Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat. pH: 3,5 - 6,5 ozmolaritás: 125 mosm/l - 175 mosm/l 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 5 mg oxaliplatint tartalmaz. 10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 50 mg oxaliplatint tartalmaz. 20 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 100 mg oxaliplatint tartalmaz. 40 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 200 mg oxaliplatint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az oxaliplatin 5-fluorouracillal (5-FU) és folinsavval (FA) kombinálva a következőkre javallt: - III. stádiumú (Dukes "C") coloncarcinoma adjuváns kezelésére, az elsődleges daganat teljes eltávolítása után. - metasztizáló colorectalis carcinoma kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A citotoxikus szerek injekciós oldatainak előkészítését az alkalmazott gyógyszerkészítményeket ismerő, képzett szakembernek kell elvégeznie olyan körülmények között, amelyek biztosítják a gyógyszerkészítmény integritását, a környezet és különösen a készítményt kezelő személyzet védelmét a kórházi szabályzatnak megfelelően. Olyan előkészítő területet igényel, amelyet ezzel a céllal tartanak fenn. Ezen a területen tilos dohányozni, ételt és italt fogyasztani (lásd 6.6 pont). Adagolás KIZÁRÓLAG FELNŐTTEK RÉSZÉRE Az oxaliplatin ajánlott adagja adjuváns alkalmazásban 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként megismételt adagban, 12 cikluson keresztül (6 hónap). Az oxaliplatin ajánlott adagja áttéteket adó colorectalis carcinoma kezelésében 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként megismételt adagban, a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxikus hatások megjelenéséig. Az adag a beteg tűrőképességének megfelelően módosítandó (lásd 4.4 pont). Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek - például 5-fluorouracil (5-FU) - előtt kell alkalmazni. Az oxaliplatin 2-6 órás intravénás infúzióban alkalmazandó 250-500 ml 5%-os glükózoldattal készült, 0,2-0,70 mg/ml oxaliplatin koncentrációjú oldatként; a klinikai gyakorlatban jelentett legnagyobb koncentráció 0,70 mg/ml, amely 85 mg/m2 oxiplatin adag eléréséhez alkalmazható. Az oxaliplatin koncentrátum főként az 5-FU folyamatos infúziójával kombinálva használatos. A kéthetenkénti kezelési mód esetén az 5-FU-t bólus és cseppinfúzió kombinációjából álló adagolási séma szerint alkalmazzák. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás: Súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetében az oxaliplatin nem adható (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az oxaliplatin ajánlott dózisa 85 mg/m2 (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás: Egy különböző szintű májkárosodásban szenvedő betegeken végzett I. fázisú vizsgálatban azt találták, hogy a máj és epeúti betegségek gyakorisága és súlyossága összefüggést mutat a progresszív betegséggel és a kiinduláskor mért kóros májfunkciós értékekkel. A klinikai fejlesztés során a kóros májfunkciójú betegeknél speciális dózis adaptációt nem alkalmaztak. Idősek: A 65 éves kor feletti betegek esetében nem figyeltek meg súlyos toxicitásfokozódást az oxaliplatin-monoterápiában vagy 5-FU-val kombinált alkalmazása során. Ezért idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Gyermekek és serdülők: Nincs releváns indikáció az oxaliplatin alkalmazására gyermekek esetében. Az oxaliplatin monoterápiás alkalmazásának hatékonyságát szolid tumoros gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Az oxaliplatin koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban alkalmazandó. Az oxaliplatin koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazásához nincs szükség