Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Átlátszó, színtelen, izotóniás oldat, amelynek pH-ja 6,0 és 8,0 között van. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Milliliterenként 1100 kBq [223Ra]rádium-dikloridot (rádium-223-diklorid) tartalmaz milliliterenként, amely 0,58 ng rádium-223-nak felel meg a (dátum formájában megadott) referencia -időpontban. A rádium szabad ionként van jelen az oldatban. 6 ml oldatot tartalmaz (amely 6,6 MBq rádium-223-dikloridot tartalmaz a referencia-időpontban) injekciós üvegenként. A rádium-223 egy alfa-részecske kibocsátó, amelynek felezési ideje 11,4 nap. A rádium-223 fajlagos aktivitása 1,9 MBq/ng. A rádium-223 hatfázisú bomlása ólom-207-té rövid életidejű származékelemeken keresztül történik, amelyhez számos, különböző energiájú és kibocsátási valószínűségű alfa-, béta- és gamma emisszió társul. A rádium-223 illetve a származékelemeinek alfa-részecske formájában kibocsátott energiafrakciója 95,3% (energiatartomány: 5,0 - 7,5 MeV). A béta-részecske formájában kibocsátott frakció 3,6% (az átlagos energia 0,445 MeV és 0,492 MeV), illetve a gamma sugárzás formájában kibocsátott energiafrakció 1,1% (energiatartomány: 0,01 - 1,27 MeV). 1. ábra: A rádium-223 bomlási lánca a fizikai felezési időkkel és a bomlás módjával: Ismert hatású segédanyagok Az oldat 0,194 mmol nátriumot tartalmaz milliliterenként (ami 4,5 mg-nak felel meg). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz Nátrium-citrát Nátrium-klorid Hígított sósav Javallat4.1 Terápiás javallatok A Xofigo monoterápiában vagy luteinizáló hormon-felszabadító hormon (luteinising hormone releasing hormone LHRH) analóggal kombinációban adva felnőtt betegeknél javallott, metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák (metastatic castration-resistant prostate cancer mCRPC) kezelésére, tüneteket okozó csontáttét esetén, ha nincs ismert visceralis áttét, abban az esetben, ha a betegség progrediált korábbi, legalább két vonalbeli szisztémás mCRPC terápia (kivéve az LHRH-analógokat) után, vagy a beteg alkalmatlan a rendelkezésre álló egyéb, szisztémás mCRPC-szisztémás kezelésre (lásd 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Xofigo-t kizárólag a radioaktív gyógyszerek kezelésére engedéllyel rendelkező személyek, az erre kijelölt klinikai létesítményekben adhatják be (lásd 6.6 pont), és csak a beteg megfelelő képesítéssel rendelkező orvos által végzett vizsgálatát követően. Adagolás A Xofigo adagja 55 kBq aktivitás testtömegkilogrammonként, amelyet 4 hetes időközönként, 6 darab injekció formájában adnak be. A 6 darabon felüli Xofigo injekció biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A beadandó térfogat számításával kapcsolatos részletekért lásd a 12. pontot. Különleges betegcsoportok Idősek A III. fázisú vizsgálatok során, összességében nem észleltek különbséget a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében az idős (65 éves vagy idősebb) és a fiatalabb (65 évesnél fiatalabb) betegek között. Időskorú betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Májkárosodás A Xofigo biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel a máj nem metabolizálja a rádium-223-at és az epével sem ürül, ezért a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a rádium-223-diklorid farmakokinetikáját. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Vesekárosodás A III. fázisú vizsgálatok során nem észleltek releváns különbséget a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében az enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl]: 50 - 80 ml/perc) szenvedő, illetve a normális vesefunkciójú betegek között. Kevés adat áll rendelkezésre közepes fokú (CrCl: 30 - 50 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek vonatkozásában. Súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Ugyanakkor, mivel a vizelettel történő kiválasztás elhanyagolható, és a fő eliminációs út a széklettel történő ürítés, a vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a rádium-223-diklorid farmakokinetikáját. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél prosztatarák javallat kapcsán nincs releváns alkalmazása a Xofigo-nak. Az alkalmazás módja A Xofigo-t intravénásan kell alkalmazni. Lassú (általában legfeljebb 1 percig tartó) injekció formájában kell beadni. Az intravénás hozzáférést biztosító katétert vagy kanült izotóniás 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloridoldatos injekcióval kell átöblíteni a Xofigo befecskendezése előtt és után. A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos további utasításokat lásd a 6.6 és 12. pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Xofigo ellenjavallott abirateron-acetáttal és prednizonnal/prednizolonnal kombinációban (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kombináció abirateron-acetáttal és prednizonnal/prednizolonnal vagy egyéb szisztémás daganatellenes kezelésekkel, az LHRH-analógokat kivéve Egy kemoterápiában nem részesült, tünetmentes, vagy enyhe tüneteket mutató, progrediáló, csontáttétes, kasztráció rezisztens prosztata daganatos betegek körében végzett klinikai vizsgálat időközi ellenőrzése a csonttörések emelkedett kockázatát és emelkedett mortalitási tendenciáját mutatta azon betegeknél, akik a Xofigo-t abirateron-acetáttal és prednizonnal/prednizolonnal kombinációban kapták, szemben azokkal, akik placebo-t kaptak abirateron-acetáttal és prednizonnal/prednizolonnal kombinációban (lásd 5.1 pont). Ezért, a Xofigo abirateron-acetáttal és prednizonnal/prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A daganatellenes terápiákkal -az LHRH-analógokat kivéve - kombinációban alkalmazott Xofigo biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták; fokozott mortalitási és csonttörési kockázat