Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok,
ATC kód: L04AX07

Hatásmechanizmus

Még nem sikerült teljesen felderíteni, hogy a dimetil-fumarát milyen mechanizmusokkal fejti ki terápiás hatását sclerosis multiplexben. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dimetil-fumarát farmakodinámiás válaszreakciói elsősorban az eritroid eredetű 2-es típusú nukleáris faktor 2-szerű faktor 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)) transzkripciós útvonal aktivációja révén közvetítődnek. Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függő antioxidáns géneket (pl. NAD(P)H dehidrogenáz, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinámiás hatások

Az immunrendszerre kifejtett hatások

A dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a preklinikai és klinikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát, amely a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja, a preklinikai modellekben jelentős mértékben csökkentette az immunsejtek aktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokinek gyulladásos stimulusra adott válaszreakció során történő kibocsátását. Psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumarát hatással volt a lymphocyta-fenotípusokra a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH1, TH17) down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek (TH2) termelése felé billentette a folyamatot. A dimetil-fumarát többféle inflammatorikus és neuroinflammatorikus károsodási modellben mutatott terápiás aktivitást. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a Tecfidera-val történő kezelés hatására az átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN (0,9 × 109/l) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre.

Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan-Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a kezelés leállítását megelőzően, a kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor
(RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a
lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ? 0,9 × 109/l), az 1. táblázat, a 2. táblázat és a 3. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési függvény Kaplan-Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.

1. ábra: Kaplan-Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a kiindulási
értékről (RBL) visszatér a ? 910 sejt/mm3 (0,9 × 109/l) LLN-szintre

Megjegyzés: 500 sejt/mm3 = 0,5 × 109/l; 800 sejt/mm3 = 0,8 × 109/l; 910 sejt/mm3 = 0,9 × 109/l.

1. táblázat: Kaplan-Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) enyhe lymphopeniában
szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket

Enyhe lymphopeniáta mutató, kockázatnak kitett betegek száma
Kiindulás N = 86
12. hét N = 12
24. hét N = 4
LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI)

0,81
(0,71-0,89)
0,90
(0,81-0,96)
a Kiinduláskor (RBL) < 0,9 × 109/l és ? 0,8 × 109/l ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.

2. táblázat: Kaplan-Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos lymphopeniában
szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket

Közepesen súlyos lymphopeniáta mutató, kockázatnak kitett betegek száma
Kiindulás N = 124
12. hét N = 33
24. hét N = 17
LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI)

0,57
(0,46-0,67)
0,70
(0,60-0,80)
a Kiinduláskor (RBL) < 0,8 × 109/l és ? 0,5 × 109/l ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.

3. táblázat: Kaplan-Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) súlyos lymphopeniában
szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket

Súlyos lymphopeniáta mutató, kockázatnak kitett betegek száma
Kiindulás N = 18
12. hét N = 6
24. hét N = 4
LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI)

0,43
(0,20-0,75)
0,62
(0,35-0,88)
a Kiinduláskor (RBL) < 0,5 × 109/l ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két, 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE, 1234 beteggel, és CONFIRM, 1417 beteggel) végeztek RRSM-ben szenvedő betegekkel. Az SM progresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba.

A hatásosságot (lásd a 4. táblázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a kiterjesztett rokkantsági állapotskálán (Expanded Disability Status Scale - EDSS) 0 és 5 közötti pontszáma volt, és akiknél előfordult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben, vagy pedig a randomizálás előtti 6 hétben készült róluk olyan koponya MR-vizsgálat, amin látható volt legalább egy gadolínium-dúsulással járó (Gd+) lézió. A CONFIRM vizsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vakon vizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ kiértékelő vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az alkalmazott kezelést) összehasonlító referenciakészítmény, a glatiramer-acetát.

A DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak:
39 éves életkor, 7,0 éve fennálló betegség, és 2,0-es EDSS-pontszám. Továbbá a betegek 16%-ának az
EDSS-pontszáma > 3,5 volt, 28%-uknál következett be ? 2 relapszus az előző évben és 42%-uk kapott már más, jóváhagyott SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 36%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4).

A CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 37 éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS-pontszám. Továbbá a betegek 17%ának az EDSS-pontszáma > 3,5 volt, 32%-uknál következett be ? 2 relapszus az előző évben és 30%uk kapott már más, jóváhagyott SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 45%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4).

A placebóhoz viszonyítva a Tecfidera-val kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak: a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, a 2 év alatt relapszáló betegek arányában; valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, az éves szintre vetített relapszusrátában (annualised relapse rate, ARR) 2 év alatt.