hiperhidrációra. Az oxaliplatint 250-500 ml 5%-os glükózoldatban hígítva - úgy, hogy az oldat koncentrációja meghaladja a 0,2 mg/ml-t - centrális vénás kanülön vagy perifériás vénán keresztül, 2-6 óra alatt kell beadni. Az oxaliplatin infúziójának mindig meg kell előznie az 5-fluorouracil (5-FU) adását. Extravasatio esetén az infúzió adását azonnal fel kell függeszteni. Alkalmazási útmutató: Az oxaliplatin koncentrátumot oldatos infúzióhoz alkalmazás előtt fel kell hígítani. A koncentrátum oldatos infúzióhoz hígításához kizárólag 5%-os glükózoldat alkalmazható (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az oxaliplatin a következő esetekben ellenjavallt: - oxaliplatinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - szoptatás; - csontvelő-depresszió az első kezelési ciklus megkezdése előtt, amennyiben a neutrophil granulocyták száma 2×109/l alatt és/vagy a thrombocyták száma 100×109/l alatt van; - perifériás szenzoros neuropathia funkcionális károsodással az első kezelési ciklus megkezdése előtt; - a veseműködés súlyos károsodása (kreatinin-clearance kisebb, mint 30 ml/perc) (lásd 5.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az oxaliplatin koncentrátum kizárólag onkológiára szakosodott osztályokon, tapasztalt onkológus felügyelete mellett alkalmazható. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében és az adagot a toxicitásnak megfelelően kell módosítani (lásd 5.2 pont). Túlérzékenységi reakciók Fokozott megfigyelést kell biztosítani azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében allergiás reakció szerepel a platinaszármazékokkal kapcsolatban. Anaphylaxiás reakció kialakulásakor az infúzió adását azonnal le kell állítani és a megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni. Az oxaliplatin ismételt alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Minden platinaszármazék esetében jelentettek - néha halálos kimenetelű - keresztreakciókat. Az oxaliplatin extravasatiója esetén az infúzió adását azonnal le kell állítani és a szokásos helyi, tüneti kezelést kell alkalmazni. Neurológiai tünetek Az oxaliplatin neurológiai mellékhatásaira fokozott figyelmet kell fordítani, különösen akkor, ha egyéb, neurológiai mellékhatással rendelkező gyógyszerrel adják együtt. Neurológiai vizsgálatot kell végezni minden oxaliplatin alkalmazás előtt, majd azt követően időszakosan. Azoknak a betegeknek, akiken a 2 órás oxaliplatin infúzió beadása közben vagy a beadást követő órákban akut laryngopharyngealis dysaesthesia alakul ki (lásd a 4.8 pont), a következő oxaliplatin-kezelést 6 órás infúzióban kell adni. Perifériás neuropathia Ha neurológiai tünetek (paraesthesia, dysaesthesia) jelentkeznek, akkor az oxaliplatin következő, javasolt adagját a tünetek fennállásának időtartama, ill. súlyossága alapján kell meghatározni: - Ha a tünetek 7 napnál tovább tartanak és zavaróak, a következő oxaliplatin dózisát 85-ről 65 mg/m2-re (áttétek kezelésénél), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni. - Ha a funkcionális károsodás nélküli paraesthesia a következő ciklusig fennáll, akkor a következő oxaliplatin adagot 85-ről 65 mg/m2-re (áttétek kezelésénél), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni. - Ha a funkcionális károsodással járó paraesthesia a következő ciklusig fennáll, az oxaliplatin nem adható tovább. - Ha ezek a tünetek az oxaliplatin elhagyása után javulnak, a gyógyszer ismételt adása megfontolható. A betegeket tájékoztatni kell arról a lehetőségről, hogy a perifériás, szenzoros neuropathia tünetei a kezelés befejezése után is fennmaradhatnak. A körülírt, közepes fokú paraesthesia, ill. a beteget funkcionális aktivitásában esetlegesen korlátozó paraesthesiak az