lehetséges. A rádium-223 egyéb szisztémás daganatellenes terápiákkal - az LHRH-analógokat kivéve - kombinációban történő alkalmazása ezért nem ajánlott. Kevés adat áll rendelkezésre arról, hogy mi az a biztonságos időintervallum, amelynek elteltével a prednizonnal/prednizolonnal kombinációban adott abirateron-acetát-kezelés után alkalmazható a Xofigo, illetve fordítva. A Xofigo és az abirateron eliminációs felezési ideje alapján a prednizonnal/prednizolonnal kombinációban adott abirateron-acetát-kezelés utolsó alkalmazása után a Xofigo-kezelés megkezdésével javasolt legalább 5 napot várni. A Xofigo utolsó alkalmazása után legalább 30 napig nem szabad újabb szisztémás daganatellenes kezelést kezdeni. Tüneteket nem okozó vagy mérsékelt tünetekkel járó csontáttétekben szenvedő betegek kezelése A halálozás és a csonttörések fokozott kockázatát figyelték meg egy klinikai vizsgálatban, amelyben a Xofigo-t abirateron-acetát és prednizon/prednizolon mellett alkalmazták tünetmentes vagy mérsékelt tünetekkel járó, kasztrációrezisztens prosztata daganatos betegeknél. A Xofigo kezelési előnyét olyan kasztrációrezisztens prosztata daganatos felnőtteknél, akiknél a csontáttétek nem okoznak tüneteket, nem igazolták. A Xofigo alkalmazása ezért nem javasolt tünetmentes csontáttétekkel járó kasztrációrezisztens prosztata daganatos felnőttek számára. Kasztrációrezisztens prosztata daganatos és enyhe tüneteket mutató csontáttétekben szenvedő felnőtteknél gondosan fel kell mérni, hogy a kezelés előnye felülmúlja-e a kockázatokat, figyelembe véve, hogy a kezelés előnyéhez valószínűleg magas osteoblasticus aktivitás szükséges (lásd 5.1 pont). Kevés osteoblastos csontáttéttel rendelkező betegek Klinikai vizsgálatokban a 6-nál kevesebb csontáttéttel rendelkező betegeknél fokozottabb volt a csonttörések kockázata, és a túlélés tekintetében nem jelentkezett statisztikusan szignifikáns előny. Egy előre meghatározott alcsoport elemzés azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a teljes ALP-aktivitás 220 U/l alatti, az összesített túlélés nem javult szignifikáns mértékben. Ezért a rádium-223 alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél kevés osteoblasticus csontáttét áll fenn (lásd 5.1 pont). Csontvelő-szuppresszió A Xofigo-val kezelt betegeknél beszámoltak csontvelő-szuppresszióról, leginkább thrombocytopeniáról, neutropeniáról, leukopeniáról és pancytopeniáról (lásd 4.8 pont). Ezért a teljes kezelés megkezdése és minden adag Xofigo alkalmazása előtt a betegeknél hematológiai vizsgálatot kell végezni. Az első alkalmazás előtt az abszolút neutrofilszám (ANC) ? 1,5 × 109/l, a trombocitaszám ? 100 × 109/l, a hemoglobinszint pedig ? 10,0 g/dl kell, hogy legyen. Az ezt követő alkalmazások előtt az ANC ? 1,0 × 109/l, a trombocitaszám pedig ? 50 × 109/l kell, hogy legyen. Ha a standard kezelés ellenére ezek az értékek a Xofigo utolsó adagjának beadása utáni 6 héten belül nem állnak helyre, akkor a Xofigo-val végzett kezelés csak az előny-kockázat gondos értékelése után folytatható. Elővigyázatosan kell kezelni azokat a betegeket, akiknél a csontvelői rezerv bizonyítottan csökkent, például korábbi cytotoxicus kemoterápia és/vagy sugárkezelés (EBRT) vagy prosztatarákos betegekben a csont előrehaladott diffúz infiltrációja (EOD4; "superscan") következtében. III. fázisú vizsgálatokban, ezeknél a betegeknél a hematológiai mellékhatások, mint például a neutropenia és a thrombocytopenia megnövekedett incidenciáját figyelték meg (lásd 4.8 pont). A Xofigo-kezelés után végzett cytotoxicus kemoterápia hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták. A korlátozott mennyiségű, rendelkezésre álló adat azt mutatja, hogy hasonló hematológiai profiljuk volt azoknak a betegeknek, akik a Xofigo után kaptak kemoterápiát, mint azoknak, akik a placebo után kaptak kemoterápiát (lásd még 5.1 pont). Crohn-betegség és colitis ulcerosa A Xofigo biztonságosságát és hatásosságát Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedőknél nem vizsgálták. A Xofigo széklettel való kiürülésének következtében, a sugárzás az akut gyulladásos bélbetegség súlyosbodásához vezethet. Akut gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknek csak a haszon-kockázat alapos elemzése után szabad a Xofigo-t beadni. Gerincvelő compressio Kezeletlen, fenyegető vagy már kialakult gerincvelő compressióban szenvedő betegeknél a klinikai javallatnak megfelelő, standard kezelést el kell végezni a Xofigo-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt. Csonttörés A Xofigo fokozza a csonttörések kockázatát. Egy klinikai vizsgálatban a Xofigo abirateron-acetát és prednizon/prednizolon mellett történt alkalmazása körülbelül háromszorosára emelte a törések előfordulási gyakoriságát a Xofigo-karon (lásd 4.8 és 5.1 pont). Különösen azoknál a betegeknél tapasztaltak fokozott törési kockázatot, akiknek a kórelőzményében osteoporosis szerepelt, valamint akiknek kevesebb, mint 6 csontáttétjük volt. A Xofigo vélhetően felhalmozódik a magas csontátépülést mutató területeken, például a degeneratív csontbetegség (osteoporosis) vagy friss (mikro)törések területein, növelve a törések kockázatát. Egyéb tényezők, például szteroidok egyidejű alkalmazása szintén tovább növelheti a csonttörési kockázatot. A rádium-223 alkalmazásának megkezdése előtt gondosan fel kell mérni a csontok állapotát (például szcintigráfiával, csontdenzitometriával), valamint a beteg kiindulási törési kockázatát (például osteoporosis, 6-nál kevesebb csontáttét, a törési kockázatot emelő kezelés, alacsony testtömegindex), és legalább 24 hónapon át gondosan ellenőrizni kell. A Xofigo-val végzett kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt megfontolandók preventív intézkedések, például biszfoszfonátok vagy denoszumab alkalmazása (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél magas a kiindulási törési kockázat, gondosan értékelni kell, hogy a kezelés előnye felülmúlja-e a kockázatot. Csonttörést elszenvedett betegeknél a Xofigo-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt el kell végezni a törés ortopédiai stabilizációját. Az állkapocs osteonecrosisa Biszfoszfonáttal és Xofigo-val kezelt betegeknél nem zárható ki az állkapocs osteonecrosis (ONJ) kialakulásának fokozott kockázata. Összehasonlítva a placebo karon lévő betegek 0,33%-val (1/301), a Xofigo karon lévő betegek 0,67%-ánál (4/600) számoltak be ONJ eseteiről a III. fázisú vizsgálatban. Mindazonáltal, minden ONJ-ben szenvedő beteg részesült előzőleg vagy egyidejűleg alkalmazott biszfoszfonát- (pl. zoledronsav) kezelésben és előzőleg alkalmazott kemoterápiában (pl. docetaxel). Másodlagos rosszindulatú daganatok A Xofigo hozzájárul a betegek teljes, hosszú távú, kumulatív sugárexpozíciójához. Ezért a hosszú távú kumulatív sugárexpozíció a rák és örökletes rendellenességek fokozott kockázatával társulhat. Különösen az osteosarcoma, a myelodysplasiás szindróma és a leukaemiák kockázata nőhet meg. A legfeljebb három évig tartó követéses klinikai vizsgálatok során nem jelentettek Xofigo miatt kialakult rákbetegséget. Gastrointestinalis toxicitás A Xofigo növeli a hasmenés, a hányinger és a hányás incidenciáját (lásd 4.8 pont), amely dehidratációt eredményezhet. A betegek orális folyadékbevitelét és folyadékstátuszát gondosan ellenőrizni kell. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz, ha súlyos vagy tartós hasmenést, hányingert vagy hányást tapasztalnak. Azokat a betegeket, akik a dehidratáció vagy a hypovolaemia okozta panaszokat vagy tüneteket mutatják, haladéktalanul kezelni kell. Fogamzásgátlás férfiak esetében A férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy a Xofigo kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak (lásd 4.6 pont) a sugárzással összefüggő, spermatogenesisre gyakorolt lehetséges hatások miatt. Segédanyagok A beadott térfogattól függően, ez a gyógyszer legfeljebb 54 mg (2,35 mmol ) nátriumot tartalmaz adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Xofigo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépkezeléshez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során nem számoltak be a Xofigo véletlen túladagolásáról. Nincs specifikus antidotuma. Véletlen túladagolás esetén általános szupportív kezelés alkalmazandó, amelybe beletartozik a potenciális hematológiai és gastrointestinalis toxicitással kapcsolatos monitorozás is. Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban testtömegkilogrammonként legfeljebb 276 kBq aktivitást tartalmazó egyszeri Xofigo adagokatvizsgáltak, és dóziskorlátozó toxicitást nem észleltek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a kalciummal és a foszfáttal való kölcsönhatások lehetőségét nem lehet kizárni, ezért néhány nappal a Xofigo-terápia megkezdése előtt fontolóra kell venni az ezen anyagokkal és/vagy a D-vitaminnal történő pótló kezelés szüneteltetését. A Xofigo-val egyidejűleg alkalmazott kemoterápiának additív hatása lehet a csontvelő-szuppresszióra (lásd 4.4 pont). A Xofigo kemoterápiával egyidejűleg történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Xofigo összesített biztonságossági profilja a III. fázisú vizsgálat során Xofigo-val kezelt 600 beteg adatain alapul. A Xofigo-t kapó betegek körében a leggyakrabban észlelt mellékhatás (? 10%) a hasmenés, hányinger, hányás, thrombocytopenia és csonttörés volt. A legsúlyosabb mellékhatás a thrombocytopenia és a neutropenia volt (lásd 4.4 pont és alább, az "Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" című részt). A mellékhatások táblázatos felsorolása A Xofigo-val kapcsolatban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban találhatók (lásd 1. táblázat). Osztályozásuk szervrendszeri kategóriák szerint történt. A legmegfelelőbb MedDRA kifejezés került alkalmazásra az egyes reakciók leírására és annak szinonimáira, valamint az azzal összefüggő állapotok jellemzésére. A klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások az előfordulási gyakoriságuk szerint kerültek osztályozásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra. 1. táblázat: A Xofigo-val kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Neutropenia Pancytopenia Leukopenia Lymphopenia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hányás Hányinger A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csonttörés Osteoporosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Csonttörések A Xofigo fokozza a csonttörések kockázatát (lásd 5.1 pont). Klinikai vizsgálatokban biszfoszfonátok vagy denoszumab egyidejű alkalmazása rádium-223-monoterápiával kezelt betegeknél csökkentette a törések előfordulási gyakoriságát. A rádium-223 első adagjának alkalmazása utáni 24 hónapig fordultak elő törések. Thrombocytopenia és neutropenia Thrombocytopenia (összes súlyossági fok) a Xofigo-val kezelt betegek 11,5%-ánál, míg a placebót kapott betegek 5,6%-ánál fordult elő. A Xofigo-val kezelt betegek 6,3%-ánál észleltek 3-as vagy 4-es súlyossági fokú thrombocytopeniát, míg a placebót kapottak körében a betegek 2%-ánál (lásd 4.4 pont). Összességében a 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia gyakorisága alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik korábban nem kaptak docetaxelt (2,8% a Xofigo-val kezelt betegeknél, szemben a placebót kapott betegek 0,8%-ával), mint azoknál, akik korábban docetaxel-kezelésben részesültek (8,9% a Xofigo-val kezelt betegeknél, szemben a placebót kapott betegek 2,9%-ával). Az EOD4-es ("superscan") betegeknél thrombocytopeniát (összes súlyossági fok) a Xofigo-kezelésben részesült betegek 19,6%-ánál és a