4. táblázat: Klinikai és MR-végpontok a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban

DEFINE
CONFIRM

Placebo
Tecfidera 240 mg naponta kétszer
Placebo
Tecfidera 240 mg naponta kétszer
Glatiramer -acetát
Klinikai végpontok a

Betegek száma
408
410
363
359
350
Éves relapszusráta
0,364
0,172***
0,401
0,224***
0,286*
Arányhányados (95%-os CI)

0,47
(0,37-0,61)

0,56
(0,42-0,74)
0,71(0,55;
0,93)
Relapszálók aránya
0,461
0,270***
0,410
0,291**
0,321**
Kockázati arány (95%-os CI)

0,51
(0,40-0,66)

0,66
(0,51-0,86)
0,71
(0,55-0,92)

DEFINE
CONFIRM

Placebo
Tecfidera 240 mg naponta kétszer
Placebo
Tecfidera 240 mg naponta kétszer
Glatiramer -acetát
Megerősített, 12 hétig fennálló funkciózavarprogressziót mutatók aránya
0,271
0,164**
0,169
0,128#M
0,156#M
Kockázati arány (95%-os CI)

0,62
(0,44-0,87)

0,79
(0,52-1,19)
0,93
(0,63-1,37)
Megerősített, 24 hétig fennálló funkciózavarprogressziót mutatók aránya
0,169
0,128#M
0,125
0,078#M
0,108#M
Kockázati arány (95%-os CI)

0,77
(0,52-1,14)

0,62
(0,37-1,03)
0,87
(0,55-1,38)
MR-végpontok b

Betegek száma
165
152
144
147
161
Új vagy újonnan növekvő
T2-léziók számának átlaga
(középértéke) 2 év alatt
16,5
(7,0)
3,2
(1,0)***
19,9
(11,0)
5,7
(2,0)***
9,6
(3,0)***
Léziók arányának
átlaga
(95%-os CI)

0,15
(0,10-0,23)

0,29
(0,21-0,41)
0,46
(0,33-0,63)
A Gd léziók számának átlaga (középértéke) a 2 év alatt
1,8
(0)
0,1
(0)***
2,0
(0,0)
0,5
(0,0)***
0,7
(0,0)**
Esélyhányados (95%-os CI)

0,10
(0,05-0,22)

0,26
(0,15-0,46)
0,39
(0,24-0,65)
A 2 év alatt újonnan kialakult hypointenzív T1-léziók számának átlaga (középértéke)
5,7
(2,0)
2,0
(1,0)***
8,1
(4,0)
3,8
(1,0)***
4,5
(2,0)**
Léziók arányának
átlaga
(95%-os CI)

0,28
(0,20-0,39)

0,43
(0,30-0,61)
0,59
(0,42-0,82)
a A klinikai végpontok összes analízise ITT (intention-to-treat, beválasztás szerinti) populációban történt; b Az
MR-analízis MR-kohorsz alkalmazásával történt
*P-érték < 0,05; **P-érték < 0,01; ***P-érték < 0,0001; #Mstatisztikailag nem szignifikáns

A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). A vizsgálat elsődleges célja a Tecfidera hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSM-ben szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg kb. felét (909, 52%) legalább 6 évig kezelték. A 3 vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240 mg Tecfidera-val naponta kétszer, és 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az ENDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240 mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12 évig kezelték.

Az ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240 mg Tecfidera-val kezelt betegek több mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156-0,224]) a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban, és 0,141 (95%-os CI: [0,119-0,167]) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR 0,330-ról (95%-os CI: [0,266-0,408]) 0,149-re csökkent (95%-os CI: [0,116-0,190]) az ENDORSE vizsgálatban.

Az ENDORSE vizsgálatban a betegek többségénél (> 75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót
(a funkciózavar-progresszió folyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy a Tecfidera-val kezelt betegeknél a megerősített funkciózavarprogresszió aránya konzisztens és alacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos EDSS-pontszámai enyhén emelkedtek. Az MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik korábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálatok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uknál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6 év alatt az új vagy újonnan növekvő T2-léziók, valamint az új T1-léziók számának éves korrigált átlaga (középértéke) alacsony maradt.

Hatásosság a magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél

A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában a kezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3 hónapig fennálló funkciózavarprogresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meghatározni. A vizsgálatok elrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivitást:
- a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik 1 év alatt, és egy vagy több Gd-dúsulással járó lézió látható az agyról készített MR-felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a CONFIRM vizsgálatban), vagy
- a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább 1 évig tartó) béta-interferon kezelésre, legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintenzív lézió vagy legalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a cranialis MR-felvételen, vagy a beteg relapszusrátája az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2 évhez képest (n = 177 a DEFINE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban).