adjuváns kezelés befejezése után akár 3 évig is fennállhatnak. Reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) Beszámoltak reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS, más néven PRES, vagyis posterior reversibilis encephalopathia szindróma) előfordulásáról olyan betegeknél, akiket oxaliplatinnal kezeltek kemoterápiával kombinációban. Az RPLS ritka, reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet epilepsziás görcsrohamok, hypertensio, fejfájás, zavartság, vakság, valamint egyéb látási és neurológiai zavarok formájában (lásd a 4.8 pontban). Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban MRI-t (Magnetic Resonance Imaging) alkalmaznak az RPLS diagnózisának megerősítésére. Hányinger, hányás, hasmenés, dehydratio és hematológiai változások A hányinger, hányás formájában jelentkező, oxaliplatin-indukált gastrointestinalis toxicitás profilaktikus és/vagy terápiás antiemetikus kezelést tesz szükségessé (lásd 4.8 pont). A súlyos hasmenés, illetve hányás dehydratiót, paralyticus ileust, intestinalis obstructiót, hypokalaemiát, metabolikus acidózist és vesefunkció-károsodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5-fluorouracillal (5-FU) kombinálják. Az oxaliplatin-kezeléssel összefüggésben intestinalis ischaemia eseteit - néha halálos kimenetelűt - jelentettek. Ha ez előfordul, az oxaliplatin-kezelést le kell állítani és a megfelelő intézkedéseket el kell kezdeni (lásd 4.8 pont). Hematológiai toxicitás esetén (neutrophilek száma < 1,5×109/l és/vagy thrombocytaszám < 50×109/l), a következő kezelést el kell halasztani mindaddig, míg a hematológiai értékek elérik az elfogadható szintet. A terápia megkezdésekor, majd ezt követően minden újabb kezelés előtt a teljes vérképet ellenőrizni kell. Egyidejű kemoterápiás kezelés mieloszuppresszív hatásaihoz hozzáadódhat az oxaliplatiné. Súlyos és tartós myelosuppressio esetén a fertőzéses szövődmények kockázata magas. Az oxaliplatin-kezeléssel összefüggésben sepsist, neutropeniás sepsist és septicus shockot (beleértve halálos kimenetelűt) jelentettek (lásd 4.8 pont). Ha a fenti szövődmények közül bármelyik előfordul, az oxaliplatin-kezelést fel kell függeszteni. Az oxaliplatinnal és 5-FU-val kezelt betegeket megfelelően tájékoztatni kell a hasmenés/hányás, mucositis/stomatitis, ill. neutropenia veszélyeiről, hogy sürgősen kezelőorvosukhoz fordulhassanak panaszok esetén. Ha mucositis/stomatitis alakul ki neutropeniával vagy anélkül, akkor a következő kezelést el kell halasztani, amíg a mucositis/stomatitis 1-es fokozatúra enyhül és/vagy amíg a neutrophil sejtszám eléri, vagy meghaladja a 1,5×109/l-t. Amennyiben az oxaliplatint 5-FU-val kombinálják (FA-val vagy anélkül), toxicitás jelentkezésekor az 5-FU-kezeléssel járó toxicitás esetén szokásos dóziskorrekciót kell elvégezni. 4-es fokozatú hasmenés, 3-4-es fokozatú neutropenia (neutrophilek száma <1,0×109/l), lázas neutropenia (ismeretlen eredetű láz klinikailag vagy mikrobiológiailag dokumentált fertőzés nélkül, abszolút neutrophilszám < 1,0×109/l, hőmérséklet > 38,3 °C vagy tartósan > 38 °C több, mint egy órán át), vagy 3-4-es fokozatú thrombocytopenia (thrombocyták száma < 50×109/l) kialakulásakor - az 5-FU szükséges adagcsökkentésén kívül - az oxaliplatin adagot 85 mg/m2-ről 65 mg/m2-re (áttétek kezelésénél), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni. Pulmonális tünetek Más okkal nem magyarázható légzőszervi panaszok, pl. száraz köhögés, dyspnoe, crepitatio, vagy röntgenvizsgálattal észlelhető tüdőbeszűrődések jelentkezése esetén az oxaliplatin-kezelést le kell állítani addig, amíg további vizsgálatok az interstitialis tüdőbetegség vagy tüdőfibrózis lehetőségét ki nem zárják (lásd 