Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A Jakavi-kezelést kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak szabad elkezdenie.
A Jakavi-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve.
A teljes vérképet - a kvalitatív vérképet is beleértve - a Jakavi dózis stabilizálásáig 2-4 hetente, majd azt követően, amikor az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Kezdő dózis
A Jakavi javasolt kezdődózisa myelofibrosisban (MF) a vérlemezkeszámon alapszik (lásd 1. táblázat):
1. táblázat Kezdődózisok myelofibrosisban
Vérlemezkeszám
Kezdődózis
Több mint 200 000/mm3
20 mg szájon át, naponta kétszer
100 000 - 200 000/mm3
15 mg szájon át, naponta kétszer
75 000 - kevesebb mint 100 000/mm3
10 mg szájon át, naponta kétszer
50 000 - kevesebb mint 75 000/mm3
5 mg szájon át, naponta kétszer
A Jakavi javasolt kezdődózisa polycythemia verában (PV) naponta kétszer 10 mg, szájon át adva.
A Jakavi javasolt kezdődózisa akut és krónikus graft versus host betegségben (GvHD) naponta kétszer 10 mg, szájon át adva. A Jakavi a kortikoszteroidokkal és/vagy kalcineurin-inhibitorokkal (CNI) végzett folyamatos kezelés mellett is alkalmazható.
Dózismódosítás
A dózisokat a hatásosság és a biztonságosság alapján lehet titrálni.
Myelofibrosis és polycythaemia vera
Ha a hatásosságot nem tartják megfelelőnek, és a vérkép megfelelő, akkor a dózisok maximum naponta kétszer 5 mg-mal emelhetők, legfeljebb a naponta kétszer 25 mg-os maximális dózisig.
A kezdődózist a kezelés első 4 hetében nem szabad emelni és ezt követően sem szabad 2 hétnél gyakrabban emelni.
A kezelést abba kell hagyni, ha a thrombocyta-szám kevesebb mint 50 000/mm3 vagy az abszolút neutrophil-szám kevesebb mint 500/mm3. Polycythemia verában a kezelést akkor is meg kell szakítani, ha a haemoglobinszint alacsonyabb mint 8 g/dl. Az értékek e szintek fölé emelkedését követően az adagolást naponta kétszer 5 mg-mal ismét el lehet kezdeni, és a teljes vérkép - a kvalitatív vérképet is beleértve - gondos monitorozása alapján azt fokozatosan emelni lehet.
Ha a vérlemezkeszám a 2. táblázatban bemutatottak szerint csökken a kezelés során, akkor az adagolás thrombocytopenia miatti abbahagyásának elkerülése érdekében a dózis csökkentését kell mérlegelni.
2. táblázat Adagolási ajánlás MF mellett fennálló thrombocytopenia esetére
Dózis a vérlemezkeszám csökkenésének idején
25 mg naponta kétszer
20 mg naponta kétszer
15 mg naponta kétszer
10 mg naponta kétszer
5 mg naponta kétszer
Vérlemezkeszám
Új dózis
100 000 - < 125 000/mm3
20 mg naponta kétszer
15 mg naponta kétszer
Nincs változás
Nincs változás
Nincs változás
75 000 - < 100 000/mm3
10 mg naponta kétszer
10 mg naponta kétszer
10 mg naponta kétszer
Nincs változás
Nincs változás
50 000 - < 75 000/mm3
5 mg naponta kétszer
5 mg naponta kétszer
5 mg naponta kétszer
5 mg naponta kétszer
Nincs változás
Kevesebb mint 50 000/mm3
Kezelés felfüggeszt ése
Kezelés felfüggeszt ése
Kezelés felfüggeszt ése
Kezelés felfüggeszt ése
Kezelés felfüggeszt ése
Polycythemia verában a dóziscsökkentést akkor is mérlegelni kell, ha a haemoglobinszint 12 g/dl alá csökken, és javasolt, ha 10 g/dl alá csökken.
Graft versus host betegség
A szokásos támogató kezelés után - beleértve a növekedési faktorokat, fertőzés elleni kezeléseket és vérátömlesztéseket - a dózis csökkentése, valamint a kezelés átmeneti megszakítása válhat szükségessé azoknál a GvHD-ben szenvedő betegeknél, akiknél thrombocytopenia, neutropenia vagy emelkedett összbilirubinszint alakul ki. Egy dózisszinttel javasolt csökkenteni a dózist (naponta kétszer 10 mg-ról naponta kétszer 5 mg-ra, illetve naponta kétszer 5 mg-ról naponta egyszer 5 mg-ra). A Jakavi naponta egyszer 5 mg-os dózisát sem toleráló betegek kezelését meg kell szakítani. Az adagolásra vonatkozó részletes ajánlásokat a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat Adagolási ajánlás ruxolitinib-terápia során thrombocytopeniával, neutropeniával vagy emelkedett összbilirubinszinttel érintett GvHD-s betegek esetére
Laboratóriumi paraméter
Adagolási ajánlás
Vérlemezkeszám < 20 000/mm3
Csökkenteni kell a Jakavi dózisát egy dózisszinttel. Ha a vérlemezkeszám visszatér ? 20 000/mm3-re hét napon belül, a dózis visszaállítható az eredeti dózisszintre, egyéb esetben fenn kell tartani a csökkentett dózist.
Vérlemezkeszám < 15 000/mm3
Fel kell függeszteni a Jakavi alkalmazását addig, amíg a
vérlemezkeszám vissza nem tér ? 20 000/mm3-re, majd újra kell kezdeni az alkalmazást egy alacsonyabb dózisszinten.
Abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count, ANC) ? 500/mm3
- < 750/mm3
Csökkenteni kell a Jakavi dózisát egy dózisszinttel. Térjen vissza az eredeti dózisszintre, ha az ANC > 1000/mm3.
Abszolút neutrofilszám < 500/mm3
Fel kell függeszteni a Jakavi alkalmazását addig, amíg az ANC vissza nem tér > 500/mm3-re, majd újra kell kezdeni az alkalmazást egy alacsonyabb dózisszinten. Ha az ANC
> 1000/mm3, az adagolás az eredeti dózisszinten folytatható.
Nem GvHD okozta emelkedett
összbilirubinszint (a májat érintő
GvHD nélkül)
> 3,0 - 5,0 × a normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN): A Jakavi alkalmazását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell folytatni, amíg az érték vissza nem tér az ULN legfeljebb 3,0-szorosára.
> 5,0 - 10,0 × ULN: Fel kell függeszteni a Jakavi alkalmazását legfeljebb 14 napig, amíg az összbilirubinszint vissza nem tér az ULN legfeljebb 3,0-szorosára. Ha az összbilirubinszint az ULN ? 3,0-szorosa, az adagolás az aktuális dózissal folytatható. Ha 14 nap után sem csökken az ULN legfeljebb 3,0-szorosára, eggyel alacsonyabb dózisszinten kell újrakezdeni a kezelést.
