expozíció megközelíti a felnőtteknél naponta kétszer 600 mg adaggal elért értéket. Legfeljebb 1 hetes korú újszülötteknél a linezolid szisztémás clearance értéke (testtömeg alapján) gyorsan nő az élet első hete során, ezért a 8 óránként adott 10 mg/ttkg linezoliddal kezelt újszülöttek esetében a szisztémás expozíció a legmagasabb értékét az első életnapon éri el. Túlzott mértékű akkumuláció azonban nem várható az első élethét során alkalmazott, protokollnak megfelelő adag mellett, mivel a clearance ezen időszakban gyorsan emelkedik. Serdülőknél (12-17 éves kor között) a linezolid farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, ami felnőtteknél a 600 mg-os adagot követően kialakul, ezért a 12 óránként 600 mg napi adaggal kezelt serdülőknél az expozíció hasonló, mint amit az ugyanezen dózissal kezelt felnőtteknél megfigyeltek. Azoknál a ventriculo-peritonealis söntökkel rendelkező pediátriai betegeknél, akiknek 12 óránként, vagy 8 óránként 10 mg/ttkg linezolidot adtak, a cerebrospinalis folyadékban (CSF) mind egyszeri, mind többszöri linezolid-dózist követően változó linezolidszinteket figyeltek meg. A CSF-ben konzisztensen nem értek el vagy tartottak fenn terápiás koncentrációkat. Ezért a linezolid empirikus adása nem javasolt központi idegrendszeri fertőzésekben szenvedő gyermekgyógyászati betegek kezelésére. Idősek 65 éves és idősebb betegek esetében a linezolid farmakokinetikája nem változik szignifikánsan. Nőbetegek A férfiakhoz képest a nőknél valamelyest kisebb az eloszlási térfogat, az átlagos clearance pedig körülbelül 20%-kal csökkent a testtömegre számítva. A plazmakoncentrációk nőknél magasabbak, ami részben a testtömegben fennálló különbségeknek tulajdonítható. Mivel azonban a linezolid átlagos felezési ideje férfiaknál és nőknél nem különbözik szignifikánsan, nem várható, hogy a plazmakoncentrációk lényegesen az ismert, jól tolerálható szint fölé emelkedjenek, ezért a dózis módosítására sincs szükség. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A linezolid csökkentette a hím patkányok fertilitását és reprodukciós teljesítményét olyan expozíciós szintek mellett, melyek körülbelül megfelelnek a humán expozíciónak. Ivarérett állatokban ezek a hatások reverzibilisek voltak. Ezek a hatások azonban nem múltak el olyan fiatal patkányoknál, amelyeket majdnem az egész szexuális érésük során linezoliddal kezeltek. Felnőtt hím patkányok testisében kóros morfológiájú hímivarsejteket, a mellékherében az epithelialis sejtek hypertrophiáját és hyperplasiáját figyelték meg. Úgy tűnik, hogy a linezolid patkányoknál befolyásolja a spermatozoák érését. A kívülről bevitt tesztoszteron nem gyakorolt hatást a linezolid által kiváltott fertilitás-változásra. Mellékhere hypertrophiát nem figyeltek meg az 1 hónapon keresztül kezelt kutyáknál, bár a prosztata, a herék és a mellékhere tömegének változása egyértelmű volt. Az egerekkel és patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak teratogén hatásra utaló bizonyítékokat az emberi expozícióhoz képest sorrendben négyszeres, vagy azonos expozíciós szintek esetén. Ugyanezek a linezolidkoncentrációk egereknél anyai toxicitást okoztak, alkalmazásukat gyakoribbá váló embrióhalálozással, akár az egész alom elvesztésével; magzati testtömeg-csökkenéssel, és az ebben az egérfajban a sternum-variánsokra való normális genetikai hajlam exacerbatiojával hozták kapcsolatba. Patkányoknál enyhe mértékű anyai toxicitást jegyeztek fel a vártnál alacsonyabb klinikai expozíciók mellett. Megfigyeltek kismértékű magzati toxicitást, ami a magzat testtömegének csökkenésében, a sternum csökkent csontosodásában, a kölykök csökkent túlélésében és kismértékben késleltetett érésében nyilvánult meg. Ugyanezen utódok párosításakor reverzibilis, dózisfüggő módon emelkedett a preimplantációs veszteség és ennek megfelelően csökkent a fertilitás. Nyulaknál a csökkent magzati testtömeg csak (klinikai jelekkel, csökkent ütemű testtömeg-gyarapodással és ételfogyasztással járó) anyai toxicitás jelenlétében fordult elő olyan alacsony expozíciós szintek mellett, melyek az AUC-k alapján a humán expozíció 0,06-szorosának feleltek meg. Ez az állatfaj ismerten érzékeny az antibiotikumok hatásai iránt. A linezolid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe, a megfigyelt koncentrációk magasabbak voltak az anyai plazmában mért értékeknél. A linezolid reverzibilis myelosuppressiót okozott patkányoknál és kutyáknál. 6 hónapig per os linezoliddal kezelt patkányoknál a nervus ischiadicus axon minimális-enyhe fokú irreverzibilis degenerációját figyelték meg 80 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ennél a dózisszintnél 1 hím állat esetében a nervus ischiadicus kisfokú elfajulását is megfigyelték egy 3 hónapos, vizsgálat közben végzett (interim) necropsia kapcsán. A nervus opticus degenerációra utaló bizonyíték tanulmányozása érdekében elvégezték a perfúziósan fixált szövetek érzékeny morfológiai értékelését. 6 hónapos adagolást követően a minimális - közepesen súlyos nervus opticus degeneráció 3 hím patkányból kettőnél nyilvánvaló volt, mivel azonban ez akutan jelentkezett, eloszlása pedig aszimmetrikus volt, a kezeléssel való közvetlen kapcsolata kétséges. A nervus opticus megfigyelt elfajulása mikroszkóposan hasonló volt az öregedő patkányoknál leírt spontán unilateralis nervus opticus degenerációhoz, és az erre az elváltozásra való hajlam exacerbatiojának az eredménye lehet. A hagyományos - ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az alkalmazási előírás egyéb részeinél jelzetteken kívül a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitással/onkogenitással kapcsolatos vizsgálatokat a készítmény rövid ideig tartó adása és a genotoxicitás hiánya miatt nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A készítmény OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és/vagy LDPE kupakkal lezárt HDPE tartályban, tartályonként két nedvességmegkötő betéttel kerül forgalomba. Kiszerelések: 1, 10, 20, 30, 50 vagy 60 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év [Kizárólag a tablettatartályra vonatkozóan:] A felbontást követően 6 hónapon belül felhasználandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1, 220 Hafnarfjör?ur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22617/01 1× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22617/02 1× HDPE tartályban OGYI-T-22617/03 10× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22617/04 10× HDPE tartályban OGYI-T-22617/05 20× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22617/06 20× HDPE tartályban OGYI-T-22617/07 30× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22617/08 30× HDPE tartályban OGYI-T-22617/09 50× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22617/10 50× HDPE tartályban OGYI-T-22617/11 60× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22617/12 60× HDPE tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. február 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. augusztus 26. 19 OGYÉI/35385/2023 OGYÉI/46136/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A linezolid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális veszély embernél is fennáll. A linezolidot a terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az egyértelműen szükséges, vagyis, ha a potenciális előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Szoptatás Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a linezolid és metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ennek megfelelően a szoptatást a készítmény alkalmazása előtt és alkalmazásának teljes ideje alatt abba kell hagyni. Termékenység Állatkísérletekben a linezolid a termékenység csökkenését okozta (lásd 5.3 pont). | 