4.8 pont). Vérképzőszervi betegségek A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) egy életveszélyes mellékhatás (a gyakorisága nem ismert). Az oxaliplatin-kezelést fel kell függeszteni a microangiopathiás haemolyticus anaemia gyanújának első jele esetén, mint pl. amikor gyorsan csökkenő hemoglobinszinttel egyidejűleg thrombocytopenia, emelkedett szérum bilirubin-, szérum kreatinin-, karbamid- és LDH-szint tapasztalható. A veseelégtelenség nem minden esetben fordítható vissza a terápia megszakításával, és szükség lehet dialízisre. Az oxaliplatin-kezeléssel összefüggésben disseminalt intravascularis coagulatiót (DIC) (beleértve halálos kimenetelűt is) jelentettek. Ha a DIC kialakul, az oxaliplatin-kezelést azonnal le kell állítani és a megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Fokozott megfigyelésben kell részesíteni azokat a betegeket, akik olyan állapotban vannak (pl. fertőzés, sepsis, stb.), amely DIC-re hajlamosít. QT-megnyúlás A QT-megnyúlása fokozott kockázattal járó ventricularis arrhythmiákhoz vezethet, ideértve a Torsade de Pointes-ot is, mely halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). A QT-intervallumot az oxaliplatin adása előtt és után is rendszeresen és szorosan ellenőrizni kell. Fokozott figyelemmel kell eljárni azon betegek esetében, akiknek a kórelőzményében QT-megnyúlás szerepel vagy arra hajlamosak, akik olyan gyógyszert szednek, amely QT-megnyúlást okoz, illetve hypokalaemiát, hypocalcaemiát vagy hypomagnesaemiát eredményező elektrolitzavarban szenvednek. A QT megnyúlása esetén az oxaliplatin kezelést le kell állítani. Rhabdomyolysis Az oxaliplatin-kezeléssel összefüggésben rhabdomyolysist (beleértve halálos kimenetelűt is) jelentettek. Izomgyengeséggel járó izomfájdalom vagy izomduzzanat, láz, a vizelet sötét elszíneződése esetén az oxaliplatin-kezelést le kell állítani. A rhabdomyolysis diagnózisának megerősítésekor megfelelő intézkedéseket kell tenni. Fokozott figyelemmel kell eljárni, ha az oxaliplatinnal egy időben rhabdomyolysissel összefüggésbe hozható más gyógyszert is szed a beteg (lásd 4.5 és 4.8 pont). Gastrointestinalis fekély/gastrointestinalis fekély, vérzés és perforáció Az oxaliplatin-kezelés gastrointestinalis fekélyt és annak szövődményeit okozhatja, úgymint gastrointestinalis haemorrhagia és perforáció, mely halálos kimenetelű lehet. Gastrointestinalis fekély esetén az oxaliplatin-kezelést le kell állítani és a megfelelő intézkedéseket kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Kóros májfunkciós értékek, vagy májmetasztázisokkal nem magyarázható, portalis hypertensio kialakulása esetén gondolni kell a gyógyszer okozta, igen ritkán kialakuló hepatovascularis betegségek jelentkezésére. Immunszuppresszáns hatások/fertőzésekkel szembeni fokozott érzékenység Kemoterápiás szerek miatt immunkompromittált betegeknél az élő, vagy legyengített élő kórokozót tartalmazó védőoltások adása súlyos, vagy halálos fertőzésekhez vezethet. Az oxaliplatinnal kezelt betegek esetén kerülni kell az élő kórokozót tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt, vagy inaktivált kórokozót tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, viszont az ezekre adott immunválasz gyengébb lehet. Terhesség Terhes nők esetében való alkalmazást lásd a 4.6 pontban. Termékenység Preklinikai vizsgálatok során genotoxikus hatásokat észleltek. Ezért oxaliplatinnal kezelt férfiaknak nem tanácsos gyermeket nemzeniük az oxaliplatin-kezelés ideje alatt és a befejezése után még 6 hónapig. Emellett tanáccsal kell ellátni a beteget a kezelést megelőző spermakonzerválással kapcsolatban, mivel az oxaliplatin akár irreverzibilis infertilitást is okozhat. Nők esetében az oxaliplatin-kezelés alatt és az azt követő négy hónapban nem ajánlott a teherbeesés, ezért hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Egyéb figyelmeztetések: Előfordulhat peritonealis vérzés, ha az oxaliplatint intraperitonealisan alkalmazzák (off-label alkalmazás). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, az oxaliplatin-kezelés szédülést, hányingert, hányást és más neurológiai tüneteket okozhat, amelyek befolyásolhatják a járást és az egyensúlyozást. Mindez enyhe vagy közepes mértékben befolyásolhatja a járművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látászavarok, különösen átmeneti látásvesztés (a terápia abbahagyása után reverzibilis) befolyásolhatják a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit. A betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt lehetséges hatásokról. 4.9 Túladagolás Tünetek Az oxaliplatinnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén az ismert mellékhatások súlyosabb megjelenése várható. Kezelés Túladagolás esetén a hematológiai paramétereket fokozottan kell ellenőrizni, és szimptomatikus kezelést alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem figyeltek meg változást az 5-fluorouracil (5-FU) expozíció szintjében azon betegeknél, akik 85 mg/m2 egyszeri oxaliplatin adagot kaptak közvetlenül az 5-fluorouracil (5-FU) alkalmazása előtt. In vitro vizsgálatok szerint a következő hatóanyagok nem szorították ki számottevően az oxaliplatint a plazmafehérje kötésből: eritromicin, szalicilátok, granizetron, paklitaxel és nátrium-valproát. Fokozott figyelemmel kell eljárni az oxaliplatin-kezelés során, ha a beteget egyidőben olyan gyógyszerekkel is kezeljük, melyek ismerten QT-megnyúlást okoznak. Ilyen esetekben a QT-intervallumot szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Fokozott figyelemmel kell eljárni, ha az oxaliplatinnal egy időben rhabdomyolysissel összefüggésbe hozható más gyógyszert is szed a beteg (lásd 4.4 pont). Élő, vagy legyengített élő kórokozót tartalmazó védőoltások alkalmazása oxaliplatinnal kezelt betegeknél kerülendő (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A feloldott készítményt nem szabad egyéb gyógyszerrel keverni, vagy ugyanabban az infúziós tasakban, illetve ugyanazon az infúziós szereléken keresztül alkalmazni. A 6.6 pontban leírt alkalmazási utasításoknak megfelelően az oxaliplatin folinsavval alkalmazható együtt Y-elosztón keresztül. - NE keverje lúgos kémhatású gyógyszerekkel, illetve oldatokkal együtt, különösen a következőkkel: 5-fluorouracil (5-FU), vivőanyagként trometamolt tartalmazó folinsav-készítmények, illetve egyéb gyógyszerek trometamolsói. Az alkalikus gyógyszerek károsan befolyásolják az oxaliplatin stabilitását (lásd 6.6 pont). - NE hígítsa az oxaliplatint sóoldattal vagy más kloridiont tartalmazó oldatokkal (így pl. kalcium-, kálium-, vagy nátrium-kloriddal). - NE keverje egyéb gyógyszerkészítményekkel ugyanabban az infúziós tasakban, illetve szerelékben (a folinsavval együttes adásra vonatkozó útmutatásért lásd a 6.6 pontot). - NE használjon alumíniumot tartalmazó injekciós felszerelést. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összegzése Az 5-fluorouracillal (5-FU)/folinsavval (FA) kombinált oxaliplatin-kezelés leggyakoribb mellékhatásai gasztrointesztinálisak (hasmenés, hányinger, hányás, mucositis), hematológiaiak (neutropenia, thrombocytopenia), és neurológiaiak (akut és dóziskumulatív perifériás szenzoros neuropathia). Általánosságban ezek a mellékhatások gyakoribbak és súlyosabbak voltak az 5-FU/FA-kezelésnek oxaliplatinnal való kombinálásakor, mint a csak 5-FU/FA-kezelés esetén. Nemkívánatos hatások listája Az alábbi gyakorisági adatok metasztázisos