> 10,0 × ULN: Fel kell függeszteni a Jakavi alkalmazását addig, amíg az összbilirubinszint vissza nem tér az ULN legfeljebb 3,0-szorosára, majd újra kell kezdeni az alkalmazást egy alacsonyabb dózisszinten.
GvHD okozta emelkedett összbilirubinszint (a májat érintő
GvHD áll fenn)
> 3,0 × ULN: A Jakavi alkalmazását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell folytatni, amíg az összbilirubinszint vissza nem tér az ULN legfeljebb 3,0-szorosára.
A dózis módosítása erős CYP3A4-inhibitorok vagy kettős CYP2C9/3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor
Ha a ruxolitinibet erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitoraival (pl. flukonazollal) együtt alkalmazzák, akkor a ruxolitinib egységnyi adagját megközelítőleg 50%-kal kell csökkenti, és naponta kétszer adni (lásd 4.5 pont). Kerülendő a ruxolitinib egyidejű alkalmazása napi 200 mg-ot meghaladó dózisú flukonazollal.
Erős CYP3A4-inhibitorok vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitorai mellett a haematologiai paraméterek és a ruxolitinibbel összefüggő gyógyszer mellékhatások okozta klinikai jelek és tünetek gyakoribb (pl. heti kétszeri) monitorozása javasolt.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél speciális dózismódosításra nincs szükség.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc) a thrombocyta-számon alapuló javasolt kezdő adagot megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni a myelofibrosisos betegeknél, és naponta kétszer adni. A súlyos vesekárosodásban és polycythemia
verában vagy GvHD-ben szenvedő betegeknél a javasolt kezdő adag naponta kétszer 5 mg. A betegeket a ruxolitinib-kezelés ideje alatt a biztonságosság és hatásosság tekintetében gondosan monitorozni kell.
A haemodialysált, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő betegek legjobb adagolási opcióinak meghatározásához korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az ezzel a populációval kapcsolatban rendelkezésre álló farmakokinetikai/farmakodinámiai szimuláción alapuló adatok arra utalnak, hogy a haemodialysált, ESRD-ben szenvedő myelofibrosisos betegek kezdő dózisa egyszer 15-20 mg vagy kétszer 10 mg, 12 óra különbséggel adva a dialysis után, és csak a haemodialysis napján. Egy egyszeri 15 mg javasolt azoknál a myelofibrosisos betegeknél, akiknek a thrombocyta-száma 100 000/mm3 és 200 000/mm3 között van. Egyszer 20 mg, vagy kétszer 10 mg adása 12 óra különbséggel azoknál a myelofibrosisos betegeknél javasolt, akiknek a
thrombocyta-száma > 200 000/mm3. A következő adagokat (egyszeri alkalmazás vagy két 10 mg-os dózis, 12 óra különbséggel) kizárólag a haemodialysis napjain, minden dialysis-kezelés után kell beadni.
A polycythemia verában és végstádiumú vesebetegségben szenvedő, haemodialysált betegeknél a javasolt kezdő adag egyszeri 10 mg-os dózis, vagy két 5 mg-os dózis, 12 óra különbséggel adva, a dialysist követően, és csak a haemodialysis napján. Ezek az adagolási javaslatok szimulációs adatokon alapulnak, így bármilyen dózismódosítás után az ESRD-ben szenvedő egyes betegeknél a biztonságosságot és hatásosságot gondos monitorozni kell. A peritoneális dialysisben vagy folyamatos veno-venosus haemofiltratio kezelésben részesülő betegek adagolására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont).
ESRD-ben és GvHD-ben szenvedő betegektől nem állnak rendelkezésre adatok.
Májkárosodás
Bármilyen súlyossági fokú májkárosodásban és MF-ben szenvedő betegeknél a thrombocyta-számon alapuló javasolt kezdő adagot megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni, és naponta kétszer adni. A következő adagok módosítását a biztonságosság és hatásosság gondos monitorozása alapján kell végezni. Az ajánlott kezdődózis naponta kétszer 5 mg PV-ben szenvedő betegek számára. A májkárosodással diagnosztizált betegeknél, amíg ruxolitinib-kezelést kapnak, a kezelés elkezdése után az első 6 hétben legalább 1-2 hetente teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve, majd a májfunkciójuk és a vérképük stabilizálódását követően, ahogy az klinikailag indokolt. A ruxolitinib dózisa a cytopenia kockázatának csökkentése érdekében titrálható.
A GvHD-vel nem összefüggő, enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 50%-kal csökkenteni kell a ruxolitinib kezdődózisát (lásd 5.2 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél a májat érintő GvHD áll fenn és az összbilirubinszint az ULN > 3-szorosára emelkedett, a toxicitás észlelése érdekében gyakrabban kell a vérképet ellenőrizni, valamint ajánlott a dózis egy dózisszinttel történő csökkentése.
Idősek (? 65 év)
Nincs ajánlás a dózis további módosítására idős betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A Jakavi biztonságosságát és hatásosságát legfeljebb 18 éves, MF-ben vagy PV-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont).
GvHD-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (12 évesek és idősebbek) a Jakavi biztonságosságát és hatásosságát a REACH2 és a REACH3 randomizált, III. fázisú vizsgálatok bizonyítékai támasztják alá. A Jakavi dózisa 12 éves és idősebb, GvHD-s gyermekek és serdülők esetében megegyezik a felnőtteknél alkalmazandóval. A Jakavi biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták.
A kezelés leállítása
Az MF vagy a PV kezelését addig lehet folytatni, amíg az előny-kockázat arány pozitív marad. A kezelést azonban 6 hónap elteltével abba kell hagyni, ha a kezelés megkezdése óta a lép mérete nem csökken, vagy a tünetek nem javulnak.
Javasolt, hogy azoknál a betegeknél, akiknél bizonyos fokú klinikai javulást mutattak ki, hagyják abba
a ruxolitinib-kezelést, ha a lép hosszanti átmérőjének a kiindulási értékhez viszonyított, 40%-os növekedése alakul ki (ami nagyjából a léptérfogat 25%-os növekedésével egyenértékű), és a továbbiakban a betegséggel összefüggő tünetekben nem mutatkozik értékelhető javulás.
GvHD esetén megfontolható a Jakavi dózisának fokozatos csökkentése a kezelésre reagáló betegeknél, a kortikoszteroid-kezelés abbahagyását követően. A Jakavi dózisának kéthavonkénti 50%-os csökkentése javasolt. Amennyiben a GvHD jelei vagy tünetei kiújulnak a Jakavi dózisának fokozatos csökkentése során vagy azt követően, meg kell fontolni a kezelés ismételt fokozatos bevezetését.
Az alkalmazás módja
A Jakavi-t szájon át kell szedni, étellel vagy anélkül.
Ha egy adag kimaradt, a betegnek nem szabad egy külön adagot bevennie, csak a következő, előírt adagot kell bevennie.
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Myelosuppressio
A Jakavi-kezelés haematologiai gyógyszer mellékhatásokat, például thrombocytopeniát, anaemiát és neutropeniát okozhat. A Jakavi-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve. A kezelést abba kell hagyni az olyan MF-ben szenvedő betegeknél, akiknek a thrombocyta-száma kevesebb mint 50 000/mm3 vagy az abszolút neutrophil-száma kevesebb mint 500/mm3 (lásd 4.2 pont).
