Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Tenloris 50 mg/5 mg filmtabletta: barnás-narancssárga, ovális, mindkét oldalán enyhén domború 15 mm × 7 mm méretű filmtabletta. Tenloris 50 mg/10 mg filmtabletta: vörösesbarna, ovális, mindkét oldalán enyhén domború, 15 mm × 7 mm méretű filmtabletta. Tenloris 100 mg/5 mg filmtabletta: rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború, 18 mm × 9 mm méretű filmtabletta. Tenloris 100 mg/10 mg filmtabletta: halvány barnássárga, ovális, mindkét oldalán domború, 18 mm × 9 mm méretű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tenloris 50 mg/5 mg filmtabletta: 50 mg lozartán-káliumot és 6,94 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 5 mg amlodipinnek) tartalmaz filmtablettánként. Tenloris 50 mg/10 mg filmtabletta: 50 mg lozartán-káliumot és 13,88 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 10 mg amlodipinnek) tartalmaz filmtablettánként. Tenloris 100 mg/5 mg filmtabletta: 100 mg lozartán-káliumot és 6,94 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 5 mg amlodipinnek) tartalmaz filmtablettánként. Tenloris 100 mg/10 mg filmtabletta: 100 mg lozartán-káliumot és 13,88 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 10 mg amlodipinnek) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: laktóz Tenloris 50 mg/5 mg filmtabletta Tenloris 50 mg/10 mg filmtabletta Tenloris 100 mg/5 mg filmtabletta Tenloris 100 mg/10 mg filmtabletta laktóz 51,95 mg 51,95 mg 103,88 mg 103,88 mg A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát; cellulózpor (E460); hidegen duzzadó kukoricakeményítő; kukoricakeményítő; mikrokristályos cellulóz (E460); vízmentes, kolloid szilícium-dioxid; magnézium-sztearát (E470b); karboximetilkeményítő-nátrium (A típusú); sárga vas-oxid (E172). Filmbevonat: poli(vinil-alkohol); titán-dioxid (E171); makrogol 3000; talkum (553b); vörös vas-oxid (E172)*; sárga vas-oxid (E172)**. *csak az 50 mg/5 mg, 50 mg/10 mg, 100 mg/5 mg filmtablettában ** csak az 50 mg/5 mg, 100 mg/10 mg filmtablettában Javallat4.1 Terápiás javallatok Essentialis hypertonia kezelése. A Tenloris szubsztitúciós terápiára javasolt azonos dózisszinten, egyidejűleg adott lozartánnal és amlodipinnel már megfelelően beállított betegek számára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Tenloris ajánlott adagja napi 1 tabletta. A fix dózisú kombináció nem megfelelő a kezelés elkezdésére. Akkor lehet váltani Tenloris-ra, ha a beteg már be van állítva az azonos időben bevett monokomponensek stabil dózisaira. A váltáskor az egyes hatóanyagok egyedileg megállapított dózisai határozzák meg a Tenloris dózisát. Amennyiben a fix kombinációban található bármely hatóanyag dózisának módosítására van szükség, az adagolás újbóli beállítását a monokomponensű készítményekkel kell végezni. Idősek Idősek számára normál adagolási rend ajánlott, azonban a dózisnövelést körültekintően kell végezni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az amlodipint hasonló dózisokban alkalmazva idős és fiatal betegek egyaránt jól tolerálták. Noha 75 éves kor felett meg kell fontolni a 25 mg-os kezdő dózis alkalmazását, a dózismódosítás időseknél általában nem szükséges. Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél Intravascularis volumenhiányban szenvedő (például nagy dózisú vízhajtókkal kezelt) betegeknél a napi egyszer 25 mg-os kezdő dózis alkalmazását kell fontolóra venni (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Tenloris kezdő dózisának módosítása (lásd 4.4 pont). Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével, ezért a szokásos adagolás ajánlott. Az amlodipin nem dializálható. A vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél nem szükséges a lozartán kezdő dózisának módosítása. Májkárosodás A Tenloris ellenjavallt súlyos májkárosodásban (lásd 4.3 és 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében májkárosodás szerepel, a lozartán kisebb dózisának alkalmazását kell megfontolni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre kezelési tapasztalat. Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipinre pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az amlodipin farmakokinetikáját súlyos májkárosodás esetén nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők A Tenloris biztonságossága és hatásossága nem bizonyított a 18 éven aluli gyermekek és serdülők körében. A Tenloris nem javasolt 18 év alatti betegek számára. Az alkalmazás módja A Tenloris étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A Tenloris-t ajánlott egy kevés vízzel bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival, a dihidropiridin származékokkal vagy a készítmény, a 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Súlyos májkárosodás. * Súlyos hypotonia. * Sokk (a cardiogen sokkot is beleértve). * A balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (például szignifikáns aorta stenosis). * Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. A Tenloris egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Angiooedema: Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Hypotonia és az elektrolit-/vízháztartás egyensúlyzavara Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő azon betegek esetén, akik nagy dózisú diuretikum-kezelés, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás miatt intravascularis volumen- és/vagy