placebót kapott betegek 6,7%-ánál jelentettek. A Xofigo-val kezelt betegek 5,9%-ánál, míg a placebót kapott betegek 6,7%-ánál észleltek 3-as vagy 4-es súlyossági fokú thrombocytopeniát (lásd 4.4 pont). Neutropenia (összes súlyossági fok) a Xofigo-val kezelt betegek 5%-ánál, míg a placebót kapott betegek 1%-ánál fordult elő. A Xofigo-val kezelt betegek 2,2%-ánál, míg a placebót kapott betegek 0,7%-ánál észleltek 3-as vagy 4-es súlyossági fokú neutropeniát. Összességében a 3-as és 4-es súlyossági fokú neutropenia gyakorisága alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik korábban nem kaptak docetaxelt (0,8% a Xofigo-val kezelt betegeknél, szemben a placebót kapott betegek 0,8%-ával), mint azoknál, akik korábban docetaxel-kezelésben részesültek (3,2% a Xofigo-val kezelt betegeknél, szemben a placebót kapott betegek 0,6%-ánál). Egyszeri adag Xofigo intravénás alkalmazása után a 2-3. héten egy I. fázisú vizsgálatban észlelték a neutrofilszám és a vérlemezkeszám legalacsonyabb értékét. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő 1. és 2. súlyossági fokú reakciókat, mint például erythemát, fájdalmat és duzzanatot a Xofigo-val kezelt betegek 1,2%-ánál, míg a placebót kapottak 0%-ánál észleltek. Másodlagos rosszindulatú daganatok A Xofigo hozzájárul a betegek teljes, hosszú távú, kumulatív sugárexpozíciójához. A hosszú távú kumulatív sugárexpozíció a rák és az örökletes rendellenességek fokozott kockázatával társulhat. Különösen az osteosarcoma, a myelodysplasiás szindróma és a leukaemiák kockázata nőhet meg. A legfeljebb három évig tartó követéses klinikai vizsgálatok során nem jelentettek Xofigo miatt kialakult rákbetegséget. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Terápiás célú radioaktív készítmények, egyéb terápiás radioaktív készítmények, további terápiás radioaktív készítmények: ATC-kód: V10XX03 Hatásmechanizmus A Xofigo egy alfa-részecske-kibocsátó, terápiás célú gyógyszer. Hatóanyaga - a rádium-223 izotóp (rádium-223-diklorid formájában) - a kalciumot utánozva, szelektíven a csontokat, különösen a csontáttétek helyét célozza meg, olyan módon, hogy komplexet képez a csont ásványi anyagát képező hidroxiapatittal. Az alfa-sugárzók magas lineáris energiatranszfere (80 keV/µm) oda vezet, hogy a szomszédos daganatsejtek kettősszálú DNS-ében nagy gyakorisággal alakul ki törés, és ennek eredménye az erős citotoxikus aktivitás. A tumor mikrokörnyezetére, beleértve az osteoblastokat és az osteoclastokat is, gyakorolt további hatások is hozzájárulnak az in vivo hatásossághoz. A rádium-223-ból származó alfa-részecskék hatótávolsága kisebb mint 100 µm (ami kisebb 10 sejt átmérőjénél), így minimalizálódik a környező, normális szövetek károsodása. Farmakodinámiás hatások Placebóval összehasonlítva lényeges különbséget észleltek a Xofigo javára a csont "turnoverét" jellemző, mind az öt biomarker tekintetében, amelyet egy II. fázisú, randomizált vizsgálatban tanulmányoztak (csontképződési markerek: csont eredetű alkalikus foszfatáz [ALP], össz-ALP és P1NP (1-es típusú teljes prokollagén amino-terminális propeptid), csontreszorpciós markerek: az I-es típusú kollagén C-terminális keresztkötéses telopeptidje / I-es típusú kollagén szérum C-terminális keresztkötéses telopeptidje [S-CTX-I] és I-es típusú kollagén keresztkötéses C-telopeptidje [ICTP]). Cardialis elektrofiziológia / QT-megnyúlás Nem volt jelentős, QTc-t megnyújtó hatás megfigyelhető a Xofigo intravénás beadása után, a placebóval összehasonlítva, egy 29 betegből álló alcsoportban a III. fázisú vizsgálatokban (ALSYMPCA). Klinikai hatásosság és biztonságosság A Xofigo klinikai biztonságosságát és hatásosságát egy kettős-vak, randomizált, több adagos, III. fázisú, multicentrikus (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) vizsgálatban értékelték, amelyet tüneteket okozó csontáttétes, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek körében végeztek. A visceralis áttétekkel rendelkező, valamint a 3 cm-t meghaladó malignus lymphadenopathiában szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A főbb másodlagos végpontok közé tartozott a csontrendszerrel kapcsolatos szimptómás eseményekig (SSE) eltelt idő, az össz alkalikus-foszfatázszint (ALP) progressziójáig eltelt idő, a prosztata specifikus antigén (PSA) progressziójáig eltelt idő, az össz ALP-szintre adott válaszreakció és az össz-ALP-szint normalizálódása. Az előre tervezett időközi elemzés (megerősítő elemzés) lezárásának időpontjában összesen 809 beteg volt 2:1 arányban randomizálva, amely szerint vagy Xofigo 55 kBq/kg-ot kapott intravénásan, minden 4. héten, 6 cikluson keresztül (N = 541), kiegészítve a legjobb standard kezeléssel, vagy megfelelő placebót, kiegészítve a legjobb standard kezeléssel (N = 268). A legjobb standard kezelés részét képezte pl. a külső sugárforrásból végzett, lokális radioterápia, biszfoszfonátok, kortikoszteroidok, antiandrogének, ösztrogének, esztramusztin vagy ketokonazol alkalmazása. A biztonságosság és a teljes túlélés frissített, leíró elemzése történt meg 921 randomizált betegnél, mielőtt keresztezett elrendezésre váltottak volna (azaz felajánlották a placebo-csoport betegeinek, hogy Xofigo-kezelést kaphatnak). A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellemzői (időközi elemzés populációja) hasonlóak voltak a Xofigo- és placebo-csoportok esetén, és az alábbiakban a Xofigo-csoport adatai kerültek feltüntetésre. • a betegek átlagéletkora 70 év volt (tartomány: 49-90 év). • a bevont betegek 87%-ának ECOG-teljesítmény státusz pontszáma 0-1 volt. • 41%-uk kapott biszfoszfonátokat. • a betegek 42%-a korábban nem kapott docetaxelt, mivel vagy arra alkalmatlannak minősítették őket, vagy visszautasították a docetaxel alkalmazását. • a betegek 46%-ának nem volt fájdalma, vagy