Gyermekek és serdülők

A Tecfidera biztonságosságát és hatásosságát RRSM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos (béta-1a interferon), párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték, amelyben 10-? 18 éves, RRSM-ben szenvedő gyermekek és serdülők vettek részt. Százötven beteget randomizáltak dimetil-fumarát-kezelésre (240 mg per os, naponta kétszer) vagy béta-1a interferon-kezelésre (30 mikrogramm im., hetente egyszer) 96 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 96. héten nem találtak új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziókat az agyi MR-felvételeken. A fő másodlagos végpont az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziók száma volt az agyi MR-felvételeken a 96. héten. Leíró statisztika kerül bemutatásra, mivel az elsődleges végpontra vonatkozóan előre nem terveztek megerősítő hipotézist.

Az ITT-populációban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiinduláshoz viszonyítva a 96. héten nem volt észlelhető új vagy újonnan megnagyobbodott T2-lézió az MR-felvételen, 12,8% volt a dimetil-fumarát-csoportban és 2,8% a béta-1a interferon-csoportban. A kiinduláshoz viszonyítva az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-léziók átlagos száma a 96. héten (amelyet a kiindulási T2-léziók számához és kiindulási életkorhoz igazítottak [ITT-populáció, az MR-vizsgálati eredményekkel nem rendelkező betegek kivételével]) 12,4 volt a dimetil-fumarát-csoportban, és 32,6 a béta-1a interferoncsoportban.

A 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati szakasz lezárásáig a klinikai relapszus valószínűsége a dimetilfumarát-csoportban 34%, a béta-1a interferon-csoportban pedig 48% volt.

A Tecfidera-val kezelt (13-? 18 éves) gyermekek és serdülők biztonságossági profilja minőségileg megegyezett a felnőtt betegeknél korábban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szájon át alkalmazott dimetil-fumarát a keringésbe kerülés előtt gyors ütemű, észterázok általi hidrolízisen esik át, majd az elsődleges metabolitjává, monometil-fumaráttá alakul, ami szintén aktív anyag. A Tecfidera szájon át történő bevételét követően nem határozható meg a dimetil-fumarát mennyisége a plazmában. Ezért a dimetil-fumarátra vonatkozó összes farmakokinetikai analízist a plazmában levő monometil-fumaráttal végezték. A farmakokinetikai adatokat sclerosis multiplexes betegektől és egészséges önkéntesektől nyerték.

Felszívódás

A monometil-fumarát tmax-értéke 2-2,5 óra. Mivel a Tecfidera kemény kapszulák gyomornedvellenálló bevonattal védett mikrotablettákat tartalmaznak, addig nem kezdődik meg a felszívódásuk, amíg el nem hagyják a gyomrot (ez általában kevesebb mint 1 órát vesz igénybe). Naponta kétszer
240 mg étellel történő bevételét követően a csúcsérték középértéke (Cmax) 1,72 mg/l, az összesített görbe alatti terület (AUC, area under the curve) expozíció pedig 8,02 óra × mg/l volt a sclerosis multiplexes betegek esetében. A dózistartomány-vizsgálatokban (120-360 mg) a Cmax és az AUC általánosságban körülbelül a dózis emelésével arányosan emelkedett. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a napi háromszori adagolási rendben 4 órás kihagyás volt két 240 mg-os dózis beadása között. Ez az expozíció minimális mértékű felhalmozódását eredményezte, aminek következtében a Cmax középértéke 12%-kal emelkedett a napi kétszeri adagoláshoz képest (1,72 mg/l a napi kétszeri adagolás esetében, a napi háromszori adagolás 1,93 mg/l-es értékével szemben), és ez nem befolyásolta a biztonságosságot.

Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a dimetil-fumarát expozíciójára. Azonban a Tecfidera-t a jobb tolerálhatóság miatt, tekintettel a kipirulásra vagy az emésztőrendszeri nemkívánatos eseményekre étellel kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

240 mg dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően a látszólagos eloszlási térfogat 60 l és
90 l között változik. A monometil-fumarát emberi plazmafehérjéhez történő kötődése általában 27% és 40% közé esik.

Biotranszformáció

Az emberi szervezetben a dimetil-fumarát nagymértékben metabolizálódik, a bevett dózis kevesebb mint 0,1%-a választódik ki a vizeletben változatlan dimetil-fumarát formában. A szisztémás keringésbe jutása előtt a vegyületet először észterázok metabolizálják, melyek egyaránt jelen vannak az emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. További metabolizáción esik át trikarboxilsavcikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. Egy egyszeri 240 mg-os 14C-dimetil-fumarát-adagolást elemző vizsgálatban az emberi plazmából a glükózt azonosították, mint predomináns metabolitot. A keringésben levő többi metabolit közé tartozik a fumársav, a citromsav és a monometil-fumarát. A fumársav folytatólagos (downstream) metabolizációja a trikarboxilsav-cikluson keresztül történik, és a CO2 kilélegzése szolgál az elimináció elsődleges módjául.