Megfigyelték, hogy azoknál az MF-ben szenvedő betegeknél, akiknek a kezelés megkezdésekor alacsony a thrombocyta-száma (< 200 000/mm3), nagyobb valószínűséggel alakul ki a kezelés alatt thrombocytopenia.
A thrombocytopenia általában reverzibilis, és rendszerint a dózis csökkentésével vagy a Jakavi-kezelés átmeneti felfüggesztésével uralható (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ugyanakkor thrombocyta-transzfúzióra is szükség lehet, ha az klinikailag indokolt.
Azoknál a betegeknél, akiknél anaemia alakul ki, vérátömlesztésre lehet szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél anaemia alakul ki, a dózis módosítása vagy az adagolás megszakítása is mérlegelendő.
Az olyan betegeknél, akiknek a haemoglobinszintje a kezelés kezdetekor 10,0 g/dl alatt volt, nagyobb a kockázata a 8,0 g/dl alatti haemoglobinszintnek a kezelés alatt, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kezdeti haemoglobinszintje magasabb volt (79,3% vs. 30,1%). Azon betegek esetében, akik kezdeti haemoglobinszintje 10,0 g/dl alatt volt, a haematologiai paraméterek és a Jakavi-kezeléssel összefüggő gyógyszer mellékhatások jeleinek és tüneteinek gyakoribb monitorozása javasolt.
A neutropenia (az abszolút neutrophil-szám < 500) általában reverzibilis volt és a Jakavi-kezelés átmeneti felfüggesztésével uralható volt (lásd 4.2 és 4.8 pont).
A teljes vérkép ellenőrzése szükséges, ahogy az klinikailag indokolt, és a dózist szükség szerint módosítani kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Fertőzések
A Jakavi-val kezelt betegeknél súlyos bakteriális, mycobacteriumok okozta, gomba-, vírus- és egyéb opportunista fertőzések fordultak elő. A betegeknél fel kell mérni a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatát. Az orvosoknak a Jakavi-t kapó betegeknél figyelniük kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeniük. A Jakavi-kezelést az aktív, súlyos fertőzések megszűnéséig nem szabad elkezdeni.
A Jakavi-t kapó betegeknél tuberculosisról számoltak be. A kezelés elkezdése előtt a helyi ajánlásokkal összhangban vizsgálni kell az aktív és inaktív (latens) tuberculosis fennállását. Ebbe beletartozik az anamnézis, a lehetséges korábbi tuberculosisos kontaktok és/vagy a megfelelő szűrés, mint például a mellkasröntgen, a tuberculin próba és/vagy szükség esetén a gamma-interferon felszabadulás vizsgálata. A gyógyszert felíró orvosoknak nem szabad elfeledkezniük a tuberculin
bőrpróba fals negatív eredményének kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy legyengült immunrendszerű betegeknél.
A Jakavi-t szedő, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a hepatitis B vírusterhelés (HBV DNS-titer) emelkedéséről számoltak be, alanin-aminotranszferáz- és aszpartát-aminotranszferázszint emelkedéssel, vagy anélkül. A Jakavi-kezelés megkezdése előtt javasolt HBV-szűrést végezni. A krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeket a klinikai irányelvek szerint kell kezelni és monitorozni.
Herpes zoster
Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket a herpes zoster okozta korai jelekről és tünetekről, és azt kell tanácsolniuk, hogy forduljanak orvoshoz, hogy a kezelést a lehető legkorábban el lehessen kezdeni.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia
Progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek Jakavi-kezelés mellett. A kezelőorvosnak különösen figyelnie kell a PML-re utaló tünetekre, amit a betegek nem vehetnek észre: (pl.: kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek vagy jelek). A betegeket monitorozni kell ezek közül bármilyen, új vagy súlyosbodó, tünet vagy jel észlelése érdekében, és ha hasonló tünetek/jelek előfordulnak, neurológushoz történő utalás, és a PML megfelelő diagnosztikai vizsgálatainak elvégzése mérlegelendő. Amennyiben a PML kialakulása feltételezhető, a további adagolást fel kell függeszteni, amíg a PML-t ki nem zárják.
Nem melanoma típusú bőrrák
A ruxolitinibbal kezelt betegeknél nem melanoma típusú bőrrákokról számoltak be, beleértve a basalsejtes, a pikkelysejtes és a Merkel-sejtes carcinomát is. Az MF-ben és a PV-ben szenvedő betegek többségénél a kórelőzményben hosszan tartó hidroxiurea-kezelés és korábbi nem melanoma típusú bőrrák vagy precancerosus bőrléziók szerepelnek. A ruxolitinibbel ok-okozati összefüggést nem igazoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a bőrrák kockázata, a bőr időszakos vizsgálata javasolt.
Lipid eltérések/lipidszint-emelkedés
A Jakavi-kezelés a lipidparaméterek, köztük az összkoleszterin, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin, kis sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin és triglyceridek szintjének emelkedésével jár. A lipidszintek monitorozása, és a dyslipidaemia klinikai irányelvek szerinti kezelése javasolt.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Jakavi kezdő dózisát csökkenteni kell. A haemodialysált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a kezdő dózisnak a thrombocyta-számon kell alapulnia myelofibrosisban szenvedő betegek esetén, míg a javasolt kezdő dózis egyszeri 10 mg polycythaemia verában szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A következő adagokat (egyszeri 20 mg-os dózis vagy két 10 mg-os dózis, 12 óra különbséggel adva a myelofibrosisos betegeknél; egyszeri 10 mg-os dózis vagy két 5 mg-os dózis, 12 óra különbséggel adva a polycythemia verában szenvedő betegeknél) kizárólag a haemodialysis napjain, minden dialysis-kezelés után kell beadni. A biztonságosság és hatásosság gondos monitorozása mellett további dózismódosítást kell végezni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A májkárosodásban és MF-ben vagy PV-ben szenvedő betegeknél a Jakavi kezdő dózisát megközelítőleg 50%-kal csökkenteni kell. A dózis további módosításának a gyógyszer biztonságosságán és hatásosságán kell alapulnia. A GvHD-vel nem összefüggő májkárosodásban GvHD-ben szenvedő betegeknél körülbelül 50%-kal csökkenteni kell a Jakavi kezdődózisát (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Kölcsönhatások
Ha a Jakavi-t erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitoraival (pl. flukonazollal) együtt alkalmazzák, akkor a Jakavi egységnyi adagját megközelítőleg 50%-kal kell csökkenti, és naponta kétszer adni (az ellenőrzés gyakoriságát lásd a 4.2 és 4.5 pontban).
A cytoreductiv terápiák Jakavi-val történő együttes alkalmazása kezelhető cypoteniákkal járt együtt (a cytopeniák esetén szükséges dózismódosításokért lásd a 4.2 pontot).