a WHO szerinti skálán 1-es (tünetmentes vagy enyhe tünetekkel rendelkezők) pontértékkel rendelkeztek, míg a betegek 54%-a a WHO szerinti skálán 2-3-as pontértékkel bírt. • a betegek 16%-ának <6 csontáttéte volt, 44%-uk 6 és 20 közötti csontáttéttel rendelkezett, míg 40%-uknak több mint 20 csontáttéte vagy superscan-je volt. A kezelés során a betegek 83%-a kapott egyidejűleg luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) agonistát és 21%-uk antiandrogéneket. Az időközi és a frissített elemzés eredményei is azt mutatták, hogy a teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a Xofigo-val együtt a legjobb standard kezelésben részesült betegek körében, a placebóval együtt legjobb standard kezelést kapott betegekéhez képest (lásd 2. táblázat és 2. ábra). A nem prosztatarákkal összefüggő halálozási arány magasabb incidenciáját figyelték meg a placebo-csoportban (a Xofigo-karon 26/541, 4,8% volt, szemben a placebo-karon észlelt 23/268, 8,6%-al). 2. táblázat: A III. fázis] ALSYMPCA vizsgálat túlélési eredményei Xofigo Placebo Időközi elemzés N = 541 N = 268 Halálozások száma (%) 191 (35,3%) 123 (45,9%) Teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) 14,0 (12,1 - 15,8) 11.2 (9.0 - 13.2) Relatív hazárdb (95%-os CI) 0,695 (0,552 - 0,875) p-értéka (2 oldalas) 0,00185 Frissített elemzés N = 614 N = 307 Halálozások száma (%) 333 (54,2%) 195 (63,5%) Teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) 14,9 (13,9 - 16,1) 11.3 (10,4 - 12,8) Relatív hazárdb (95%-os CI) 0,695 (0,581 - 0,832) CI = konfidencia intervallum a Az időközi elemzés után, a hatásosság miatt leállították a III. fázisú ALSYMPCA vizsgálatot. Mivel a frissített elemzés csak leíró célokat szolgált, ezért a p-érték nem kerül megadásra. b Relatív hazárd (Xofigo a placebóhoz képest) < 1 a Xofigo-nak kedvez. 2. ábra: Kaplan-Meier-féle teljes túlélési görbék (frissített elemzés) A placebo-karhoz képest, a Xofigo-karon az időközi, valamint a frissített elemzés eredményei is szignifikáns javulást mutattak az összes főbb másodlagos végpont tekintetében (lásd 3. táblázat). Az ALP-progresszió vonatkozásában, az eseményig eltelt időre vonatkozó adatokat statisztikailag szignifikáns előny támasztotta alá az ALP normalizálódása, illetve a 12. héten mért ALP-válasz tekintetében. 3. táblázat: A III. fázisú ALSYMPCA vizsgálatból származó másodlagos hatásossági végpontok (időközi elemzés) Incidencia Eseményig eltelt idő elemzése (95%-os CI) [betegszám. (%)] Xofigo Placebo N = 541 N = 268 [hónapok számának medi Xofigo N = 541 ánja] Placebo N = 268 Relatív hazárd < 1 a Xofigo-nak kedvez p-érték SSE összetett végpont a 132 (24,4%) 82 (30,6%) 13,5 (12,2 - 19,6) 8,4 (7,2 - NE)b (7,9 - NE) 0,610 (0,461 - 0,807) (0,483 - 0,871) 0.00046 Külső sugárforrásból végzett radioterápia fájdalomcsillapítás céljából 122 (22,6%) 72 (26,9%) 17,0 (12,9 - NE) 0,00375 Gerincvelőcompressio 17 (3,1%) 16 (6,0%) NE NE 0,443 0,671 (0,546 - 0,826) 0,01647 Műtéti beavatkozás 9 (1,7%) 5 (1,9%) NE 0,69041 Csonttörés 20 (3,7%) 18 (6,7%) NE 0,01255 Össz-ALP-progresszió c 79 (14,6%) 116 (43,3%) NE 3,4 (3,3 - 3,5) < 0,00001 PSA-progresszió d 288 (53,2%) 141 (52,6%) 3,6 (3,5 - 3,7) 0,00015 ALP = alkalikus foszfatáz; CI = konfidencia intervallum; NE = nem megbecsülhető; PSA = prosztataspecifikus antigén; SSE = csontrendszerrel kapcsolatos szimptómás esemény (skeletal-related event) a Meghatározás szerint az alábbiak bármelyikének bekövetkezése: fájdalomcsillapítás céljából alkalmazott külső sugárforrásból végzett radioterápia vagy patológiás törés vagy gerincvelő compressio vagy a daganattal kapcsolatos ortopédsebészeti beavatkozás. b nem becsülhető meg, mivel kevés eseményt kaptak a medián után c Meghatározás szerint a kiindulási értékhez/mélyponthoz képesti ? 25%-os növekedés. d Meghatározás szerint a kiindulási értékhez/mélyponthoz képesti ? 25%-os növekedés és az abszolút érték ? 2 ng/ml-es növekedése. Alcsoportok túlélésének elemzése Az alcsoportok túlélésének elemzése következetes túlélési előnyt jelzett a Xofigo-val kezelt betegeknél, függetlenül a biszfoszfonátoknak a vizsgálat megkezdésekor történő alkalmazásától, illetve a korábbi docetaxel-terápiától. A III. fázisú ALSYMPCA vizsgálatban az összesített túlélés tekintetében a kezelés statisztikailag szignifikáns előnyét nem sikerült igazolni a betegek azon alcsoportjában, akiknek 6-nál kevesebb áttétjük volt (relatív hazárd [HR] a rádium-223 vs. placebo esetében 0,901; 95%-os CI [0,553 - 1,466], p = 0,674) vagy 220 U/l alatt volt a kiindulási össz-alkalikus-foszfatáz-szint (HR: 0,823; 95%-os CI [0,633-1,068], p = 0,142). A hatásosság tehát csökkent lehet azoknál a betegeknél, akiknél a csontáttéteikből eredő osteoblasticus aktivitás alacsony szintű. Életminőség A III. fázisú ALSYMPCA vizsgálat során, az egészséggel kapcsolatos életminőséget (Health Related Quality of Life, HRQOL) specifikus kérdőívekkel értékelték: EQ-5D (általános kérdőív) és FACT-P (prosztatarák-specifikus kérdőív). Mindkét csoport életminőség romlást tapasztal. A placebóhoz viszonyítva az életminőség romlásának üteme lassabb volt Xofigo-val a terápia alatti időszakban az EQ-5D hasznossági index pontérték (-0,040 versus - 0.109; p = 0,001), az önértékelős EQ-5D Vizuális Analóg egészségi állapot értékelési pontszám (self-reported Visual Analogue health status scores, VAS) (-2,661 versus -5,860; p=0,018) és a FACT-P összpontszám (-3,880 versus -7,651, p= 0,006) alapján mérve, de nem érte el a publikált minimálisan fontos különbségeket. Kevés a bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a HRQOL csökkenésben bekövetkező késleltetés kiterjedne a terápia idején túlra. Fájdalomcsillapítás A III. fázisú ALSYPMCA vizsgálat eredményei a fájdalomcsillapítás céljából alkalmazott, külső