nátriumhiányban szenvednek, főként az első dózis vagy dózisemelés után. A lozartán adagolásának megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell, vagy kisebb kezdő dózist kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Az elektrolit-háztartás zavara Az elektrolit-háztartás zavara - a diabetes meglététől függetlenül - vesekárosodás esetén gyakori, és kezelendő. Egy nephropathiás, 2-es típusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a lozartánnal kezelt betegeknél a hyperkalaemia előfordulási gyakorisága nagyobb volt a placebót kapó csoporthoz képest (lásd 4.8 pont). Ennek megfelelően a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance értékeket szigorúan monitorozni kell, főként azon betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek vagy kreatinin-clearance-ük 30-50 ml/perc között van. Lozartán és káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vesetranszplantáció Nincsen tapasztalat a Tenloris alkalmazásával kapcsolatban nemrégiben veseátültetésen átesett betegekkel kapcsolatban. Primer hyperaldosteronismus A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív készítményekre. Ennek megfelelően a lozartán-kálium alkalmazása nem ajánlott. Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomáscsökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet. Szívelégtelenség A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata. Nem áll rendelkezésre kielégítő terápiás tapasztalat lozartán alkalmazásával kapcsolatban egyidejűleg szívelégtelenségben és súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium), valamint szívelégtelenségben és tünetekkel járó, életveszélyes cardialis arrhythmiában szenvedő betegeknél. A lozartán ezen betegcsoportokban tehát óvatosan alkalmazandó. A lozartán béta-blokkolóval kombinációban óvatosan alkalmazandó (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve a Tenloris-ban lévő amlodipint is, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek A Tenloris súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd. 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak; ebben az esetben még nincs megállapított adagolási javaslat. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Májcirrhosisban a farmakokinetikai adatok alapján a lozartán plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb, ezért azon betegeknek, akik kórtörténetében májkárosodás szerepel, kisebb dózis alkalmazása javasolt. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott lozartánra vonatkozóan nem áll rendelkezésre terápiás tapasztalat. Ezért a lozartán súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd. 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A renin-angiotenzin-rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, mint például súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegek). A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a vér karbamid- és szérum kreatininszintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó kétoldali veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén. Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható. Alkalmazás időseknél Idősek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Aorta és mitralis billentyű szűkület, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia Más vasodilatatorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta vagy mitralis billentyű szűkületben vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek. Terhesség Angiotenzin II (ATII)-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések Amint azt az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitoroknál megfigyelték, úgy tűnik, a lozartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomás csökkentését illetően fekete bőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem fekete bőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a fekete bőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Az amlodipin/lozartán kombináció nem ajánlott 18 éven aluli gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. A Tenloris laktózt és nátriumot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat tanulmányozó vizsgálatot nem végeztek. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén. Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. 4.9 Túladagolás Az intoxikáció tünetei A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagymértékű amlodipin-túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós szisztémás hypotoniáról - beleértve a halálos kimenetelű sokkot - számoltak be. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Korlátozott adat áll rendelkezésre az emberben történő lozartán-túladagolással kapcsolatban. A túladagolás legvalószínűbb következményei a következők lehetnek: hypotonia és tachycardia. Bradycardia előfordulhat a paraszimpatikus (vagus) ingerlés következtében. Az intoxikáció kezelése Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Szájon át történő bevételt követően megfelelő dózisú aktív orvosi szén alkalmazása indokolt. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után legfeljebb 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. A Tenloris túladagolása esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra emelése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vasoconstrictor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet. Sem a lozartán, sem az amlodipin nem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A kombinációval kapcsolatos gyógyszerkölcsönhatások Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Tenloris-szal és más gyógyszerrel. A lozartánhoz kapcsolódó gyógyszerkölcsönhatások Az egyéb antihipertenzív szerek növelhetik a lozartán hypotoniát okozó hatását. A lozartán-kálium együttes alkalmazása olyan egyéb hatóanyagokkal, amelyek mellékhatásként hypotoniát okozhatnak (mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén és az amifosztin) növelhetik a hypotonia kockázatát. A lozartán döntően a citokróm P450 (CYP) 2C9 által metabolizálódik az aktív, karboxisav-metabolittá. Egy klinikai vizsgálatban azt tapasztalták, hogy a flukonazol (a CYP2C9 inhibitora) kb. 50%-kal csökkenti az aktív metabolit expozícióját. Azt tapasztalták, hogy a lozartánnal és rifampicinnel (a metabolizmust végző enzimek induktora) folytatott egyidejű kezelés 40%-kal csökkenti az aktív metabolit plazmakoncentrációját. Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert. Fluvasztatinnal (a CYP2C9 gyenge inhibitora) végzett egyidejű kezelés során nem észleltek különbséget az expozícióban. Csakúgy, mint más, az angiotenzin II-t vagy annak hatását gátló gyógyszerek esetén, a káliummegtakarító egyéb gyógyszerekkel (például káliummegtakarító diuretikumok: amilorid, triamteren, spironolakton) vagy a káliumszintet növelő gyógyszerekkel (például heparin, trimetoprim tartalmú készítmények), káliumpótlókkal vagy káliumot tartalmazó sópótlókkal történő egyidejű alkalmazása a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. E gyógyszerek kombinációja nem javasolt. Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása során a szérum lítiumszintek és toxicitás reverzibilis emelkedéséről számoltak be. Angiotenzin II-receptor-antagonisták esetében nagyon ritkán hasonló eseteket jelentettek. Lítiumot és lozartánt óvatosan kell együtt alkalmazni. Ha ez a kombináció elkerülhetetlenül szükséges, az együttes alkalmazás során a szérum lítiumszintjének monitorozása ajánlott. Angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok, például szelektív COX-2-gátlók, gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav vagy nem szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszintjének növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval rendelkező betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időseknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az amlodipinhez kapcsolódó gyógyszerkölcsönhatások Egyéb gyógyszerek hatásai az amlodipinre CYP3A4 inhibitorok: az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség. CYP3A4-induktorok: ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) alkalmazása esetén. Az amlodipin együtt adása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió): állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához. Takrolimusz: amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell. mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók: az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Klaritromicin: a klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritomicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel. Ciklosporin: ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin: 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi dózisát 20 mg-ra kell csökkenteni. Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat gyermekek és serdülők körében nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Lozartán A vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt. Amlodipin A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, oedema és fáradékonyság voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő nemkívánatos hatásokat külön-külön adagolt amlodipinnel vagy lozartánnal végzett kezelés során figyelték meg. A mellékhatások a MedDRA (szervrendszer alapú) osztályozás szerint és gyakoriság alapján kerültek besorolásra: Az alábbiakban felsorolt nemkívánatos hatások a következő gyakorisági kategóriákba kerültek besorolásra: - Nagyon gyakori (? 1/10) - Gyakori (? 1/100 - < 1/10) - Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) - Ritka (? 1/10 000 - <1/1000) - Nagyon ritka: (<1/10 000) - Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) MedDRA szervrendszers Mellékhatás Gyakoriság Amlodipin Lozartán Fertőző betegségek és parazitafertőzések húgyúti fertőzés - nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukocytopenia nagyon ritka - thrombocytopenia nagyon ritka nem ismert anaemia - nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxiás reakciók - ritka angiooedema* nagyon ritka ritka vasculitis** - ritka túlérzékenységi reakciók nagyon ritka ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperglykaemia nagyon ritka - Pszichiátriai kórképek insomnia, hangulatváltozások (beleértve a szorongást) nem gyakori - depresszió nem gyakori nem ismert zavartság ritka - Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés gyakori gyakori aluszékonyság gyakori nem gyakori fejfájás gyakori nem gyakori alvászavarok - nem gyakori paraesthesia nem gyakori - hypoesthesia nem gyakori - tremor nem gyakori - dysgeusia nem gyakori nem ismert syncope nem gyakori - fokozott izomműködés, peripheriás neuropathia nagyon ritka - migrén - nem ismert extrapiramidális zavar nem ismert - Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavarok (beleértve a diplopiát) gyakori - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo - gyakori tinnitus nem gyakori nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio gyakori nem gyakori angina pectoris - nem gyakori arrhythmia, (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillatiót) nem gyakori - myocardialis infarctus nagyon ritka Érbetegségek és tünetek kipirulás gyakori - (orthostaticus) hypotonia (beleértve a dózisfüggő orthostaticus hatásokat) ¦ - nem gyakori hypotonia nem gyakori - vasculitis nagyon ritka - Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe gyakori - rhinitis nem gyakori - köhögés nem gyakori nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom gyakori nem gyakori hányinger, dyspepsia, megváltozott székelési szokások (beleértve a hasmenést és a székrekedést) gyakori - hányás, szájszárazság nem gyakori - székrekedés - nem gyakori gastritis, gingiva hyperplasia nagyon ritka - diarrhoea - nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis nagyon ritka ritka pancreatitis nagyon ritka nem ismert májfunkció rendellenességei - nem ismert sárgaság nagyon ritka - megnövekedet májenzim szintek*** nagyon ritka - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei kiütés nem gyakori nem gyakori alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhydrosis, exanthema nem gyakori - pruritus nem gyakori nem ismert urticaria nem gyakori nem ismert fényérzékenység nagyon ritka nem ismert erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-ödéma nagyon ritka - toxikus epidermalis necrolysis nem ismert - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei bokaduzzanat, izomgörcsök gyakori - myalgia nem gyakori nem ismert arthralgia nem gyakori nem ismert rhabdomyolysis - nem ismert hátfájás nem gyakori nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés nem gyakori - A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis dysfunctio/ impotencia nem gyakori nem ismert gynaecomastia nem gyakori - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kimerültség gyakori nem gyakori ödéma nagyon gyakori nem gyakori asthenia gyakori nem gyakori rossz közérzet nem gyakori nem ismert fájdalom nem gyakori - mellkasi fájdalom nem gyakori influenzaszerű tünetek - nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei hyperkalaemia - gyakori megnövekedett alanin- aminotranszferázszint (ALAT) § - ritka hyponatraemia - nem ismert testtömeg-növekedés, testtömegcsökkenés nem gyakori - ? Beleértve a gége és a glottis duzzanatát is, amely légúti elzáródást okoz és/vagy az arc, ajkak, garat és/vagy nyelv duzzanatát; e betegek közül néhányan korábban angiooedemát tapasztaltak egyéb készítmények, többek között ACE-gátlók szedésekor. ?? Beleértve a Henoch-Schönlein purpurát. ¦Főként intravascularis volumen-hiányban, például: súlyos szívelégtelenségben szenvedő vagy magas dózisú diuretikummal kezelt betegeknél. § A kezelés abbahagyása után általában helyreállt. *** Az esetek többségében cholestasissal. Lozartán A mellékhatások gyakoriságát a placebokontrollos klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok alapján állapították meg. Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága indikáció szerint Egyéb Balkamra hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegek Krónikus szívelégtelenség Hypertonia és vesebetegséggel társuló 2-es típusú diabetes A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia gyakori nem ismert thrombocytopenia nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység: anafilaktikus reakciók, angiooedema* és vasculitis** ritka Pszichiátriai kórképek depresszió nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés gyakori gyakori gyakori fejfájás nem gyakori paraesthesia ritka migrén nem ismert dysgeusia nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo gyakori tinnitus nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek syncope ritka pitvarfibrillatio ritka cerebrovascularis történés ritka Érbetegségek és tünetek (orthostaticus) hypotonia (beleértve a dózisfüggő orthostaticus hatásokat)¦ gyakori gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe nem gyakori köhögés nem gyakori nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés nem gyakori nem ismert hányinger nem gyakori hányás nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek pancreatitis nem ismert hepatitis ritka májfunkciós rendellenességek nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei urticaria nem gyakori nem ismert pruritus nem gyakori nem ismert kiütés nem gyakori nem ismert fényérzékenység nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia nem ismert arthralgia nem ismert rhabdomyolysis nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás gyakori veseelégtelenség gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis dysfunctio/impotencia nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia gyakori nem gyakori gyakori kimerültség gyakori nem gyakori gyakori rossz közérzet nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei hyperkalaemia nem gyakori† gyakori‡ emelkedett vér karbamid-, szérum kreatinin- és szérum-káliumszint gyakori hyponatraemia nem ismert hypoglykaemia gyakori ?Beleértve a gége és a glottis duzzanatát is, amely légúti elzáródást okoz és/vagy az arc, ajkak, garat és/vagy nyelv duzzanatát; e betegek közül néhányan korábban angiooedemát tapasztaltak egyéb készítmények, többek között ACE-gátlók szedésekor. ?? Beleértve a Henoch-Schönlein purpurát. ¦ Főként intravascularis volumen-hiányban, például: súlyos szívelégtelenségben szenvedő vagy magas dózisú diuretikummal kezelt betegeknél. † Az 50 mg lozartán helyett 150 mg lozartánt szedő betegek között gyakori. ‡ A nephropathiával járó 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban hyperkalaemia (>5,5 mmol/l) mutatkozott a lozartán tablettákkal kezelt betegek 9,9%-ánál és a placebóval kezelt betegek 3,4%-ánál. § A kezelés abbahagyása után általában helyreállt. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében kialakult vesefunkciós változásokról - a veseelégtelenséget is beleértve - számoltak be erre veszélyeztetett betegek esetében. Ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II-receptor antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB06. Lozartán A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin II-receptor (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin II egy potens vasoconstrictor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin II az AT1-receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (például az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesékben és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-felszabadulást. Az angiotenzin II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolja az angiotenzin II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán-kálium nem gátolja az ACE-t (kinináz II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások potencírozása nem következik be. A lozartán adagolása során az angiotenzin II renin-szekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin II-receptor blokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin II értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza. Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10-40-szer aktívabb a lozartánnál. Hypertonia vizsgálatok Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán adagolás az enyhe vagy közepesen súlyos essentialis hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a systolés és dyastolés vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5-6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5-6 órában mért hatás 70-80%-a volt. A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán-kálium nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára. A lozartán egyformán hatásos férfi és nő, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében. LIFE vizsgálat A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktív-kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (< 140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, illetve az atenolol dózisát naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE-gátlók, angiotenzin II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak. A követés átlagos időtartama 4,8 év volt. A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mérték. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p = 0,021, 95%-os KI: 0,77-0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán-kezelés a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p = 0,001, 95%-os KI: 0,63-0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban. Rassz A LIFE vizsgálatban a lozartánnal kezelt fekete bőrű betegeknél az elsődleges összetett végpont, például egy cardiovascularis esemény (például cardialis infarctus, cardiovascularis halál) és főként a stroke elérésének kockázata nagyobb volt, mint az atenolollal kezelt feketebőrű betegeknél. Ennek értelmében a LIFE vizsgálat során a lozartán-kálium alkalmazása mellett megfigyelt, és az atenolollal összehasonlítva vizsgált cardiovascularis morbiditásra/mortalitásra vonatkozó eredmények nem vonatkoztathatóak a balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő feketebőrű betegekre. A renin angiotenzin aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET: ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial és VA NEPHRON-D: The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Amlodipin Az amlodipin a dihidropiridin csoportba tartozó kalciumantagonista (L-típusú kalcium-csatorna blokkoló), gátolja a kalciumionok bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de két hatásra vezethető vissza: 1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. A szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energiafelhasználást és az oxigén-igényt. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és koronária-arteriolák dilatációja is mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Ez a dilatáationöveli a szívizom oxigénellátását koronária spasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina). Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában. Mivel a hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia esetén az amlodipin alkalmazása nem jellemző. Anginás betegeknél napi egyszeri adagolás mellett nő a betegek terhelhetőségi ideje, nő a terhelés megkezdésétől az angina, illetve az 1 mm-es ST depresszió bekövetkeztéig eltelt idő, csökken az anginák gyakorisága és csökken a nitroglicerin tabletta használata. Az amlodipin nincs hatással a metabolikus utakra, nem befolyásolja a plazma lipidszinteket és asztmás, diabéteszes vagy köszvényes betegek kezelésére is alkalmazható. Alkalmazása koronária-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél Az amlodipin hatékonyságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatékonysági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér betegségben szenvedők esetében az amlodipin-kezelés csökkentette az angina miatti hospitalizációt és a revaszkularizáció szükségességét. 