A kezelés abbahagyása okozta hatások
A Jakavi felfüggesztése vagy abbahagyása után a myelofibrosis tünetei megközelítőleg egy hét alatt visszatérhetnek. Egyes esetekben a Jakavi-t abbahagyó betegek súlyosabb nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, különösen akut interkurrens betegség fennállása esetén. Nem állapították meg, hogy a Jakavi adásának hirtelen abbahagyása hozzájárult-e ezekhez az eseményekhez. Hacsak nem szükséges a kezelés hirtelen abbahagyása, a Jakavi dózisának fokozatos leépítése mérlegelendő, bár a dózis fokozatos leépítésének haszna nem bizonyított.
Segédanyagok
A Jakavi laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Jakavi-nak nincs vagy csak elhanyagolható mértékű szedatív hatása van. Ugyanakkor a Jakavi bevétele után szédülést tapasztaló betegeknek tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől vagy a gépek
kezelésétől.
4.9 Túladagolás
A Jakavi túladagolásának nincs ismert antidotuma. Legfeljebb 200 mg-ig terjedő egyszeri dózisokat elfogadható akut tolerabilitással adtak. A javasoltnál magasabb ismételt dózisok fokozott myelosuppressióval, köztük leukopeniával, anaemiával és thrombocytopeniával társultak. Megfelelő szupportív kezelést kell adni.
A haemodialysis várhatóan nem fokozza a ruxolitinib eliminációját.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Myelofibrosis
A leggyakrabban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatás a thrombocytopenia és az anaemia volt.
A gyógyszer okozta haematologia mellékhatások (bármilyen Common Terminology Criteria for Adverse Events [a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai - CTCAE] fokozat) közé tartozott az anaemia (83,8%), a thrombocytopenia (80,5%) és a neutropenia (20,8%).
Az anaemia, a thrombocytopenia és a neutropenia dózisfüggő hatások.
A három leggyakoribb, gyógyszer okozta nem haematologiai mellékhatás a véraláfutás (33,3%), egyéb vérzések (beleértve az orrvérzést, a beavatkozásokat követő vérzést és a haematuriát is) (24,3%) és a szédülés (21,9%) volt.
A három leggyakoribb, mellékhatásként azonosított nem haematologiai laboratóriumi eltérés az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (40,7%), az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint (31,5%) és a hypertriglyceridaemia (25,2%) volt. A myelofibrosisban végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban sem CTCAE 3. vagy 4. fokozatú hypertriglyceridaemiát vagy emelkedett aszpartát-aminotranszferázszintet, sem CTCAE 4. fokozatú emelkedett alanin-aminotranszferázszintet vagy hypercholesterinaemiát nem figyeltek meg.
A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását - az ok-okozati összefüggéstől függetlenül - a betegek 30,0%-ánál figyelték meg.
Polycythaemia vera
A leggyakrabban jelentett mellékhatások az anaemia, valamint az alanin-aminotranszferázszint emelkedése voltak.
A haematologiai mellékhatások (bármilyen CTCAE fokozat) közé tartozott az anaemia (61,8%), a thrombocytopenia (25,0%) és a neutropenia (5,3%). CTCAE 3. vagy 4. fokozatú anaemiát a betegek 2,9%-ánál, thrombocytopeniát pedig 2,6%-ánál jelentettek.
A három leggyakoribb, nem haematologiai mellékhatás a testtömeg-növekedés (20,3%), a szédülés (19,4%) és a fejfájás (17,9%) volt.
A három leggyakoribb, mellékhatásként azonosított, nem haematologiai laboratóriumi eltérés (bármilyen CTCAE fokozat) az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (45,3%) az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint (42,6%) és a hypercholesterinaemia (34,7%) volt. Nem figyeltek meg CTCAE 4. fokozatú emelkedett alanin-aminotranszferázszintet vagy hypercholesterinaemiát, illetve egy esetben megfigyeltek CTCAE 4. fokozatú emelkedett aszpartát-aminotranszferázszintet.
A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását - az ok-okozati összefüggéstől függetlenül - a betegek 19,4%-ánál figyelték meg.
Akut GvHD
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a thrombocytopenia, az anaemia és a neutropenia voltak.
A mellékhatásként azonosított hematológiai laborérték-eltérések között szerepelt a thrombocytopenia
(85,2%), az anaemia (75,0%) és a neutropenia (65,1%). 3. súlyossági fokozatú anaemiát a betegek
47,7%-ánál jelentettek (a 4. fokozat nem értelmezhető a CTCAE v4.03 szerint). 3. fokozatú thrombocytopeniáról a betegek 31,3%-ánál, 4. fokozatúról pedig 47,7%-ánál számoltak be.
A három leggyakoribb nem hematológiai mellékhatás a következő volt: citomegalovírus- (CMV) fertőzés (32,3%), sepsis (25,4%) és húgyúti fertőzések (17,9%).
A három leggyakoribb, mellékhatásként azonosított nem hematológiai laborérték-eltérés a következő volt: emelkedett alanin-aminotranszferázszint (54,9%), emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint (52,3%) és hypercholesterinaemia (49,2%). Többségük 1. és 2. fokozatú volt.
A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását - az ok-okozati összefüggéstől függetlenül - a betegek 29,4%-ánál figyelték meg.
Krónikus GvHD
A leggyakrabban jelentett mellékhatások az anaemia, a hypercholesterinaemia és az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint voltak.
A mellékhatásként azonosított hematológiai laborérték-eltérések között szerepelt az anaemia (68,6%), a thrombocytopenia (34,4%) és a neutropenia (36,2%). 3. súlyossági fokozatú anaemiát a betegek
14,8%-ánál jelentettek (a 4. fokozat nem értelmezhető a CTCAE v4.03 szerint). 3. fokozatú neutropeniáról a betegek 9,5%-ánál, 4. fokozatúról pedig 6,7%-ánál számoltak be.
A három leggyakoribb nem hematológiai mellékhatás a következő volt: hypertonia (15,0%), fejfájás (10,2%) és húgyúti fertőzések (9,3%).
A három leggyakoribb, mellékhatásként azonosított nem hematológiai laborérték-eltérés a következő volt: hypercholesterinaemia (52,3%), emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint (52,2%) és emelkedett alanin-aminotranszferázszint (43,1%). Többségük 1. és 2. fokozatú volt.
A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását - az ok-okozati összefüggéstől függetlenül - a betegek 18,1%-ánál figyelték meg.
A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos formában
A Jakavi biztonságosságát myelofibrosisos betegeknél két III. fázisú vizsgálat (a COMFORT-I és a COMFORT-II) hosszú távú követési adatainak felhasználásával értékelték. Az adatok részben olyan betegektől származtak, akiket kiinduláskor ruxolitinib-kezelésre randomizáltak (n=301), részben pedig olyan betegektől, akik a kontroll-kezelésekről való átállás után kaptak ruxolitinibet (n=156). A medián expozíció - amelyen a myelofibrosisos betegeknél bekövetkező mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak - 30,5 hónap volt (tartomány: 0,3-68,1 hónap).