Elimináció

A CO2 kilélegzése a dimetil-fumarát eliminációjának elsődleges útvonala, mely módon a bevitt dózis
60%-a távozik. A vesén keresztül és a széklettel történő kiválasztás az elimináció másodlagos útjai, melyeken keresztül a bevitt dózis 15,5%-a (vese) és 0,9%-a (széklet) távozik.

A monometil-fumarát terminális felezési ideje rövid (körülbelül 1 óra), és 24 óra elteltével az emberek többségének keringésében a monometil-fumarát már nincs jelen. Terápiás adagolási rend esetén a dimetil-fumarát vagy a monometil-fumarát nem halmozódik fel a dimetil-fumarát több dózisának bevétele esetén sem.

Linearitás

A vizsgált 120-360 mg-os dózistartományban egy vagy több dózis esetén a dimetil-fumarát-expozíció a bevett dózissal megközelítőleg arányosan emelkedik.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

A variancia-analízis (ANOVA) eredményei alapján a testtömeg az expozíció (Cmax és AUC) fő kovariánsa RRSM-ben szenvedő betegek esetében, de ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatban mért biztonságossági és hatásossági eredményeket.

A nem és az életkor nem volt klinikailag jelentős hatással a dimetil-fumarát farmakokinetikájára. A farmakokinetikát 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél nem vizsgálták.

Vesekárosodás

Mivel a vese a dimetil-fumarát eliminációjának másodlagos útvonala, és a bevitt dózis kevesebb mint
16%-ának eltávolításáért felel, a farmakokinetikát nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő egyéneknél.

Májkárosodás

Mivel a dimetil-fumarátot és a monometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszer részvétele nélkül, a farmakokinetikát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő egyéneknél.

Gyermekek és serdülők

A naponta kétszer alkalmazott 240 mg dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-ben szenvedő 13-17 éves betegek bevonásával értékelték (n = 21). A Tecfidera farmakokinetikája ezeknél a serdülőkorú betegeknél összhangban volt
azzal, amit korábban felnőtt betegeknél megfigyeltek (Cmax: 2,00 ą 1,29 mg/l;
AUC0-12h: 3,62 ą 1,16 mg × óra/l, ami 7,24 mg × óra/l-es napi össz AUC-nek felel meg).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az alábbi Toxikológia és Reprodukcióra kifejtett toxicitás című részekben leírt mellékhatásokat nem figyelték meg klinikai vizsgálatokban, de észlelték állatoknál a klinikai expozíciós szinthez hasonló szintek esetében.

Genotoxicitás

A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát negatív eredményt mutatott egy in vitro assay-sorozatban
(Ames, kromoszóma-rendellenességek emlősök sejtjeiben). A dimetil-fumarát negatív eredményt mutatott a patkányokkal végzett in vivo micronucleus assay során.

Karcinogenitás

A dimetil-fumarát karcinogenitásával kapcsolatos vizsgálatokat maximum 2 éven keresztül folytatták egerekkel és patkányokkal. A dimetil-fumarátot szájon át adták be 25, 75, 200 és 400 mg/ttkg/nap dózisban egereknek, és 25, 50, 100 és 150 mg/ttkg/nap dózisban patkányoknak.

Egereknél a renalis tubularis carcinoma gyakorisága a napi 75 mg/ttkg dózis esetén megemelkedett, ami a javasolt emberi dózissal egyenértékű expozíciót (AUC) jelent. Patkányoknál a renalis tubularis carcinoma és a herék Leydig-sejtes adenomájának gyakorisága a napi 100 mg/ttkg dózis esetén megemelkedett, ami a javasolt emberi dózisnál körülbelül 2-szer nagyobb expozíciót jelent. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberi kockázatok vonatkozásában.

A mirigyeket nem tartalmazó gyomorterület (előgyomor) laphámsejtes papillomájának és carcinomájának gyakorisága megemelkedett az egereknél a javasolt emberi dózissal egyenértékű expozíció, a patkányoknál pedig a javasolt emberi dózis alatti expozíció hatására (az AUC alapján). A rágcsálók előgyomrának nincs emberi megfelelője.

Toxikológia

A dimetil-fumarát szondával, szájon át beadott szuszpenzi