sugárforrásból végzett radioterápiáig (external beam radiation therapy, EBRT) eltelt idő vonatkozásában, illetve, hogy a Xofigo-csoport esetében kevesebb beteg számolt be csontfájdalomként jelentkező nemkívánatos eseményről, azt jelzik, hogy a csontfájdalom vonatkozásában a gyógyszer kedvező hatással bír. A Xofigo után alkalmazott citotoxikus anyagokkal végzett kezelés A 2:1 arányú randomizálást alkalmazó ALSYMPCA vizsgálat folyamán a Xofigo-csoport 93 betege (15,5%), valamint a placebo-csoport 54 betege (17,9%) kapott az utolsó kezelés után, változó idő elteltével citotoxikus kemoterápiát. A két csoport között nem volt szembeötlő különbség a hematológiai laborértékekben. Abirateron-acetáttal és prednizonnal/prednizolonnal történő kombináció A Xofigo, az abirateron-acetát és a prednizon/prednizolon kezelések egyidejű megkezdésének klinikai hatékonyságát és biztonságosságát egy randomizált, placebo-kontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban értékelték (ERA-223 vizsgálat), melyet 806 csontáttétes, kemoterápiában korábban nem részesült, tünetmentes vagy enyhe tüneteket okozó, csontmetasztázist adó, kasztrációrezisztens, prosztatadaganatos betegen végeztek el. A vizsgálatban korai kódfeltörést alkalmaztak egy Független Adat Értékelő Bizottság ajánlása alapján. Az előzetes értékelés során a Xofigo-t abirateron-acetáttal és prednizonnal/prednizolonnal kombinációban kapó betegeknél a törések fokozott előfordulását (28,6% vs 11,4%) és alacsonyabb medián összesített túlélést (30,7 hónap vs. 33,3 hónap, HR 1,195, 95%-os CI [0,950-1,505], p = 0,13) figyeltek meg azon betegekhez képest, akik placebo-t kaptak abirateron-acetáttal és prednizonnal/prednizolonnal kombinálva. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xofigo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a rosszindulatú daganatok kategóriájába tartozó valamennyi állapot (kivéve a központi idegrendszeri daganatok, vérképzőszervi és nyirokszöveti daganatok) és a myeloma multiplex kezelésénél (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános bevezetés Farmakokinetikai, biológiai eloszlási és a sugárterhelési adatokat három, I. fázisú vizsgálatból gyűjtöttek. Farmakokinetikai adatokat 25 betegnél, 51 - 276 kBq/kg-os aktivitástartomány alkalmazása mellett gyűjtöttek. A farmakokinetikai, biológiai eloszlási és sugárterhelési adatokat 6 betegnél, 110 kBq/kg-os aktivitás kétszeri, 6 hetes időközzel történő, illetve 10 beteg esetében 55, 110 illetve 221 kB/kg aktivitás alkalmazása mellett gyűjtötték. Felszívódás A Xofigo-t intravénás injekció formájában alkalmazzák, ennélfogva 100%-os a biohasznosulása. Eloszlás és szervek általi felvétel Intravénás beadást követően a rádium-223 gyorsan kiürül a vérből, és elsősorban a csontba és a csontáttétekbe épül be, vagy kiválasztódik a bélbe. Tizenöt perccel az injekció után a beadott aktivitás mintegy 20%-a maradt a vérben. A 4. órában a beadott aktivitás mintegy 4%-a maradt a vérben, amely 24 órával az injekció után kevesebb mint 1%-ra csökkent. Az eloszlási térfogat nagyobb volt, mint a vértérfogat, amely a perifériás kompartmentekbe történő eloszlást jelez. Az injekció beadása után 10 perccel aktivitást észleltek a csontokban és a belekben. Az injekció beadása után 4 órával a radioaktív dózis-jelenlét átlagos százalékaránya a csontokban körülbelül 61%, míg a bélben körülbelül 49% volt. Az injekció beadása után 4 órával nem észleltek szignifikáns felvételt más szervben, például a szívben, májban, vesében, húgyhólyagban és a lépben. Biotranszformáció A rádium-223 egy olyan izotóp, amely bomlik és nem metabolizálódik. Elimináció A széklettel történő kiválasztás a szervezetből történő elimináció fő útvonala. Hozzávetőlegesen 5% választódik ki a vizelettel, és nincs bizonyíték a hepatobiliaris kiválasztásra. Az injekció beadása után 7 nappal végzett teljes test mérés (a bomlásra való korrigálás után) azt jelzi, hogy a beadott aktivitás 76%-a (mediánérték) kiválasztódik a szervezetből. A rádium-223-diklorid tápcsatornából történő eliminációjának ütemét befolyásolja a populációban észlelhető bélrendszeri tranzitidő változékonysága, amelynek normáltartománya a napi egyszeri és a heti egyszeri alkalommal történő székletürítés közé esik. Linearitás/ non-linearitás A rádium-223-diklorid farmakokinetikája a vizsgált aktivitástartományban (51 - 276 kBq/kg) lineáris volt. Gyermekek és serdülők A Xofigo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szisztémás toxicitás Patkányokkal végzett egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során a fő megfigyelések a csökkent testtömeg-növekedés, a hematológiai változások, az alkalikus foszfatáz csökkent szérumszintje és a csontvelőben (a haemopoeticus sejtek depletiója, fibrosis), a lépben (másodlagos, extramedullaris haemopoesis) és a csontban (osteocyták, osteoblastok, osteoclastok deplétiója, fibro-ossealis léziók, az epiphysis/növekedési zóna disruptiója/dezorganizácója) észlelt mikroszkópos elváltozások voltak. Ezek az elváltozások a sugárzás által kiváltott károsodott haemopoesissel és a csökkent csontképződéssel álltak összefüggésben, továbbá a legalacsonyabb, 22 kBq/testtömegkilogrammos (a klinikailag ajánlott dózis 0,4-szerese) aktivitás mellett kezdődtek. Kutyák esetében a hematológiai eltéréseket már a legalacsonyabb, 55 kBq/kg-os, azaz a klinikailag ajánlott aktivitás alkalmazása esetén is megfigyelték. Dóziskorlátozó myelotoxicitást észleltek kutyáknál, 497 kBq/testtömegkilogramm rádium-223-diklorid (a klinikailag ajánlott aktivitás 9-szerese) egyszeri alkalmazását követően. Két kutya elmozdulás nélküli medencecsonttörést szenvedett a klinikailag javasolt 55 kBq/ttkg aktivitás 4 hetente egyszer, 6 hónapon keresztül történő ismételt adagolása után. A kezelt állatok csontjainak