A Jakavi biztonságosságát polycythemia verában szenvedő betegeknél két III. fázisú vizsgálat (a RESPONSE és a RESPONSE 2) hosszú távú követési adatainak felhasználásával értékelték. Az adatok részben olyan betegektől származtak, akiket kiinduláskor ruxolitinib-kezelésre randomizáltak (n=184), részben pedig olyan betegektől, akik a kontroll-kezelésekről való átállás után kaptak ruxolitinibet (n=156). A medián expozíció - amelyen a polycythemia verában szenvedő betegeknél bekövetkező mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak - 41,7 hónap volt (tartomány: 0,03- 59,7 hónap).
A Jakavi biztonságosságát akut GvHD-ben szenvedő betegek körében a REACH2 III. fázisú vizsgálatban értékelték. Az értékelésben az eredetileg a Jakavi-kezelésre randomizált betegek (n=152), valamint a legjobb, rendelkezésre álló kezelést (BAT) kapó vizsgálati karról való átállás után Jakavi-t kapó betegek (n=49) adatait vették figyelembe. A medián expozíció - amelyen a mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak - 8,9 hét volt (tartomány: 0,3-66,1 hét).
A Jakavi biztonságosságát krónikus GvHD-ben szenvedő betegek körében a REACH3 III. fázisú vizsgálatban értékelték. Az értékelésben az eredetileg a Jakavi-kezelésre randomizált betegek (n=165), valamint a BAT-ről való átállás után Jakavi-t kapó betegek (n=61) adatait vették figyelembe. A medián expozíció - amelyen a mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak - 41,4 hét volt (tartomány: 0,7-127,3 hét).
A klinikai vizsgálati programban a gyógyszer okozta mellékhatások súlyosságát a CTCAE beosztása alapján értékelték, melyben a definíció szerint 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepesen súlyos, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életveszélyes vagy rokkantságot okozó, 5. fokozat = halál.
A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások MF és PV esetében (4. táblázat), illetve GvHD esetében (5. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka
(? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).
4. táblázat Az MF és a PV III. fázisú vizsgálataiban jelentett mellékhatások gyakorisági kategóriái
Gyógyszer okozta mellékhatások
Gyakorisági kategória a myelofibrosisos betegeknél
Gyakorisági kategória a polycythemia verában szenvedő betegeknél
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Húgyúti fertőzésekd
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Herpes zoster-fertőzésd
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Pneumonia
Nagyon gyakori
Gyakori
Sepsis
Gyakori
Nem gyakori
Tuberculosis
Nem gyakori
Nem ismerte
HBV-reaktiváció
Nem ismerte
Nem gyakori
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri betegségek és tüneteka,d
Anaemiaa
-
-
CTCAEc 4. fokozat (< 6,5 g/dl)
Nagyon gyakori
Nem gyakori
CTCAEc 3. fokozat (< 8,0 - 6,5 g/dl)
Nagyon gyakori
Gyakori
Bármilyen CTCAEc fokozat
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Thrombocytopeniaa
CTCAEc 4. fokozat (< 25 000/mm3)
Gyakori
Nem gyakori
CTCAEc 3. fokozat
(50 000 - 25 000/mm3)
Nagyon gyakori
Gyakori
Bármilyen CTCAEc fokozat
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Neutropeniaa
CTCAEc 4. fokozat (< 500/mm3)
Gyakori
Nem gyakori
CTCAEc 3. fokozat (< 1000 - 500/mm3)
Gyakori
Nem gyakori
Bármilyen CTCAEc fokozat
Nagyon gyakori
Gyakori
Pancytopeniaa,b
Gyakori
Gyakori
Vérzés (bármilyen vérzés, beleértve az intracranialis, a gastrointestinalis vérzést, a véraláfutást és egyéb vérzést is)
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Véraláfutás
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Gastrointestinalis vérzés
Nagyon gyakori
Gyakori
Intracranialis vérzés
Gyakori
Nem gyakori
Egyéb vérzések (beleértve az epistaxist, a beavatkozásokat követő vérzést és a haematuriát is)
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypercholesterinaemiaa bármilyen CTCAEc fokozat
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Hypertriglyceridaemiaa bármilyen CTCAEc fokozat
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Testtömeg-növekedés
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Fejfájás
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Emelkedett lipázszint, bármilyen CTCAEc fokozat
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Székrekedés
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Flatulencia
Gyakori
Gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Emelkedett
alanin-aminotranszferázszinta
CTCAEc 3. fokozat
(a normálérték felső határának több mint 5-szöröse - 20-szorosa)
Gyakori
Gyakori
Bármilyen CTCAEc fokozat
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Emelkedett
aszpartát-aminotranszferázszinta
Bármilyen CTCAEc fokozat
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Érbetegségek és tünetek
Hypertonia
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
a A gyakoriság a laboratóriumi értékek kiindulási értékhez képest újonnan fellépő vagy rosszabbodó eltérésein alapul.
b A pancytopenia meghatározása: a hemoglobin szintje < 100 g/l, a vérlemezkeszám < 100 × 109/l, valamint a neutrofilszám < 1,5 × 109/l (vagy 2. súlyossági fokú alacsony fehérvérsejtszám, ha a neutrofilszám nem ismert) egyidejűleg, ugyanazon laborvizsgálat eredményében.
c Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 3.0 verzió; 1. fokozat = enyhe,
2. fokozat = közepesen súlyos, 3. fokozat = súlyos és 4. fokozat = életveszélyes.
d Ezek a mellékhatásokat részletezzük a szövegben. e A forgalomba hozatalt követően tapasztalt nemkívánatos gyógyszerhatás
A kezelés abbahagyásakor a myelofibrosisos betegek a myelofibrosistüneteinek visszatérését észlelhetik, ilyen például a fáradtság, csontfájdalom, láz, pruritus, éjszakai verejtékezés, tünetekkel járó splenomegalia és fogyás. A myelofibrosisban végzett klinikai vizsgálatokban a myelofibrosis tüneteinek összesített tünetpontszáma az adagolás abbahagyása után 7 napon belül visszatért a kiindulási értékre (lásd 4.4 pont).