betegek részvételével folytatott és adjuváns kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatokból (amelyekben 416, illetve 1108 beteget választottak be az oxaliplatin + 5-FU/FA ágba), valamint a forgalomba kerülést követő tapasztalatokból származnak. A táblázatban feltüntetett gyakoriságokat a következő megegyezés felhasználásával határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A további részleteket lásd a táblázat után. MedDRA Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Laboratóriumi vizsgálatok eredményei - Májenzimek emelkedett szintje -Az alkalikus foszfatázszint növekedése - A billirubinszint növekedése - A laktát-dehidrogenáz-szint növekedése - Súlygyarapo-dás (adjuváns kezelés) - A kreatininszint növekedése - Súlycsökkenés (áttétek kezelése) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek * - Anaemia - Neutropenia - Thrombo-cytopenia - Leukopenia - Lymphopenia -Lázas neutropenia+ - Immuno-allergiás thrombo-cytopenia - Haemo-lyticus anaemia - Dissemi-nalt intra-vascularis coagulatio (DIC), beleértve a halálos kimenetelű-eket is (lásd 4.4 pont) - Haemolyticus uraemiás szindróma - Autoimmun pancytopenia - Pancytopenia - Szekunder leukaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek * - Perifériás szenzoros neuropátia - Szenzoros zavarok - Ízérzékelési zavar - Fejfájás - Szédülés - Motoros ideggyulladás - Meningismus - Dysarthria - Reversi-bilis poste-rior leuko-encephalo-pathia szindróma (RPLS vagy PRES)** (lásd a 4.4 pontban) - Convulsio - Ischaemiás vagy haemorrhagiás cerebrovascula-ris zavar Szembetegségek és szemészeti tünetek - Conjunctivitis - Látászavarok - Átmeneti látásélesség-csökkenés - Látótér-zavarok - Látóideg-gyulladás - Átmeneti látásvesztés, - reverzibi-lis, a terápia abbahagyása után A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei - Ototoxicitás - Süketség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek - Dyspnoe - Köhögés - Orrvérzés - Csuklás - Tüdőembólia - Interstiti-alis tüdő-betegség, néha fatális - Tüdőfibró-zis** - Laryngo-spasmus - Pneumonia és bronchopneumonia, beleértve a fatális kimenetelűeket is Emésztőrendszeri betegségek és tünetek * - Hányinger - Hasmenés - Hányás - Stomatitis /mucositis - Hasi fájdalom - Székrekedés - Dyspepsia - Gastro esophagealis reflux - Gastrointesti-nalis vérzés - Rectalis vérzés - Ileus - Intestinalis obstructio - Colitis beleértve a Clostridium difficile okozta hasmenést - Pancreati-tis - Intestinalis ischaemia, köztük halálos kimenetelűek (lásd 4.4 pont) - Gastrointes-tinalis fekély és perforáció, mely halálos kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont) - Oesophagitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek - A májszinu-szoidok obstrukciós szindrómája, vagy más néven a máj venoocclusiv megbetegedése, vagy az ilyen májbetegséggel összefüggő kóros következmé-nyek, mint pl. a peliosis hepatis, nodularis regeneratív hyperplasia, valamint perisinusoidalis fibrosis kialakulása. - Portalis hypertonia és/vagy a transzaminázok emelkedése. Focalis nodularis hyperplasia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek -Haematuria - Dysuria - Vizeletürités gyakorisága rendellenes - Akut tubularis necrosis, akut interstitialis nephritis és akut veseelégtelen-ség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei - Bőrbetegségek - Alopecia - Bőrhámlás (kéz-láb szindróma) - Erythematosus bőrkiütés - Bőrkiütések - Fokozott verítékezés - Köröm-betegségek - Hypersensitiv vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei - Hátfájdalom - Arthralgia - Csontfájdalom - Rhabdomyo-lysis, mely néha halálos kimenetelű (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek - Anorexia - Hyper-glycaemia - Hypokalaemia - Hyper-natraemia - Dehydratio - Hypo-calcaemia - Metabolikus acidózis Fertőző betegségek és parazitafertőzések * - Fertőzés - Rhinitis - Felső légúti fertőzés - Neutropeniás sepsis+ Sepsis+ Septicus shock, beleértve a halálos kimenetelű eseteket Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek - QT-megnyúlás, mely ventricularis arrhythmiákhoz vezethet, ideértve a Torsade de Pointes-ot is, mely halálos kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont) - Akut coronaria szindróma, beleértve a myocardialis infarktust, a coronaria spasmust és az angina pectorist is olyan betegeknél, akiknél az oxaliplatint 5-FU-val és bevacizumabbal együttesen alkalmazzák Érbetegségek és tünetek - Vérzés - Kipirulás - Mélyvénás trombózis - Hypertensio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók - Fáradtság - Láz+++ - Asthenia - Fájdalom - Az injekció alkalmazásának helyén kialakuló reakciók++++ Immunrendszeri betegségek és tünetek * - Allergia/allergiás reakciók++ Pszichiátriai kórképek - Depresszió - Inszomnia - Idegesség Sérülés, mérgezés és az eljárás során jelentkező szövődmények - Elesés * Lásd alább a részleteket ** Lásd a 4.4 pontban + Gyakori neutropeniás sepsis, mely végzetes lehet ++ Nagyon gyakori allergiák/allergiás reakciók, amelyek főleg infúzió adása közben alakulnak ki és néha halálos kimenetelűek. Gyakori allergiás reakciók, mint például bőrkiütés, különösen urticaria, conjunctivitis és rhinitis. Gyakori anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók, beleértve a bronchospasmust, angiooedemát, hypotensiót, mellkasi fájdalomérzetet, és az anaphylaxiás shockkot. Néhány órával, vagy akár nappal az oxaliplatin infúzió beadása után késleltetett túlérzékenységi reakcióról is beszámoltak. +++ Nagyon gyakran láz, merevség (tremor) amely akár infekcióhoz kapcsolódó (lázas neutropeniával vagy anélkül) vagy immunológiai eredetű. ++++ A beadás helyén kialakuló reakciókat, helyi fájdalmat, kivörösödést, duzzanatot és trombózist jelentettek. Extravasatio okozhat helyi fájdalmat, gyulladást, mely lehet súlyos és szövődményekhez is vezethet akár nekrózishoz is, főként akkor, ha az oxaliplatint perifériás vénán keresztül adják be (lásd 4.4 pont) Kiválasztott mellékhatások leírása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Az előfordulás gyakorisága a betegeknél (%), fokozat szerint Oxaliplatin és 5-FU/FA 85 mg/m2 kéthetente Áttétek kezelése Adjuváns kezelés Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Anaemia 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Thrombocytopenia 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Lázas neutropenia 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Előfordulás betegenként (%) Oxaliplatin és 5-FU/FA 85 mg/m2 kéthetente Áttétek kezelése Adjuváns kezelés Összes fokozat Összes fokozat Sepsis (beleértve a sepsist és a neutropeniás sepsist) 1,5 1,7 Immunrendszeri betegségek és tünetek Az allergia előfordulásának gyakorisága a betegeknél (%), fokozat szerint Oxaliplatin és 5-FU/FA 85 mg/m2 kéthetente Áttétek kezelése Adjuváns kezelés Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Allergiás reakciók / Allergia 9,1 1 1 10,3 2,3 0,6 Idegrendszeri betegségek és tünetek Az oxaliplatin dóziskorlátozó toxicitása neurológiai. Ezek közé tartozik a szenzoros perifériás neuropathia, amelyet a végtagok dysaesthesiája és/vagy paraesthesiája jellemez izomgörcsökkel vagy anélkül, amit gyakran hideg vált ki. Ezek a tünetek a kezelt betegek akár 95%-ánál is jelentkeznek. A kezelési ciklusok között a tünetek általában javulnak, de fennállásuk időtartama a kezelési ciklusok számával nő. A fájdalom és/vagy funkciózavar