Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/5 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás, 9,75 mm hosszú és 5,16 mm széles filmtabletta, egyik oldalán , a másik oldalán bevéséssel ellátva. Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/10 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás, 10,7 mm hosszú és 5,66 mm széles filmtabletta, egyik oldalán , a másik oldalán bevéséssel ellátva. Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás, 11,5 mm hosszú és 6,09 mm széles filmtabletta, egyik oldalán , a másik oldalán bevéséssel ellátva. Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/10 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás, 12,2 mm hosszú és 6,46 mm széles filmtabletta, egyik oldalán , másik oldalán bevéséssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóProterápia Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/5 mg filmtabletta 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnek), 1,25 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (6,935 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként. Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/10 mg filmtabletta 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnek), 1,25 mg indapamidot és 10 mg amlodipint (13,87 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként. Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg filmtabletta 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek), 2,5 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (6,935 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként. Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/10 mg filmtabletta 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek), 2,5 mg indapamidot és 10 mg amlodipint (13,87 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Kalcium-karbonát és keményítő keverék (kalcium-karbonát 90%, hidegen duzzadó kukoricakeményítő 10%) Mikrokristályos cellulóz (E 460) Kroszkarmellóz-nátrium (E 468) Magnézium-sztearát (E 572) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Hidegen duzzadó keményítő Filmbevonat: Glicerin (E422) Hipromellóz 6mPa.s (E 464) Makrogol 6000 Magnézium-sztearát (E 572) Titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Covercard Plus esszenciális hypertonia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan betegek esetében, akik azonos dózisszintű perindopril/indapamid fix dózis kombináció és amlodipin szedése mellett már egyensúlyban vannak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Egy Covercard Plus filmtabletta naponta egyszer, lehetőleg reggel, étkezés előtt javasolt bevenni. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, az egyes komponensek egyéni titrálását kell elvégezni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás (lásd 4.3 és 4.4 pont) Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance < 30 ml/perc,) a készítmény alkalmazása ellenjavallt. Középsúlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) a Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg és Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/10 mg dózisú kombinációk alkalmazása ellenjavallt. A készítmény összetevőit külön-külön, megfelelő dózisban kombinálva ajánlott elkezdeni a kezelést. A szokásos orvosi ellenőrzés része lesz a kreatinin- és a káliumszint gyakori ellenőrzése. A perindopril együttadása aliszkirénnel vesebetegség esetén (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont) Súlyos májkárosodás esetén a Covercard Plus alkalmazása ellenjavallt. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a Covercard Plus alkalmazása során körültekintéssel kell eljárni, mivel ezeknél a betegeknél az amlodipin ajánlott dózisait még nem állapították meg Idősek (lásd 4.4 pont) Időskorú betegek esetén a perindoprilát eliminációja csökken (lásd 5.2 pont). Időskorú betegek Covercard Plus-kezelését a veseműködésnek megfelelően kell megállapítani (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Covercard Plus biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Dializált betegek. * Kezeletlen dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegek. * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). * Középsúlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) esetén a 10 mg/2,5 mg perindopril/indapamid kombináció (azaz a Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg és 10 mg/2,5 mg/10 mg). * A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával, egyéb szulfonamidokkal, dihidropiridin-származékokkal, bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység. * Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (Quincke-oedema) az anamnézisben (lásd 4.4 pont). * Örökletes vagy idiopathiás angiooedema. * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Hepaticus encephalopathia. * Súlyos májkárosodás. * Hypokalaemia. * Súlyos hypotensio. * Shock, beleértve a cardiogen shockot is. * A balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (például súlyos aortastenosis). * Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. * A Covercard Plus filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * Szakubitril/valzartán-terápia. egyidejű alkalmazás. A Covercard Plus-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont). * Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). * Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy az egyetlen működő vese arteriájának szűkülete esetén (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az egyes monokomponensekhez köthető összes alább részletezett figyelmeztetés vonatkozik a Covercard Plus fix kombinációra is. Különleges figyelmeztetések Lítium A perindopril és indapamid, valamint a lítium kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS): Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Amennyiben a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Kálimmegtakarító gyógyszerek, káliumpótlás vagy káliumtartalmú sópótlók A perindopril kombinációja káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal vagy káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlót szedő betegek esetében. Normális vesefunkciójú betegeknél egyéb komplikáló tényező hiányában neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt különös elővigyázatossággal kell alkalmazni kollagén érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinolt vagy prokainamidot szedő betegeknél, valamint ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, kiváltképp, ha már meglévő vesefunkció-károsodás áll fenn. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak intenzív antibiotikum-kezelésre. Amennyiben ezeknél a betegeknél perindoprilt alkalmaznak, a fehérvérsejtszám rendszeres időközönként történő ellenőrzése javasolt és a betegeket tájékoztatni kell, hogy jelezzék, ha fertőzésre utaló tünetet (például torokfájás, láz) tapasztalnak (lásd 4.8. pont). Renovascularis hypertonia Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció romlása előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is. Túlérzékenység/Angiooedema Ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt is) szedő betegeknél. Ez bármikor előfordulhat a terápia során. Ilyen esetekben a perindopril szedését azonnal abba kell hagyni, és a beteget a tünetek teljes megszűnéséig monitorozni kell. Azokban az esetekben, ahol a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, az állapot rendszerint kezelés nélkül megszűnt, bár a tünetek enyhítésére az antihisztaminok hasznosnak bizonyultak. A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Azokban az esetekben, amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a hangrésre vagy a gégére, valószínűleg légúti obstrukciót okoz, ezért azonnal a megfelelő kezelést kell alkalmazni, ami 1:1000 töménységű adrenalin oldat (0,3 ml-0,5 ml) szubkután adásából és/vagy a szabad légutak biztosításából állhat. Az angiooedema magasabb incidenciájáról számoltak be ACE-gátló-kezelésben részesült feketebőrű betegek esetén a nem-feketebőrű betegekhez képest. Azoknál a betegeknél, akiknek ACE-gátló-kezeléstől független angiooedema szerepel az anamnézisében, az ACE-gátlók szedésekor az angiooedema kialakulásának kockázata fokozott lehet (lásd 4.3. pont). ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek Ezek a betegek hasi fájdalomról számoltak be (hányingerrel, hányással vagy ezek nélkül), ezt egyes esetekben nem előzte meg az arcon angiooedema és a C-1-észteráz-szintek normálisak voltak. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy sebészeti beavatkozás során állapították meg, és a tünetek az ACE-gátló leállítása után megszűntek. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is bele kell venni a differenciáldiagnózisba. Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindoprilkezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR-gátlókal (mint például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin), történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylactoid reakciók deszenzibilizálás során Hártyásszárnyú rovarok (méhek, darazsak) mérgeivel szemben történő deszenzibilizálás alatti ACE-gátló szedésekor, izolált esetekben életveszélyes, elhúzódó anaphylactoid reakciókról számoltak be. Ezért az ACE-gátlókat deszenzibilizációs kezelés alatt, allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, és a méreggel szembeni immunterápiával kezelt betegeknél kerülni kell. Ezek az anaphylactoid reakciók megelőzhetők, ha a deszenzibilizálást megelőzően legalább 24 órával az ACE-gátló adását átmenetileg felfüggesztik azoknál a betegeknél, akiknek ACE-gátlókra és deszenzibilizálásra egyaránt szükségük van. Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis során Az ACE-gátlót szedő betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakció lépett fel a dextrán-szulfáttal végzett LDL- (alacsony denzitású lipoprotein) aferezis alatt. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes aferezisek előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló-terápiát. Hemodializált betegek Anaphylactoid reakciókról számoltak be a nagy átáramlású membránokkal (például AN 69) dializált és egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegek esetében. Az ilyen betegeknél fontolóra kell venni, hogy más típusú dializáló membránt vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentőt alkalmazzanak. Primaer hyperaldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt. Terhesség Az ACE-gátló-kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, gyermekvállalási szándék esetén a betegeket olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, , amelynek terhesség alatti biztonságos alkalmazása igazolt. Terhesség megállapítása esetén az ACE-gátló-terápiát azonnal le kell állítani, és szükség esetén más, megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Hepaticus encephalopathia Májműködési zavar esetén a tiazid és tiazid-típusú diuretikumok, különösen az elektrolit-háztartás zavarának egyidejű fennállásakor, akár májkómáig is súlyosbodó hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Fényérzékenység A tiazidok és a tiazid-típusú diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, ajánlatos leállítani a kezelést. Ha szükségesnek ítélik a diuretikus kezelés újrakezdését, akkor az érintett területek védelme javasolt a napsugárzás, illetve mesterséges UVA sugárzás ellen. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesefunkció - Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), a készítmény alkalmazása ellenjavallt. - Középsúlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc), a 10 mg/2,5 mg perindopril/indapamid kombinációt tartalmazó készítmények alkalmazása ellenjavallt (azaz a Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg és 10 mg/2,5 mg/10 mg). - Azon hypertoniás betegek, akiknél nincsenek előzetesen fennálló nyilvánvaló veseelváltozások, és akiknek a vesefunkciós értékei funkcionális veseelégtelenséget jeleznek, a kezelést le kell állítani és kisebb dózissal, vagy csak az egyik komponenssel lehet újrakezdeni. Ezen betegeknél kétheti kezelés után, majd 2 havonta rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatinin- és káliumszintjét a terápiás időszak alatt. Veseelégtelenséget főként súlyos szívelégtelenség vagy a háttérben meghúzódó vesekárosodás, például az arteria renalis stenosisa esetén tapasztaltak. A készítmény alkalmazása általában nem javasolt kétoldali veseartéria-szűkületben, vagy egy működő vese esetén. - Artériás hypotonia és/vagy veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenségben, só- és folyadékhiány esetén stb.): Só- és/vagy folyadékhiányos betegeknél (például szigorú sómentes diéta vagy elhúzódó diuretikum-kezelés), kezdetben alacsony vérnyomás, arteria renalis stenosis, pangásos szívelégtelenség, oedemával és ascitessel járó májcirrózis esetén a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jellegzetes stimulációját észlelték. Ezen rendszer működését blokkoló ACE-gátló alkalmazásakor, ennek megfelelően - mindenekelőtt az első dózis adásakor, továbbá a kezelés első két hetében - hirtelen lecsökkenhet a vérnyomás és/vagy megemelkedhet a plazma kreatininszintje, vagyis funkcionális veseelégtelenség alakulhat ki. Ez - ritkán bár, de - jelentkezhet hirtelen, és kialakulhat később is. Ilyen esetekben a kezelést alacsony dózissal célszerű kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni. Ischaemiás szívbetegségben vagy agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegek esetében egy túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovaszkuláris történést eredményezhet. - A tiazid és tiazid-típusú diuretikumok csak akkor fejtik ki teljesen hatásukat, ha a vesefunkció normális, vagy csak minimálisan beszűkült (ha a szérum kreatininszint 25 mg/l, azaz 220 mikromol/1 alatti felnőttek esetében). Időskorban a szérum kreatininszintet a kor, testsúly és a nem függvényében korrigálni kell. A diuretikus kezelés elkezdése víz- és nátriumvesztést okoz, ami másodlagos hypovolaemiához és a glomerulus filtratio csökkenéséhez vezet. Ennek következtében emelkedhet a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez az átmeneti vesefunkció-zavar normál veseműködésű betegek esetén nem jár káros következményekkel, de a fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja. - Az amlodipint károsodott vesefunkciójú betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. - A Covercard Plus hatását nem vizsgálták vesefunkció-károsodás esetén. Károsodott vesefunkció mellett a Covercard Plus dózisát az egyes hatóanyagok különálló adagolási javallatának megfelelően kell meghatározni. Hypotonia, folyadék- és nátriumhiány - Előzőleg nátriumhiányban szenvedő betegeknél (főként arteria renalis stenosis esetén) hirtelen vérnyomásesés léphet fel. Ezeknél a betegeknél rendszeresen figyelni kell a folyadék- és elektrolithiány klinikai jeleit, amelyek átmeneti hasmenés, hányás miatt léphetnek fel és a plazma elektrolitok értékeit. Jelentős hypotonia esetén izotóniás sóoldat intravénás infúzióban történő alkalmazása szükséges. Átmeneti vérnyomásesés nem zárja ki a kezelés folytatását. A megfelelő vérnyomás elérése és volumenpótlás után a kezelés kisebb dózissal, vagy csak az egyik hatóanyaggal folytatható. - A nátriumszint csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, és ezért a rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen. Az ellenőrzést gyakrabban kell elvégezni időseknél és májcirrózisban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 és 4.9 pont). - Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, amelynek néha nagyon súlyos következményei lehetnek. - Hyponatraemia hypovolaemiával együtt kiszáradást és orthostaticus hypotensiót okozhat. Egyidejű kloridion-vesztés másodlagos kompenzációs metabolikus alkalózishoz vezethet, ennek előfordulása és mértéke csekély. Káliumszint - Az indapamid, perindopril és amlodipin kombinációja nem gátolja meg a hypokalaemia kialakulását, főleg diabeteses vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén. Így - mint minden vérnyomáscsökkentő szerrel kombinált diuretikum alkalmazásakor - a szérum káliumszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. - A szérum káliumszint emelkedését észlelték ACE-gátlóval (köztük perindoprillel) kezelt néhány betegnél. Az ACE-gátlók az aldoszteron-felszabadulás gátlása révén hyperkalaemiát okozhatnak. Ez a hatás normál vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulása szempontjából rizikófaktornak tekinthető: a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, az életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens események, különösképpen a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, valamint káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló gyógyszerek, vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, káliumszint-emelkedést előidéző gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) és különösképpen az aldoszteron-antagonisták, illetve az angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók használata - különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél - a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes arrhythmiákat okozhat. A káliummegtakarító diuretikumokat és az angiotenzin-receptor-blokkolókat elővigyázatossággal kell alkalmazni ACE-gátlókat szedő betegeknél, a szérum káliumszint és a vesefunkció ellenőrzése mellett. Amennyiben bármely fentebb említett gyógyszer együttes alkalmazása válik szükségessé, elővigyázatosság és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése szükséges (lásd 4.5. pont). - A hypokalaemiához vezető káliumürítés a tiazid és tiazid-típusú diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be, főként súlyos hypokalaemiával összefüggésben. A csökkent káliumszint (< 3,4 mmol/1) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok, mint például idősek és/vagy alultápláltak esetében, függetlenül attól, hogy a betegek más gyógyszereket is szednek-e, valamint asciteses és oedemás cirrhosisos betegek, szívkoszorúér-betegek és szívelégtelenségben szenvedők esetében. Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és az arrhythmiák kockázatát. A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén rizikófaktor. A hypokalaemia és a következményes bradycardia kombinációja is hajlamosít a súlyos, esetenként fatális arrhythmiák (mindenekelőtt torsades de pointes) kialakulására. Minden fent említett esetben a szérum káliumszint gyakoribb ellenőrzése szükséges. A káliumszint első ellenőrzését a kezelés elkezdése utáni első héten kell elvégezni. Ha alacsony káliumszintet mérnek, azt korrigálni kell. Az alacsony szérum magnéziumkoncentrációval összefüggő hypokalaemia kezelésre rezisztens lehet, ha a szérum magnéziumszintet nem korrigálják. Kalciumszint Tiazid és tiazid-típusú diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, ezáltal a plazma kalciumszint enyhe és átmeneti emelkedését okozhatják. A kalciumszint kifejezett emelkedése nem diagnosztizált hyperparathyreosis következménye is lehet. A kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). Plazma magnéziumszint A tiazidok és a velük rokon diuretikumok, többek között az indapamid igazoltan megemelik a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet (lásd 4.5 és 4.8 pont). Renovascularis hypertonia A renovascularis hypertonia megfelelő kezelése a revaszkularizáció. Mindazonáltal a renovascularis hypertoniában szenvedő betegeknél a műtét elvégzéséig, illetve ha nem végezhető el a műtéti beavatkozás, előnyösnek bizonyulhat az ACE-gátló-kezelés. Ha a Covercard Plus-kezelést ismert vagy feltételezett veseartéria-stenosis esetén rendelik el, a kezelést kórházban, alacsony dózissal, a vesefunkció és a káliumszint folyamatos ellenőrzése mellett kell elkezdeni, mivel néhány beteg esetében funkcionális veseelégtelenség alakult ki, ami a kezelés abbahagyásakor reverzibilis. Köhögés ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak száraz köhögésről. A köhögés jellemzően perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik. Ennek a tünetnek a megjelenésekor iatrogen etiologiára is gondolni kell. Amennyiben ACE-gátló alkalmazása a továbbiakban is indokolt, a kezelés folytatása mérlegelendő. Atherosclerosis Bár a hypotonia minden betegnél előfordulhat, ischaemiás szívbetegségben vagy agyi keringési elégtelenségben szenvedők kezelésekor különös körültekintéssel kell eljárni, és alacsony dózis alkalmazásával kell elkezdeni a kezelést. Hypertoniás krízis Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat - beleértve az amlodipint is - fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát, valamint a mortalitást. Súlyos szívelégtelenségben (IV. stádium) szenvedő betegek esetén a kezelést orvosi felügyelet mellett, csökkentett kezdeti dózissal kell elkezdeni. A coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek esetén a béta-blokkoló-kezelést nem kell leállítani: a béta-blokkoló kiegészítéseképpen ACE-gátlót kell adni. Aorta- vagy mitralis billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia ACE-gátlók csak óvatosan adhatók olyan betegeknek, akiknél balkamrai kiáramlási obstrukció áll fenn. Diabeteses betegek Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek (spontán hajlam a káliumszint emelkedésére) kezelését orvosi felügyelet mellett, csökkentett kezdeti dózissal kell elkezdeni. Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében a vércukorszint szoros monitorozása szükséges, főként az ACE-gátlóval végzett kezelés első hónapjában. Cukorbetegeknél, különösen alacsony káliumszint esetén, fontos a vércukorszint monitorozása. Etnikai különbségek Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegek esetében, mint nem-feketebőrű betegek esetében. Ennek feltételezhető oka az alacsony reninszintű állapot magasabb prevalenciája a feketebőrű hypertoniás populációban. Sebészi beavatkozás/anesztézia Általános érzéstelenítés során az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vérnyomásesést okozhatnak, különösen, ha vérnyomáscsökkentő potenciállal rendelkező anesztetikumot alkalmaznak. Ezt szem előtt tartva a hosszú hatástartamú angiotenzin-konvertáló enzimgátlók (mint például a perindopril) adását a műtét előtt lehetőleg egy nappal fel kell függeszteni. Májkárosodás ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus icterusszal kezdődő és fulmináns májnekrózisig progrediáló szindróma kialakulását észlelték, ami (esetenként) halálos kimenetelű volt. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. Az ACE-gátló-kezelés leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló szedése mellett icterus lép fel, vagy a májenzimszintek kifejezetten emelkednek (lásd 4.8 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnő és az AUC-értékek magasabbak lesznek. Ilyen esetben pontos adagolási javaslat nincs megállapítva, ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és szoros monitorozásra lehet szükség. A Covercard Plus kombinációs készítmény hatását nem vizsgálták májkárosodásban. Figyelembe véve az egyes komponensek hatását, a Covercard Plus ellenjavallt súlyos májkárosodásban, és óvatosan kell eljárni enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén is. Húgysav Hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam. Idősek A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a szérum káliumszinteket ellenőrizni kell. A kezdő dózist a továbbiakban a hirtelen fellépő hypotonia elkerülésének érdekében a vérnyomás alakulásának függvényében kell módosítani, különösen folyadék- és elektrolithiány esetén. Időskorú betegek esetében az amlodipin dózisának emelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Segédanyagok Nátrium-tartalom A Covercard Plus kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése szükséges lehet, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Covercard Plus kombináció gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A perindopril és az indapamid nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de a vérnyomás csökkenése miatt a betegek egy részénél egyedi reakciók jelentkezhetnek. Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól, kimerültségtől vagy hányingertől szenvednek, a reakciókészségük romolhat, aminek következtében a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességük károsodhat. Elővigyázatosság javasolt, különösen a kezelés elején. 4.9 Túladagolás Covercard Plus-szal történő humán túladagolásról nincs adat. A perindopril/indapamid kombinációhoz kapcsolódóan Tünetek A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia. Jelentkezhet ezen kívül hányinger, hányás, izomgörcsök, szédülés, álmosság, mentális zavartság, oliguria, ami anuriáig súlyosbodhat (a hypovolaemia miatt). A só- és vízháztartás zavara (alacsony szérum nátrium- és káliumérték) előfordulhat. Kezelés Első lépésként a lenyelt hatóanyagok eltávolítását kísérelhetjük meg gyomormosással, illetve aktív szén adásával, majd a megfelelő szakintézményben rendezni kell a szervezet folyadék- és elektrolit-egyensúlyát, amíg az vissza nem tér a normálértékre. Ha kifejezett hypotonia lép fel, akkor a beteget le kell fektetni úgy, hogy a feje lejjebb legyen. Szükség esetén izotóniás sóoldat adandó infúzióban vagy egyéb, megfelelő volumenpótlás alkalmazandó. A perindoprilát, a perindopril aktív formája, dializálható (lásd 5.2 pont). Amlodipinhez kapcsolódóan Tünetek Humán vonatkozásban szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhatnak. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról - beleértve a halálos kimenetelű shockot is - számoltak be. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Amlodipin-túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív kardiovaszkuláris támogatás - beleértve a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra helyezése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése is szükséges. Vazokonstriktor adása hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítása céljából, feltéve, hogy alkalmazása nem ellenjavallt. Intravénás kalcium-glükonát jótékony lehet a kalciumcsatorna-blokád hatásának visszafordításában. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után legfeljebb 2 órával adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek: Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek: Bár a szérum káliumszint általában a normál tartományban marad, a Covercard Plus-szal kezelt betegek egy részénél hyperkalaemia alakulhat ki. Egyes gyógyszerek vagy terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel a trimetoprim az amiloridhoz hasonlóan káliummegtakarító diuretikumként viselkedik. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Covercard Plus és a fent említett gyógyszerek együttes alkalmazása nem ajánlott. Amennyiben egyidejű alkalmazásra van szükség, akkor ezeket körültekintően és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell alkalmazni. Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont): Aliszkirén: Diabeteses vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a hyperkalaemia, a romló vesefunkció romlása és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kockázatának fokozódása miatt. Extrakorporális kezelések: Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású (high flux) membránokkal (például poliakrilonitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazása. Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott: Komponens Ismert interakció a következő szerrel Egyéb gyógyszerkölcsönhatások perindopril /indapamid Lítium A lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének és toxicitásának reverzibilis fokozódásáról számoltak be. Az indapamiddal kombinált perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem javasolt, de ha ez a kombináció szükségesnek bizonyul, akkor a lítium szérumszintjét gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). perindopril Aliszkirén Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott (lásd 4.4 pont). ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása Atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben, vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél, ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotonia, syncope, hyperkalaemia és romló vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) előfordulásáról, mint egyetlen renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szer esetén. A kettős blokád (például egy ACE-inhibitor és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását az egyedi esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a szérum káliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont). Esztramusztin Mellékhatások, mint például angioneuroticus oedema (angioedema) előfordulásának kockázata fokozódik. Káliummegtakarító gyógyszerek (például triamteren, amilorid stb.), kálium (sók) Hyperkalaemia (esetenként halálos), különösen vesekárosodással együtt (additív káliumszint-növelő hatások). A perindoprilnek a fent említett gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk indokolt, ez fokozott óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett történjen. Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd "Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel" című részt. Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol) Egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegek esetében a hyperkalaemia kockázata fokozódhat (lásd 4.4 pont). amlodipin Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást észleltek verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint például az amlodipin, együttes alkalmazását kerülni kell. Grépfrút vagy grépfrútlé Néhány beteg esetében növelheti a biológiai hozzáférhetőséget, ami a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódását eredményezi. Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel: Komponens Ismert interakció a következő gyógyszerrel Egyéb gyógyszerkölcsönhatások perindopril/ indapamid Baklofén Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. A vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell, és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges. Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (beleértve a nagy dózisú acetilszalicilsavat) ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (például gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét is, valamint a szérum káliumszint emelkedését, különösen fennálló veseelégtelenség esetén. A kombináció adagolásakor óvatosság szükséges, különösen idős betegek esetében. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen. perindopril Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) Epidemiológia vizsgálatok arra utaltak, hogy az ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglykaemia kockázatát. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinációs kezelés első heteiben, valamint vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Nem káliummegtakarító diuretikumok Diuretikus terápiában részesülő betegeknél - különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn - kifejezett vérnyomáscsökkenés tapasztalható az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével, a perindopril-kezelés alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel fokozásával. Artériás hypertoniában, ha a korábbi diuretikus terápia volumen-/sóhiányos állapotot okozott, a diuretikus kezelést fel kell függeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt (ebben az esetben egy nem-káliummegtakarító diuretikumot lehet ezután újra alkalmazni) vagy az ACE-gátló-kezelést kell alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal elkezdeni. Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentését követően. A vesefunkciót (szérum kreatininszintek) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell az ACE-gátló-kezelés első heteiben. Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton) Napi 12,5 mg - 50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátló: II-IV. stádiumú (NYHA) szívelégtelenség (ejekciós frakció < 40%) kezelése, valamint korábbi ACE-gátló- és kacsdiuretikum-kezelés esetén a hyperkalaemia kockázata (potenciálisan halálos), különösen a kombinációra vonatkozó előírási ajánlások be nem tartása esetében. A kombinációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, nem áll-e fenn hyperkalaemia és vesekárosodás. A kálium- és kreatininszintek fokozott ellenőrzése ajánlott a kezelés első hónapjában hetente egyszer, majd havonta. Racekadotril Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenése fokozottabb lehet. mTOR-inhibitorok (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) Az egyidejűleg mTOR-inhibitor-terápiában részesülő betegeknél megnövekedhet az angiooedema kockázata (lásd 4.4 pont). Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) ACE-gátlóval együtt alkalmazva fokozódik az angiooedema kockázata, a dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) gliptinek által csökkentett aktivitásán keresztül. Ciklosporin ACE-gátlók és a ciklosporin egyidejű alkalmazása alatt hyperkalaemia alakulhat ki. különösen fennálló veseelégtelenség esetén. A szérum káliumszint ellenőrzése javasolt. Heparin ACE-gátlók és a ciklosporin egyidejű alkalmazása alatt hyperkalaemia alakulhat ki. különösen fennálló veseelégtelenség esetén. A szérum káliumszint ellenőrzése javasolt. indapamid Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek A hypokalaemia kockázata miatt az indapamid csak óvatosan adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes típusú ritmuszavart válthatnak ki, mint például, de nem kizárólag: - Ia. típusú antiaritmiás gyógyszerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); - III. típusú antiaritmiás gyógyszerek (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, bretilium); - bizonyos antipszichotikumok: fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (például droperidol, haloperidol), egyéb antipszichotikumok (például pimozid); - egyéb gyógyszerek (például bepridil, ciszaprid, difemanil, intravénás eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, intravénás vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin). Az alacsony káliumszint megelőzése és szükség szerinti korrigálása: a QT-intervallum rendszeres ellenőrzése javasolt. Amfotericin B (intravénásan), glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazás), tetrakozaktid, stimuláló hashajtók Az alacsony káliumszint kockázata fokozódik (additív hatás). Ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell a káliumszintet; fokozott körültekintés szükséges egyidejű szívglikozid-terápia esetén. Nem-stimuláló hashajtók alkalmazása javasolt. Szívglikozidok A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxikus hatásaira. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t , és szükség szerint módosítani kell a kezelést. Allopurinol Az indapamid együttes alkalmazása növelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát. amlodipin CYP3A4-induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. CYP3A4-inhibitorok Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség. Hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt alkalmazó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint klaritromicinnel együtt alkalmazzák. Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni Komponens Ismert interakció a következő szerrel Egyéb gyógyszerkölcsönhatások perindopril/ indapamid/ amlodipin Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata (additív hatás). Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek Egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel történő egyidejű alkalmazás további vérnyomáscsökkentő hatást eredményezhet. Kortikoszteroidok, tetrakozaktid Csökken a vérnyomáscsökkentő hatás (a kortikoszteroidok víz- és nátriumretenciót okoznak). perindopril Vérnyomáscsökkentők, értágítók Nitroglicerinnel és más nitrátokkal vagy egyéb értágítókkal való együttadásuk további vérnyomáseséshez vezethet. Allopurinol, citosztatikumok vagy immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid ACE-gátlóval való együttadásuk növeli a leukopenia kialakulásának valószínűségét. Anesztetikumok Az ACE-gátlók bizonyos típusú anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatják. Diuretikumok (tiazid vagy kacsdiuretikumok) Korábbi nagy dózisú diuretikus kezelés folyadékhiányt okozhat, és hypotonia kockázatával járhat a perindopril-kezelés megkezdésekor. Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását. Arany Azon betegek esetében, akik injekciós aranykészítményekkel (Na-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátlóval - a perindoprilt beleértve - részesültek kezelésben, ritkán nitritoid reakciókról számoltak be (tünetei: az orcák kipirulása, émelygés, hányás, vérnyomásesés). indapamid Metformin Diuretikum (elsősorban kacsdiuretikum) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin által okozott laktátacidózis rizikója. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a szérum kreatininszint meghaladja férfiaknál a 15 mg/l-t (135 mikromol/l), illetve nőknél a 12 mg/l-t (110 mikromol/l). Jódtartalmú kontrasztanyagok Diuretikum által okozott dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség rizikója, főleg olyankor, ha nagy dózisú, jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidrálás szükséges. Kalcium (sók) A vizelettel történő kalcium-kiválasztás csökkenése miatt fokozódik a hypercalcaemia rizikója. Ciklosporin A szérum kreatininszint emelkedhet a keringő ciklosporinszint változása nélkül, só-, illetve vízdepléció hiányában is. amlodipin Atorvasztatin, digoxin, vagy warfarin Interakciókat felmérő klinikai vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját. Takrolimusz Fennáll annak a veszélye, hogy emelkedik a takrolimusz vérszintje, ha amlodipinnel együtt alkalmazzák. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében a takrolimusszal kezelt betegekben az amlodipin-adagolás a takrolimusz vérszintek monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózismódosítását igényli. mTOR (mechanistic target of rapamycin)-gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin 10 mg amlodipin többszöri együttadása 80 mg szimvasztatinnal a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedéséhez vezetett az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest. Az amlodipinnel kezelt betegeknél a szimvasztatin adagját napi 20 mg-ra kell csökkenteni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összegzése A perindopril, indapamid és az amlodipin önálló kezelésként való alkalmazása során a leggyakrabban jelentett mellékhatások: hypokalaemia, szédülés, fejfájás, paresthesia, vertigo, aluszékonyság, dysgeusia, látáskárosodás, kettős látás, tinnitus, vertigo, palpitatio, kipirulás, hypotonia (és ezzel összefüggő tünetek), köhögés, dyspnoe, gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, constipatio, diarrhoea, dyspepsia, nausea, hányás, a széklethabitus megváltozása), pruritus, bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütések, izomgörcsök, bokaduzzanat, asthenia, ödéma és kimerültség. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A perindopril-, indapamid- vagy amlodipin-kezelés során a következő mellékhatásokat figyelték meg, az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság perindopril indapamid amlodipin Fertőző betegségek és parazitafertőzések Rhinitis Nagyon ritka - Nem gyakori Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) Ritka - - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia Nem gyakori * - - Agranulocytosis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka - Aplasticus anaemia - Nagyon ritka Pancytopenia Nagyon ritka - - Leukopenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Nagyon ritka Neutropenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - - Haemolyticus anaemia Nagyon ritka Nagyon ritka - Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység - Nem gyakori Nagyon ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia (lásd 4.4 pont) - Gyakori - Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pontok) Nem gyakori* - - Hyperkalaemia, a kezelés felfüggesztésekor reverzibilis (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* - - Hyponatraemia (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* Nem gyakori Hypochloraemia - Ritka - Hypomagnesaemia - Ritka - Hyperglykaemia - - Nagyon ritka Hypercalcaemia - Nagyon ritka - Pszichiátriai kórképek Insomnia - - Nem gyakori Megváltozott kedélyállapot (beleértve a szorongást is) Nem gyakori- - Nem gyakori Depresszió Nem gyakori* - Nem gyakori Alvászavar Nem gyakori - - Zavart állapot Nagyon ritka - Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori - Gyakori Fejfájás Gyakori Ritka Gyakori Paraesthesia Gyakori Ritka Nem gyakori Aluszékonyság Nem gyakori* - Gyakori Hypoesthaesia - - Nem gyakori Dysgeusia Gyakori - Nem gyakori Tremor - - Nem gyakori Syncope Nem gyakori* Nem ismert Nem gyakori Fokozott izomtónus - - Nagyon ritka Perifériás neuropathia - - Nagyon ritka Extrapyramidalis zavar (extrapyramidalis tünetek) - - Nem ismert Stroke, fokozott rizikójú betegek-nél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - - Májelégtelenség talaján kialakuló hepaticus encephalopathia (lásd 4.3 és 4.4 pontok) - Nem ismert - Szembetegségek és szemészeti tünetek Látáskárosodás Gyakori Nem ismert Gyakori Akut zárt zugú glaucoma - Nem ismert - Choroidealis effusio - Nem ismert - Diplopia - - Gyakori Myopia - Nem ismert - Homályos látás - Nem ismert - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Gyakori - Nem gyakori Vertigo Gyakori Ritka - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Nem gyakori* - Gyakori Tachycardia Nem gyakori* - - Angina pectoris (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - - Arrhythmia (beleértve: bradycardiát, ventricularis tachycardiát és pitvarfibrillatiót is) Nagyon ritka Nagyon ritka Nem gyakori Myocardialis infarctus, fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Nagyon ritka Torsades de pointes (potenciálisan végzetes) (lásd 4.4 és 4.5 pontok) - Nem ismert - Érbetegségek és tünetek Kipirulás