5. táblázat A GvHD III. fázisú vizsgálataiban jelentett mellékhatások gyakorisági kategóriája
Akut GvHD (REACH2)
Krónikus GvHD (REACH3)
Mellékhatás
Gyakorisági kategória
Gyakorisági kategória
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
CMV-fertőzések
Nagyon gyakori
Gyakori
CTCAE3 ? 3. fokozat
Nagyon gyakori
Gyakori
Sepsis
Nagyon gyakori
-
CTCAE ? 3. fokozat
Nagyon gyakori
-
Húgyúti fertőzések
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
CTCAE ? 3. fokozat
Nagyon gyakori
Gyakori
BK-vírusfertőzések
-
Gyakori
CTCAE ? 3. fokozat
-
Nem gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Thrombocytopenia1
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
Nagyon gyakori
Gyakori
CTCAE 4. fokozat
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Anaemia1
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Neutropenia1
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
Nagyon gyakori
Gyakori
CTCAE 4. fokozat
Nagyon gyakori
Gyakori
Pancytopenia1,2
Nagyon gyakori
-
Anyagcsere- és táplálkozási beteg
ségek és tünetek
Hypercholesterinaemia1
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
Gyakori
Gyakori
CTCAE 4. fokozat
Gyakori
Nem gyakori
Testtömeg-növekedés
-
Gyakori
CTCAE ?3. fokozat
-
N.A.5
Idegrendszeri betegségek és tüne
tek
Fejfájás
Gyakori
Nagyon gyakori
CTCAE ? 3. fokozat
Nem gyakori
Gyakori
Érbetegségek és tünetek
Hypertonia
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
CTCAE ? 3. fokozat
Gyakori
Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és t
ünetek
Emelkedett lipázszint1
-
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
-
Gyakori
CTCAE 4. fokozat
-
Nem gyakori
Emelkedett amilázszint1
-
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
-
Gyakori
CTCAE 4. fokozat
-
Gyakori
Hányinger
Nagyon gyakori
-
CTCAE ? 3. fokozat
Nem gyakori
-
Székrekedés
-
Gyakori
CTCAE ? 3. fokozat
-
N.A.5
Máj- és epebetegségek, illetve tün
etek
Emelkedett alaninaminotranszferázszint1
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
Nagyon gyakori
Gyakori
CTCAE 4. fokozat
Gyakori
Nem gyakori
Emelkedett aszpartátaminotranszferázszint1
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
Gyakori
Gyakori
CTCAE 4. fokozat
N.A.5
Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valami
nt a kö
tőszövet betegségei és t
ünetei
Emelkedett kreatinfoszfokinázszint a vérben1
-
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
-
Gyakori
CTCAE 4. fokozat
-
Gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
A vér emelkedett kreatininszintje1
-
Nagyon gyakori
CTCAE 3. fokozat
-
Gyakori
CTCAE 4. fokozat
-
N.A.5
1 A gyakoriság a laboratóriumi értékek kiindulási értékhez képest újonnan fellépő vagy rosszabbodó eltérésein alapul.
2 A pancytopenia meghatározása: a hemoglobin szintje < 100 g/l, a vérlemezkeszám < 100 × 109/l, valamint a neutrofilszám < 1,5 × 109/l (vagy 2. súlyossági fokú alacsony fehérvérsejtszám, ha a neutrofilszám nem ismert) egyidejűleg, ugyanazon laboratóriumi vizsgálat eredményében. 3 CTCAE 4.03. verzió.
4 A legalább 3. fokozatú sepsisbe beletartozik 20 (10%) 5. fokozatú esemény. 5 N.A.: nem értelmezhető, nem számoltak be esetekről
Kiválasztott mellékhatások leírása
Anaemia
A myelofibrosisban végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban az első, CTCAE 2. vagy magasabb fokozatú anaemia megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5 hónap volt. Egy beteg (0,3%) hagyta abba a kezelést anaemia miatt.
A ruxilitinibet kapó betegeknél 8-12 hetes kezelés után a haemoglobinszint átlagos csökkenése egy, a kiindulási szinthez viszonyított, megközelítőleg 10 g/literrel alacsonyabb mélypontot ért el, majd ezután fokozatosan javult, és egy új dinamikus egyensúlyi állapotot ért el, ami megközelítőleg 5 g/literrel volt alacsonyabb, mint a kiindulási szint. Ezt a dinamizmust attól függetlenül is megfigyelték a betegeknél, hogy kaptak-e vérátömlesztést a kezelés alatt.
A randomizált, placebokontrollos COMFORT-I vizsgálatban a Jakavi-val kezelt myelofibrosisos betegek 60,6%-a és a placebóval kezelt myelofibrosisos betegek 37,7%-a kapott a randomizált kezelés alatt vörösvértest transzfúziót. A COMFORT-II vizsgálatban a vörösvértest transzfúzió aránya 53,4% volt a Jakavi-karon, és 41,1% volt a legjobb rendelkezésre álló kezelés karon.
A pivotális vizsgálatok randomizált periódusában az anaemia kevésbé gyakori volt a polycythaemia verában szenvedő betegeknél, mint a myelofibrosisos betegeknél (40,8% versus 82,4%). CTCAE 3. és
4. fokozatú eseményeket a polycythemia verás populáció 2,7%-ánál jelentettek, miközben a myelofibrosisos betegeknél a gyakoriság 42,56% volt.
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatában a betegek 47,7%-ánál, míg a krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatában a betegek 14,8%-ánál számoltak be a CTCAE szerinti 3. fokozatú anaemiáról.
Thrombocytopenia
A myelofibrosisban végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy
4. fokozatú thrombocytopenia alakult ki, az annak megjelenéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 8 hét volt. A thrombocytopenia a dózis csökkentésével vagy az adagolás abbahagyásával rendszerint reverzibilis volt. A vérlemezkeszám 50 000/mm3-es szint fölé történő emelkedéséig eltelt medián időtartam 14 nap volt. A randomizációs időszak alatt thrombocyta transzfúziót a ruxolitinibet kapó betegek 4,7%-ának, míg a kontroll terápiás protokoll szerinti kezelést kapó betegek 4,0%-ának adtak. A kezelés thrombocytopenia miatti abbahagyása a ruxolitinibet kapó betegek 0,7%-ánál, míg a kontroll terápiás protokoll szerinti kezelést kapó betegek 0,9%-ánál fordult
elő. Azoknál a betegeknél, akiknek a thrombocyta-száma a ruxolitinib adásának elkezdése előtt 100 000/mm3 - 200 000/mm3 között volt, nagyobb gyakorisággal fordult elő 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopenia, mint azoknál a betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma > 200 000/mm3 volt (64,2% versus 38,5%).
A pivotális vizsgálatok randomizált periódusában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél thrombocytopeniát észleltek, alacsonyabb volt a polycythemia verában szenvedő betegeknél (16,8%), mint a myelofibrosisos betegeknél (69,8%). A súlyos (vagyis CTCAE 3. és 4. fokozatú) thrombocytopenia gyakorisága alacsonyabb volt a polycythemia verában szenvedő betegeknél (2,7%), mint a myelofibrosisos betegeknél (11,6%).
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatában a betegek 31,3%-ánál számoltak be 3. fokozatú, illetve 47,7%-ánál számoltak be 4. fokozatú thrombocytopeniáról. A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatában ritkábban fordult elő 3. és 4. fokozatú thrombocytopenia (5,9% illetve 10,7%), mint akut GvHD esetében.
Neutropenia
A myelofibrosisban végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokozatú neutropenia alakult ki, az annak megjelenéséig eltelt medián időtartam 12 hét volt. A randomizációs időszak alatt a dózis neutropenia miatti stabilizálásáról vagy csökkentéséről a betegek 1,0%-ánál számoltak be, és a betegek 0,3%-a hagyta abba a kezelést neutropenia miatt.