1. táblázat. Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban Cardiovascularis események aránya, No. (%) amlodipin vs. placebo Eredmények amlodipin placebo enalapril veszélyességi ráta (95%-os CI) P érték Elsődleges végpont Nemkívánt cardiovascularis esemény 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0.003 Egyéni komponensek Koronária revascularisatio 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0.03 Hospitalizáció angina miatt 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0.002 Nem halálos MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0.37 Stroke vagy TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0.15 Cardiovascularis halálozás 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0.27 Hospitalizáció CHF-miatt 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0.46 Újraélesztés szívmegállás miatt 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0.04 Újkeletű perifériás érbetegség 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0.24 Rövidítések: CHF: krónikus szívelégtelenség; CI: konfidenciaintervallum; MI: myocardialis infarctus; PCI: perkután koronária intervenció; TIA: átmeneti agyi keringési zavar Alkalmazása hypertoniában szenvedő betegeknél Az "Antihypertensiv és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" (ALLHAT) elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás előírásokat: 2,5-10 mg/nap amlodipint (kalciumcsatorna blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinoprilt (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel. Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy koronária-betegségre hajlamosító kockázati állapota volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%), dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű koronária-betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin alapú, illetve a klórtalidon alapú kezelés között: RR 0,98 95%-os KI (0,90-1,07) p = 0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardiovascularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva [10,2% szemben 7,7%, RR 1,38, 95%-os KI (1,25-1,52) p < 0,001]. Azonban nem volt szignifikáns különbség a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin, illetve a klórtalidon alapú kezelés között. RR 0,96 95%-os KI (0,89-1,02) p = 0,20. Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Haemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél terheléssel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta. Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxin, diuretikumot és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez. Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipinnel összefüggésben a pulmonalis oedemáról szóló jelentések száma növekedett. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Lozartán Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first-pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%-nak felel meg. A lozartán-kálium és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán, illetve 3-4 órán belül érik el. Amlodipin A terápiás dózisok per os adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6-12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80% közötti értékre becsülhető. Biohasznosulását a táplálék nem befolyásolja. Eloszlás Lozartán Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ? 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Amlodipin Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Lozartán Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán-kálium kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá. A 14C-jelzett lozartán per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek. Amlodipin Az amlodipin nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. Elimináció Lozartán A lozartán plazma-clearance-e hozzávetőleg 600 ml/perc, aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, illetve aktív metabolitjának renalis clearance-e külön-külön hozzávetőleg 74 ml/perc, illetve 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg-os per os lozartán dózisig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris. Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6-9 óra. Napi egyszer 100 mg-os dózis esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában. Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embereknél egy 14C-jelzett lozartán per os dózisának beadását/intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás kb. 35%/43%-a nyerhető vissza a vizeletből és 58%/50%-a a székletből. Amlodipin A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Vesekárosodás Lozartán A lozartán-kálium plazmakoncentrációi nem változnak meg azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc felett van. Összehasonlítva a normál vesefunkcióval rendelkező betegekkel, a lozartán AUC-értéke kb. kétszer magasabb hemodializált betegek esetén. Az aktív metabolit plazmakoncentrációja nem változik vesekárosodott vagy hemodializált betegek esetén. Hemodialízissel sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el. Amlodipin Az amlodipin nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a a vizelettel választódik ki. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható. Májkárosodás Lozartán Enyhe és középsúlyos alkohol-indukált májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5-szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7-szerese volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Amlodipin Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez. Nem Lozartán Hypertoniás nőbetegeknél a lozartán plazmaszintjei legfeljebb kétszer olyan magasak voltak, mint a hypertoniás férfibetegeknél, míg az aktív metabolit plazmaszintjei nem tértek el férfiak és nők esetén. Idősek Lozartán Az idős hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól. Amlodipin A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje időskorú és fiatalabb személyeknél hasonló. Időskorú betegeknél az amlodipin clearance többnyire csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt (lásd 4.4 pont "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések"). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Amlodipin Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva, mg/ttkg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves, a táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek*) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Lozartán Az általános farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási potenciált vizsgáló hagyományos vizsgálatok alapján a preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a lozartán alkalmazása a vörösvértestek paramétereinek (erythrocyták, haemoglobin, haematokrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szérum kreatinin alkalmankénti megemelkedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gastrointestinalis változásokat (mucosus membránlaesiók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Más, a renin-angiotenzin rendszerre közvetlenül ható szerekhez hasonlóan a lozartánról is kimutatták, hogy nemkívánatos hatásai vannak a késői magzati fejlődésre, magzati halált és malformációkat okozva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db és 90 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egykeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Tenloris 50 mg/5 mg filmtabletta OGYI-T-22612/01 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/03 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/04 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/05 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/06 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/25 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás Tenloris 50 mg/10 mg filmtabletta OGYI-T-22612/07 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/08 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/09 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/10 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/11 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/12 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/26 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás Tenloris 100 mg/5 mg filmtabletta OGYI-T-22612/13 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/14 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/15 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/16 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/17 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/18 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/27 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás Tenloris 100 mg/10 mg filmtabletta OGYI-T-22612/19 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/20 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/21 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/22 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/23 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/24 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22612/28 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. január 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. január 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 8. 21 OGYÉI/41684/2022 OGYÉI/41687/2022 OGYÉI/41689/2022 OGYÉI/41691/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Lozartán Az angiotenzin II-receptor gátlók (AIIRA) alkalmazása nem ajánlott a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII-receptor-antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Amlodipin Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Szoptatás Lozartán Nem áll rendelkezésre adat lozartán szoptatás alatti alkalmazásáról. Amlodipin Az amlodipin kiválasztódik az anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Emiatt a Tenloris szedése nem javasolt szoptatás alatt. Ilyen esetben - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - a Tenloris helyett olyan kezelés alkalmazása javasolt, amelynek biztonságossága jobban alátámasztott. Termékenység Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermiumok esetén reverzibilis biokémiai változásokat figyeltek meg. Azonban az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Az amlodipin egy patkányokon végzett tanulmány szerint a hímek termékenységi paramétereire gyakorolt nemkívánatos hatást mutatott (lásd 5.3 pont). | 