Ritka* - Gyakori Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek) (lásd 4.4 pont) Gyakori Nagyon ritka Nem gyakori Vasculitis Nem gyakori* - Nagyon ritka Raynaud-jelenség Nem ismert - - Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (lásd 4.4 pont) Gyakori - Nem gyakori Dyspnoe Gyakori - Gyakori Bronchospasmus Nem gyakori - - Eosinophil pneumonia Nagyon ritka - - Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori - Gyakori Constipatio Gyakori Ritka Gyakori Diarrhoea Gyakori - Gyakori Dyspepsia Gyakori - Gyakori Nausea Gyakori Ritka Gyakori Hányás Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Szájszárazság Nem gyakori Ritka Nem gyakori Széklethabitus megváltozása - - Gyakori Gingiva hyperplasia - - Nagyon ritka Pancreatitis Nagyon ritka Nagyon ritka Nagyon ritka Gastritis - - Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nem ismert Nagyon ritka Icterus - - Nagyon ritka Kóros májfunkció - Nagyon ritka - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Gyakori - Nem gyakori Bőrkiütés Gyakori - Nem gyakori Maculopapulosus bőrkiütések Gyakori - - Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nagyon ritka Nem gyakori Angiooedema (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka Alopecia - - Nem gyakori Purpura - Nem gyakori Nem gyakori Bőrelszíneződés - - Nem gyakori Hyperhidrosis Nem gyakori - Nem gyakori Exanthema - - Nem gyakori Fényérzékenység Nem gyakori* Nem ismert (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka A psoriasis súlyosbodása Ritka Pemphigoid Nem gyakori* Erythema multiforme Nagyon ritka - Nagyon ritka Stevens-Johnson-szindróma - Nagyon ritka Nagyon ritka Exfoliativ dermatitis - - Nagyon ritka Toxicus epidermalis necrolysis - Nagyon ritka Nem ismert Quincke-oedema - - Nagyon ritka A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Nem ismert Gyakori Bokaduzzanat - - Gyakori Arthralgia Nem gyakori* - Nem gyakori Izomgyengeség - Nem ismert - Myalgia Nem gyakori* Nem ismert Nem gyakori Rhabdomyolysis - Nem ismert - Hátfájdalom - - Nem gyakori Előzetesen fennálló szisztémás lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása - Nem ismert - Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletürítési zavar - - Nem gyakori Nocturia Nem gyakori Pollakisuria - - Nem gyakori Anuria/Oliguria Ritka - - Heveny veseelégtelenség Ritka - - Veseelégtelenség Nem gyakori Nagyon ritka - A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Merevedési zavar Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gynaecomastia - - Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori - Gyakori Kimerültség - Ritka Gyakori Ödéma - - Nagyon gyakori Mellkasi fájdalom Nem gyakori* - Nem gyakori Fájdalom - - Nem gyakori Rossz közérzet Nem gyakori* - Nem gyakori Perifériás ödéma Nem gyakori* - - Pyrexia Nem gyakori* - - Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Testsúlygyarapodás - - Nem gyakori Testsúlycsökkenés - - Nem gyakori Szérum karbamidszint-emelkedés Nem gyakori* - - Szérum kreatininszint-emelkedés Nem gyakori* - - Szérum bilirubinszint-emelkedés Ritka - - Májenzimszint-emelkedés Ritka Nem ismert Nagyon ritka Haemoglobinszint- és hematokrit-csökkenés (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - - EKG-n a QT-szakasz megnyúlása (lásd 4.4 és 4.5 pontok) - Nem ismert - Vércukorszint-emelkedés - Nem ismert - Húgysavszint-emelkedés a vérben - Nem ismert - Sérülés, mérgezés és a beavatkozás-sal kapcsolatos szövődmények Elesés Nem gyakori* - - * A gyakoriság klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások spontán jelentéséből adódik. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamidot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszint elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki: - Indapamid 1,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 10%-ánál, illetve < 3,2 mmol/l-t a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt. - Indapamid 2,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 25%-ánál és < 3,2 mmol/l-t a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, egyéb kombinációk. ACE-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók és diuretikumok. ATC kód: C09B X01 A Covercard Plus három, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő komponens kombinációja hypertoniás betegek vérnyomásának szabályozására. A perindopril-argininsó egy angiotenzin-konvertáló enziminhibitor, az indapamid-klórszulfamoil egy diuretikum, és az amlodipin egy dihidropiridincsoportba tartozó kalcium-influx-gátló. A Covercard Plus farmakológiai tulajdonságai az egyes hatóanyagok egyedi sajátosságaiból, valamint a perindopril/indapamid komponensek kombinálása következtében fellépő additív szinergista antihipertenzív hatásokból tevődik össze. Hatásmechanizmus Perindopril A perindopril egy angiotenzin-konvertáló enziminhibitor (ACE-gátló), amely enzim az angiotenzin I › angiotenzin II (egy vazokonstriktor vegyület) átalakulást katalizálja. Az ACE ezen kívül a mellékvesekéregben fokozza az aldoszteron-elválasztást, továbbá serkenti az értágító hatású bradikinin lebontását inaktív heptapeptidekké. Ennek eredménye: - az aldoszteronszekréció csökkenése, - fokozott plazma reninaktivitás, mivel nem érvényesül az aldoszteron okozta negatív feedback hatás, - a teljes perifériás rezisztencia csökkenése, különös tekintettel az izomzat és a vese érrendszerére. Krónikus alkalmazás során sem okoz só- vagy folyadékretenciót és reflex tachycardiát. A perindopril antihipertenzív hatását alacsony, illetve normál reninkoncentráció esetén is kifejti. A perindopril hatását aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki, a többi metabolit inaktív. A perindopril csökkenti a szív munkáját: - a vénákra kifejtett értágító hatás révén, valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának megváltozásával; így csökkenti az előterhelést (preload), - a teljes perifériás ellenállás csökkentése révén; így csökkenti az utóterhelést (afterload) Szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett tanulmányo |