A polycythemia verában szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatok randomizált periódusában a ruxolitinibbel kezelt betegek 1,6%-ánál számoltak be neutropeniáról, míg ez az arány a referenciakezelések esetében 7% volt. A ruxolitinib-karon egy betegnél CTCAE 4. fokozatú neutropenia alakult ki. A ruxolitinibbel kezelt betegek kiterjesztett követése során 2 betegnél számoltak be CTCAE szerinti 4. fokozatú neutropeniáról.
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatában a betegek 17,9%-ánál számoltak be 3. fokozatú, illetve 20,6%-ánál számoltak be 4. fokozatú neutropeniáról. A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatában ritkábban fordult elő 3. és 4. fokozatú neutropenia (9,5% illetve 6,7%), mint akut GvHD esetében.
Vérzés
A myelofibrosisban végzett III. fázisú, pivotális vizsgálatokban vérzéses eseményekről (beleértve az intracranialis, a gastrointestinalis vérzést, a véraláfutást és egyéb vérzéses eseményeket is) a ruxolitinibet kapó betegek 32,6%-ánál és a referencia-kezeléseket (placebo vagy a legjobb rendelkezésre álló kezelés) kapó betegek 23,2%-ánál számoltak be. A 3-4. fokozatú események gyakorisága a ruxolitinibbel vagy a referencia-kezelésekkel kezelt betegeknél hasonló volt (4,7% versus 3,1%). A kezelés alatt jelentkező vérzéses esemény a betegek többségénél (65,3%) véraláfutás volt. Véraláfutással járó eseményt a ruxolitinibet szedő betegeknél gyakrabban jelentettek, mint a referencia-kezelések mellett (21,3%, illetve 11,6%). Intracranialis vérzésről a ruxolitinibet kapó betegek 1%-ánál és a referencia-kezeléseket kapó betegek 0,9%-ánál számoltak be. Gastrointestinalis vérzésről a ruxolitinibet kapó betegek 5,0%-ánál, míg a referencia-kezeléseket kapó betegek
3,1%-ánál számoltak be. Egyéb vérzéses eseményről (olyan eseményeket is beleértve, mint például az epistaxis, a beavatkozásokat követő vérzés és a haematuria) a ruxolitinibet kapó betegek 13,3%-ánál és a referencia-kezeléseket kapó betegek 10,3%-ánál számoltak be.
A myelofibrosisban végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok hosszú távú követése során a vérzéses
események összesített gyakorisága a követés időtartamának növekedésével arányosan emelkedett. A leggyakrabban jelentett vérzéses esemény a véraláfutás volt (33,3%). Intracranialis vérzésről a betegek 1,3%-ánál, gastrointestinalis vérzésről pedig a betegek 10,1%-ánál számoltak be.
A polycythaemia verában szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatok összehasonlító periódusában vérzéses eseményekről (köztük intracranialis és gastrointestinalis vérzésről, véraláfutásról és egyéb vérzéses eseményekről) a ruxolitinibbel kezelt betegek 16,8%-ánál, a RESPONSE vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 15,3%-ánál, és a RESPONSE 2 vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 12,0%-ánál számoltak be. Véraláfutásról a ruxolitinibbel kezelt betegek 10,3%-ánál, a RESPONSE vizsgálatban a legjobb rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 8,1%-ánál, valamint a RESPONSE 2 vizsgálatban a legjobb rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 2,7%-ánál számoltak be. A ruxolitinibet kapó betegeknél
nem számoltak be intracranialis vérzés vagy gastrointestinalis vérzés eseményekről. Egy, ruxolitinibbel kezelt betegnél észleltek egy 3. fokozatú vérzéses eseményt (beavatkozást követő vérzés). 4. fokozatú vérzésről nem számoltak be. Egyéb vérzéses eseményekről (köztük olyan eseményekről, mint például az epistaxis, a beavatkozást követő vérzés, az ínyvérzés) a ruxolitinibbel kezelt betegek 8,7%-ánál, a RESPONSE vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 6,3%-ánál, és a RESPONSE 2 vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 6,7%-ánál számoltak be.
A polycythemia verában végzett III. fázisú vizsgálatok hosszú távú követése során a vérzéses
események összesített gyakorisága a követés időtartamának növekedésével arányosan emelkedett. A leggyakrabban jelentett vérzéses esemény a véraláfutás volt (17,4%). Intracranialis vérzésről a betegek 0,3%-ánál, gastrointestinalis vérzésről pedig a betegek 3,5%-ánál számoltak be.
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatának összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 25,0%-ánál, illetve a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati kar betegeinek 22,0%-ánál számoltak be vérzéses eseményekről. A vérzéses események alcsoportjai általánosságban hasonlóak voltak a kezelési karokon: véraláfutással kapcsolatos események (5,9% a ruxolitinibet és 6,7% a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon), gastrointestinalis események (9,2%, illetve 6,7%) és egyéb vérzéses események (13,2%, illetve 10,7%). Intracranialis vérzéssel járó eseményeket a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 0,7%-ánál, a ruxolitinibet kapó vizsgálati karon pedig egyetlen betegnél sem jelentettek.
A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatának összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 11,5%-ánál, illetve a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati kar betegeinek
14,6%-ánál számoltak be vérzéses eseményekről. A vérzéses események alcsoportjai általánosságban hasonlóak voltak a kezelési karokon: véraláfutással kapcsolatos események (4,2% a ruxolitinibet és 2,5% a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon), gastrointestinalis események (1,2%, illetve 3,2%) és egyéb vérzéses események (6,7% ,illetve 10,1%). Egyik kezelési karon sem számoltak be intracranialis vérzéssel járó eseményekről.
Fertőzések
A myelofibrosisban végzett III. fázisú pivotális vizsgálatokban 3. vagy 4. fokozatú húgyúti fertőzésről a betegek 1,0%-ánál, herpes zosterről 4,3%-uknál és tuberculosisról 1,0%-uknál számoltak be. III. fázisú klinikai vizsgálatokban a betegek 3,0%-ánál sepsist jelentettek. A ruxolitinibbel kezelt betegek meghosszabbított követése szerint nem mutatkozik a sepsisnek az idő múlásával megnövekedett arányára irányuló trend.
A polycythemia verában szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatok randomizált periódusában
egy (0,5%) CTCAE 3. fokozatú húgyúti fertőzésről számoltak be, és 4. fokozatú húgyúti fertőzésről nem számoltak be. A herpes zoster fertőzés aránya a polycythemia verában (4,3%), és a myelofibrosisban szenvedő betegeknél (4,0%) hasonló volt. A polycythemia verában szenvedő betegeknél egy esetben CTCAE 3. fokozatú, postherpeticus neuralgiáról számoltak be. Pneumoniát a ruxolitinibbel kezelt betegek 0,5%-ánál, míg a referencia-kezeléseket kapók 1,6%-ánál jelentettek. A ruxolitinib-karon egyetlen betegnél sem számoltak be sepsisről vagy tuberculosisról.
A polycythemia verában végzett III. fázisú vizsgálatok hosszú távú követése során a következő fertőzésekről számoltak be gyakran: húgyúti fertőzések (11,8%), herpes zoster fertőzés (14,7%) és pneumonia (7,1%). Sepsist a betegek 0,6%-ánál jelentettek. A hosszú távú követés során egyetlen betegnél sem számoltak be tuberculosisról.