egyéb területein, különböző mértékben jelenlévő trabecularis csont osteolysise miatt nem zárható ki az osteolysissel összefüggő spontán csonttörés. Ezen eredmények klinikai relevanciája nem ismert. Retinaleválást észleltek kutyák esetében, 166 és 497 kBq/testtömegkilogrammos aktivitás (a klinikailag javasolt dózis 3-szorosa, illetve 9-szerese) egyszeri alkalmazását követően, ugyanakkor nem tapasztaltak ilyet a klinikailag javasolt 55 kBq/testtömegkilogrammos aktivitás 4 hetente egyszer, 6 hónapon keresztül történő alkalmazása után. A retinaleválást kiváltó pontos mechanizmus nem ismert, de irodalmi adatok azt sugallják, hogy a rádiumot a kutya szemében található tapetum lucidum specifikusan felveszi. Mivel az emberi szemben nincs tapetum lucidum, ezért humán vonatkozásban ezeknek a felfedezéseknek a klinikai relevanciája bizonytalan. A klinikai vizsgálatok során nem számoltak be retinaleválással járó esetről. A rádium-223-diklorid kiválasztásában részt vevő szervekben nem figyeltek meg szövettani változásokat. A csontokhoz magas affinitású radionuklidok ismert hatásaként jelentkező osteosarcomát észleltek patkányoknál, 7 - 12 hónappal a klinikailag releváns dózissal végzett kezelés megkezdése után. A kutyákkal végzett vizsgálatokban nem észleltek osteosarcomát. A Xofigo-val végzett klinikai vizsgálatok során nem számoltak be osteosarcomás esetről. A rádium-223-mal történő expozíciót követően, az osteosarcoma kialakulásának betegeket terhelő kockázata jelenleg nem ismert. Az osteosarcomán túl neoplasticus változások előfordulásáról szintén beszámoltak a patkányokkal végzett, hosszút távú (12 - 15 hónap) toxicitási vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Embriotoxicitás / reprodukciós toxicitás Reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Általában véve a radionuklidok reprodukcióra és fejlődésre kifejtett hatásokkal rendelkeznek. Minimális számban észleltek rendellenes spermatocytákat a hím patkányok tubuli seminiferijében a rádium-223-diklorid ? 2270 kBq/testtömegkilogrammos aktivitásának (a klinikailag javasolt aktivitás ? 41-szerese), egyszeri alkalmazását követően. Úgy tűnt, hogy egyéb szempontból a herék normális szinten működtek, és a mellékherék spermatocyta-tartalma szintén normálisnak mutatkozott. Méhüregi polipokat (endometrium stroma) észleltek nőstény patkányokban a rádium-223-diklorid ? 359 kBq/testtömegkilogrammos aktivitásának (a klinikailag javasolt aktivitás ? 6,5-szerese) egyszeri vagy többszöri alkalmazását követően. Mivel a rádium-223 főleg a csontokban oszlik el, ezért a kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél a férfi gonádokra kifejtett toxikus hatások potenciális kockázata nagyon alacsony, de nem zárható ki (lásd 4.6 pont). Genotoxicitás / karcinogenitás A Xofigo mutagén és karcinogén potenciáljával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat. Általában véve a radionuklidokat genotoxikusnak és karcinogénnek tartják. Farmakológiai biztonságosság Egy 497 - 1100 kBq/testtömegkilogrammos aktivitás (a klinikailag javasolt aktivitás 9 - 20 -szorosa [előbbi a kutya, utóbbi a patkány esetében]) egyszeri alkalmazását követően nem észleltek a létfontosságú szervrendszerekre, azaz a cardiovascularis (kutya), légző- vagy központi idegrendszerre (patkány) gyakorolt jelentős hatásokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Etilén-tetrafluor-etilénből (ETFE) készült fóliaborítással ellátott vagy anélküli szürke brómbutil gumidugóval és mindkettőt lezáró alumínium kupakkal ellátott színtelen, I-es típusú injekciós üveg, amely 6 ml oldatos injekciót tartalmaz. Az injekciós üveg ólomedényben tárolandó. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Általános figyelmeztetések A radioaktív gyógyszereket csak meghatalmazott személyek vehetik át, használhatják és alkalmazhatják a kijelölt klinikai környezetben. Ezek átvétele, tárolása, használata, szállítása és megsemmisítése az illetékes hivatalos szervezetek szabályozása alatt áll, és/vagy azok megfelelő engedélyeihez kötött. A radioaktív gyógyszereket olyan módon kell kezelni, hogy az megfeleljen a sugárbiztonsági és a gyógyszerminőségi követelményeknek is. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni. Sugárvédelem A rádium-223 és származékelemeinek bomlásához társuló gamma-sugárzás lehetővé teszi, hogy hagyományos műszerekkel mérhessék a Xofigo radioaktivitását, és észleljék a kontaminációt. A külső sugárzásból, vagy az elcseppent vizeletből, székletből, hányadékból, stb. származó kontamináció miatt a radioaktív gyógyszerek alkalmazása más emberekre nézve kockázatot jelent. Ezért a nemzeti szabályozásnak megfelelően sugárvédelmi óvintézkedéseket kell tenni. Ezen testnedvekkel érintkezésbe került anyagok, pl. ágytakaró kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni. Bár a rádium-223 elsősorban alfa-részecske kibocsátó, a rádium-223 és radioaktív származékizotópjainak bomlásához gamma- és béta-sugárzás is társul. A betegeknek szánt adagok kezeléséhez társuló külső sugárexpozíció jelentősen alacsonyabb más terápiás célú radioaktív gyógyszerekből származóhoz képest, mivel az alkalmazott radioaktivitás általában 8 MBq alatt marad. Ugyanakkor az ALARA ("As Low As Reasonably Achievable - ésszerűen elérhető legalacsonyabb szint") alapelvvel összhangban, a sugárexpozíció minimalizálása érdekében javasolt a sugárzásnak kitett területeken a lehető legkevesebb időt eltölteni, továbbá a lehető legnagyobbra növelni a távolságot a sugárforrásoktól, illetve javasolt a megfelelő sugárvédelmi árnyékolás alkalmazása. Bármilyen fel nem használt radioaktív gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani. Bármilyen, a Xofigo elkészítésével és alkalmazásával kapcsolatban felhasznált anyag radioaktív hulladékként kezelendő. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A radioaktív gyógyszerek tárolását a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti szabályozással összhangban kell végezni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 28 nap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/13/873/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. november 13 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. június 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS Az elnyelt sugárdózis számítását a klinikai biodisztribúciós adatok alapján végezték. Az elnyelt dózisok számítása az OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling - Szervszintű belső dózisértékelés/Exponenciális modellezés) nevű szoftverrel történt, amely a Medical Internal Radiation Dose (orvosi eredetű belső sugárdózis, MIRD) algoritmuson alapul, és amelyet széleskörűen alkalmaznak a béta- és gamma-sugárzást kibocsátó, már ismert radionuklidok esetén. A rádium-223-ra vonatkozóan, amely elsősorban alfa-részecske-kibocsátó, további feltételezéseket alkalmaztak a belek, a vörös csontvelő és a csont/csontképző sejtek tekintetében azért, hogy az elnyelt dózisra vonatkozó lehető legjobb számításokat biztosítsák a Xofigo vonatkozásában, figyelembe véve a megfigyelt biodisztribúciót és specifikus tulajdonságait (lásd 4. táblázat). 4. táblázat: A szervek által elnyelt, számított sugárdózis Célszerv Alfa1sugárzás (Gy/MBq) Bétasugárzás (Gy/MBq) Gamma- sugárzás (Gy/MBq) Összdózis (Gy/MBq) Variációs koefficiens (%) Mellékvese 0,00000 0,00002 0,00009 0,00012 56 Agy 0,00000 0,00002 0,00008 0,00010 80 Emlő 0,00000 0,00002 0,00003 0,00005 120 Epehólyagfal 0,00000 0,00002 0,00021 0,00023 14 LLI2 fal 0,00000 0,04561 0,00085 0,04645 83 Vékonybélfal 0,00319 0,00360 0,00047 0,00726 45 Gyomorfal 0,00000 0,00002 0,00011 0,00014 22 ULI3fal 0,00000 0,03149 0,00082 0,03232 50 Szívfal 0,00161 0,00007 0,00005 0,00173 42 Vese 0,00299 0,00011 0,00011 0,00321 36 Máj 0,00279 0,00010 0,00008 0,00298 36 Tüdő 0,00109 0,00007 0,00005 0,00121 --4 Izom 0,00000 0,00002 0,00010 0,00012 41 Petefészek 0,00000 0,00002 0,00046 0,00049 40 Hasnyálmirigy 0,00000 0,00002 0,00009 0,00011 43 Vörös csontvelő 0,13217 0,00642 0,00020 0,13879 41 Csontképző sejtek 1,13689 0,01487 0,00030 1,15206 41 Bőr 0,00000 0,00002 0,00005 0,00007 79 Lép 0,00000 0,00002 0,00007 0,00009 54 Here 0,00000 0,00002 0,00006 0,00008 59 Csecsemőmirigy 0,00000 0,00002 0,00003 0,00006 109 Pajzsmirigy 0,00000 0,00002 0,00005 0,00007 96 Húgyhólyagfal 0,00371 0,00016 0,00016 0,00403 63 Méh 0,00000 0,00002 0,00023 0,00026 28 Teljes test 0,02220 0,00081 0,00012 0,02312 16 1Mivel a legtöbb vizsgált lágyrészben nem történt rádium-223-felvétel, ezen szervek esetében a teljes szervre vonatkozó alfa-sugárzás dózisát nullának vették. 2LLI: vastagbél alsó szakasza 3ULI: vastagbél felső szakasza 4A tüdőbe felszívódott dózis adatai modellből származó számításon alapulnak, amelyhez az összes vizsgálati alany összevont vér-idő-aktivitási adatait használták fel A Xofigo-val végzett klinikai vizsgálatok során észlelt hematológiai mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága sokkal kisebb volt, amint azt a vörös csontvelőre számított elnyelt dózis alapján várták. Ez talán az alfa-részecs-kesugárzás térbeli eloszlásának tulajdonítható, amelynek eredményeképpen nem egyenletes a vörös csontvelőt érő sugárdózis. 12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK Alkalmazás előtt ezt a gyógyszert szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. A Xofigo egy átlátszó, színtelen oldat, és elszíneződés, részecskék megjelenése vagy a tartály sérülése esetén nem szabad felhasználni. A Xofigo használatra kész oldat, amelyet nem szabad hígítani, sem bármilyen más oldattal keverni. Minden injekciós üveg kizárólag egyszer használatos. Az adott betegnél alkalmazandó térfogatot az alábbiak alapján kell kiszámítani: - A beteg testtömege (kg) - Dózisszint (55 kBq/testtömegkilogramm) - A radioaktív gyógyszer radioaktivitásának koncentrációja (1100 kBq/ml) a referencia-időpontban. A referencia-időpont (dátumként) fel van tüntetve az injekciós üvegen és az ólomedény címkéjén. - A bomlással kapcsolatos korrekciós tényező (decay correction, DK), amely a rádium-223 fizikai bomlásának tekintetében biztosít korrekciót. A DK-tényezők táblázatát egy könyvecske részeként (a betegtájékoztató szöveg előtt találhatóan),minden injekciós üveghez mellékelik. A kimért térfogatban lévő radioaktivitást egy megfelelően kalibrált aktivitásmérővel kell ellenőrizni. Egy adott betegnél alkalmazandó össztérfogatot az alábbiak alapján kell kiszámítani: Testtömeg (kg) ? aktivitás (55 kBq/testtömegkilogramm) Alkalmazandó térfogat (ml) = DK-tényező ? 1100 kBq/ml Bármilyen fel nem használt radioaktív gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani. Erről a radioaktív gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiak esetében A Xofigo-val nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. A sugárzással járó, spermatogenesisre kifejtett potenciális hatás miatt a férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy a Xofigo-val végzett kezelés ideje alatt, illetve azután 6 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert. Terhesség és szoptatás A Xofigo nőknél nem javallott. A Xofigo nem alkalmazható terhes vagy potenciálisan terhes, illetve szoptató nőknél. Termékenység A Xofigo termékenységre kifejtett hatásaival kapcsolatban nincsenek humán adatok. Állatkísérletek alapján fennáll annak a lehetséges kockázata, hogy a Xofigo-ból származó sugárzás potenciálisan toxikus hatást gyakorolhat a férfi ivarmirigyekre és a spermatogenesisre. (lásd 5.3 pont). A kezelés előtt a férfi betegeknek tanácsot kell kérniük spermájuk megőrzésével kapcsolatban. | 