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatában, az összehasonlító szakasz során a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 9,9%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésekről (? 3. fokozatúról 3,3%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 10,7% volt (? 3. fokozatú: 6,0%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 28,3%-ánál számoltak be CMV-fertőzésekről (? 3. fokozatúról 9,3%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 24,0% volt (? 3. fokozatú: 10,0%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 12,5%-ánál számoltak be sepsises eseményekről (? 3. fokozatúról 11,1%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 8,7% volt (? 3. fokozatú: 6,0%). BK-vírusfertőzést csak a ruxolitinibet alkalmazó vizsgálati karon jelentettek 3 betegnél; az esetek egyike volt 3. fokozatú. A ruxolitinibet kapó betegek kiterjesztett követése során a betegek 17,9%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésekről (? 3. fokozatúról 6,5%-uknál), CMV-fertőzéseket pedig 32,3%-uknál jelentettek (? 3. fokozatú: 11,4%). Nagyon kevés betegnél tapasztaltak szervi érintettséggel járó CMV-fertőzést; bármilyen súlyosságú CMV okozta colitisről négy, CMV okozta enteritisről kettő, CMV okozta gastrointestinalis fertőzésről pedig egy betegnél számoltak be. A betegek 25,4%-ánál számoltak be sepsises eseményekről, a septicus sokkot is beleértve (? 3. fokozatúról 21,9%-uknál).
A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatában, az összehasonlító szakasz során a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 8,5%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésekről (? 3. fokozatúról 1,2%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 6,3% volt (? 3. fokozatú: 1,3%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 5,5%-ánál számoltak be BK-vírusfertőzésről
(? 3. fokozatúról 11,1%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 1,3% volt. A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 9,1%-ánál számoltak be CMV-fertőzésekről
3. fokozatúról 1,8%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 10,8% volt
eseményekről (? 3. fokozatúról 2,4%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 6,3% volt (? 3. fokozatú: 5,7%). A ruxolitinibet kapó betegek kiterjesztett követése során 9,3%-uknál számoltak be húgyúti fertőzésekről (? 3. fokozatúról 1,3%-uknál), BK-vírusfertőzéseket pedig 4,9%-uknál jelentettek (? 3. fokozatú: 0,4%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 8,8%-ánál számoltak be CMV-fertőzésekről (? 3. fokozatúról 1,3%-uknál), sepsissel járó eseményeket pedig
3,5%-uknál jelentettek (? 3. fokozatú: 3,5%).
Emelkedett lipázszint
A RESPONSE vizsgálat véletlen besorolásos szakaszában a lipázértékek romlása nagyobb mértékű volt a ruxolitinibet kapó vizsgálati karon, mint a kontroll vizsgálati karon; ezt főleg az 1. fokozatú emelkedések különbségei okozták (18,2%, illetve 8,1%). A ? 2. fokozatú emelkedések hasonlóak voltak a kezelési karokon. A RESPONSE 2 vizsgálatban a gyakoriság hasonló volt a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar és a kontroll vizsgálati kar között (10,8%, illetve 8%). A polycythemia verában végzett III. fázisú vizsgálatok hosszú távú követése során a betegek 7,4%-ánál számoltak be a lipázértékek 3. fokozatú és 0,9%-ánál 4. fokozatú emelkedéséről. Ezeknél a betegeknél nem számoltak be emelkedett lipázértékekkel járó pancreatitis egyidejűleg fennálló jeleiről és tüneteiről.
A myelofibrosisban végzett III. fázisú COMFORT-I és COMFORT-II vizsgálatokban a ruxolitinibet kapó vizsgálati karokon a betegek 18,7%-ánál és 19,3%-ánál, míg a kontroll vizsgálati karok
16,6%-ánál és 14,0%-ánál jelentettek emelkedett lipázértékeket. Az emelkedett lipázértékekkel érintett betegeknél nem számoltak be pancreatitis egyidejűleg fennálló jeleiről és tüneteiről.
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatának összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 19,7%-ánál számoltak be újonnan fellépő vagy rosszabbodó lipázérték-eltérésekről, míg a
BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 12,5% volt; az ennek megfelelő 3. fokozatú (3,1%, illetve 5,1%) és a 4. fokozatú (0%, illetve 0,8%) lipázérték-emelkedések gyakorisága hasonló volt. A ruxolitinibbel kezelt betegek kiterjesztett követése során a betegek 32,2%-ánál számoltak be lipázszint-emelkedésről; 3. fokozatú eseményről a betegek 8,7%-ánál, 4. fokozatú eseményről pedig 2,2%-ánál számoltak be.
A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatának összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati
kar betegeinek 32,1%-ánál számoltak be újonnan fellépő vagy rosszabbodó lipázérték-eltérésekről, míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 23,5% volt; az ennek megfelelő 3. fokozatú (10,6%, illetve 6,2%) és a 4. fokozatú (0,6%, illetve 0%) lipázérték-emelkedések gyakorisága hasonló volt. A ruxolitinibbel kezelt betegek kiterjesztett követése során a betegek 35,9%-ánál számoltak be lipázszint-emelkedésről; 3. és 4. fokozatú eseményt a betegek sorrendben 9,5%-ánál, illetve 0,4%-ánál figyeltek meg.
Emelkedett szisztolés vérnyomás
A myelofibrosisban végzett III. fázisú, pivotális klinikai vizsgálatokban a szisztolés vérnyomásnak a vizsgálat megkezdéséhez képest 20 Hgmm-es vagy nagyobb emelkedését jegyezték fel legalább egy kontrollvizsgálat alkalmával a betegek 31,5%-ánál, szemben a kontroll-kezeléssel kezelt betegek 19,5%-ával. A COMFORT-I vizsgálatban (myelofibrosisos betegek) a szisztolés vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos emelkedése 0-2 Hgmm volt a ruxolitinib-karon, szemben a placebokaron észlelt 2-5 Hgmm-es csökkenéssel. A COMFORT-II vizsgálatban az átlagértékek csak kis különbséget mutattak a ruxolitinibbal kezelt és a kontrollal kezelt myelofibrosisos betegek között.
A polycythemia verában végzett pivotális vizsgálat randomizált szakaszában az átlagos szisztolés vérnyomás 0,65 Hgmm-rel emelkedett a ruxolitinib-karon, miközben 2 Hgmm-rel csökkent a legjobb, rendelkezésre álló kezelés karon.
Gyermekek és serdülők
Összesen húsz, 12 - < 18 éves GvHD-ben szenvedő betegnél végezték el a biztonságosság elemzését:
9 betegnél (5 fő a ruxolitinibet kapó vizsgálati karon, 4 pedig a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon) a REACH2 vizsgálatban, 11 betegnél (4 fő a ruxolitinibet kapó vizsgálati karon, 7 pedig a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon) pedig a REACH3 vizsgálatban. A
serdülőknél és felnőtteknél megfigyelt hasonló expo