megjelenése, a tünetek fennállásának időtartamától függően, a gyógyszer adagjának csökkentését, sőt a gyógyszer elhagyását tehetik szükségessé (lásd 4.4 pont). Ez a funkciózavar a finom mozdulatok kivitelezésének nehezítettségéből áll, és feltehetően a szenzoros károsodás következménye. Hosszabb ideig fennálló károsodások előfordulásának a rizikója a 850 mg/m2-es kumulatív dózis (10 ciklus) esetén mintegy 10%, 1020 mg/m2-es kumulatív dózis (12 ciklus) esetén pedig kb. 20%. Az esetek többségében a neurológiai tünetek javulnak, illetve teljesen megszűnnek a gyógyszer elhagyását követően. A vastagbél-karcinoma adjuváns kezelése esetén, 6 hónappal a kezelés befejezését követően a betegek 87%-ánál nem, vagy csak enyhe tünetek jelentkeztek. A 3 éves utánkövetést követően a betegek 3%-ában jelentkezett mérsékelt intenzitású, perzisztáló, lokalizált paraesthesia (2,3%) vagy funkcionális aktivitást befolyásoló paraesthesia (0,5%). Akut szenzoros idegrendszeri manifesztációról (lásd 5.3 pont) is beszámoltak. Ez az oxaliplatin-infúziót követő órákban jelentkezik, és gyakran hideg váltja ki. Általában átmeneti paraesthesia, dysaesthesia vagy hypaesthesia formájában jelentkezik. Az akut pharyngolaryngealis dysesthesia tünetegyüttese a kezeltek 1-2%-ában lép fel, és a betegek ilyenkor dysphagiáról, dyspnoéról panaszkodnak, anélkül, hogy a légzés nehezítettségének objektív jelei (cyanosis, hypoxia), illetve laryngo- vagy bronchospasmusra utaló jelek (zihálás, sípoló légzés) észlelhetőek lennének. Bár ilyen esetekben antihisztaminokat vagy bronchodilatátorokat alkalmaznak, a tünetek rendszerint maguktól is gyorsan elmúlnak. Az infúzió idejének meghosszabbítása a tünetek megjelenésének gyakoriságát csökkenti (lásd 4.4 pont). Esetenként másfajta tünetekről, így az állkapocs-/izomspasmusról/izomkontrakciók - akaratlan izommozgás/izomrángás/myoclonus, koordinációs zavarok/abnormális testtartás/ataxia/egyensúlyzavarok, torok vagy mellkasi merevség/nyomásérzés/diszkomfortérzés/fájdalom kialakulásáról is beszámoltak. Emellett az agyidegek működészavara is felléphet a fent említett tünetek mellett, vagy mint izolált esetek ptosis, diplopia, aphonia/dysphonia/rekedtség, amelyet időnként hangszalag-bénulásként jellemeznek, kóros nyelvérzés, vagy dysarthria, melyet időnként aphasiaként írnak le, trigeminus neuralgia/facialis fájdalom/szemfájdalom, látásélesség-csökkenés, valamint látótérzavarok is felléphetnek. Az oxaliplatin-terápia alatt más neurológiai tünetekről is beszámoltak, így dysarthria, a mély ínreflexek kiesése, Lhermitte-tünet fellépését észlelték. Neuritis optica izolált eseteit is leírták. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Az előfordulás gyakorisága a betegeknél (%), fokozat szerint Oxaliplatin és 5-FU/FA 85 mg/m2 kéthetente Áttétek kezelése Adjuváns kezelés Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Összes fokozat 3. fokozat 4. fokozat Hányinger 69,9 8 1 73,7 4,8 0,3 Hasmenés 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Hányás 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mucositis/Stomatitis 39,9 4 1 42,1 2,8 0,1 Hatékony antiemetikumokkal végzett propfilaxis és/vagy kezelés javallott. A súlyos hasmenés, illetve hányás dehydratiót, paralyticus ileust, intestinalis obstructiót, hypokalaemiát, metabolikus acidosist és vesekárosodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5-fluorouracillal (5-FU) kombinálják (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb citosztatikumok, platinavegyületek, ATC kód: L01XA03 Hatásmechanizmus Az oxaliplatin daganatellenes hatóanyag, amely a platinaalapú vegyületek új osztályába tartozik, ahol a platinaatom 1,2-diamino-ciklohexánnal ("DACH") és egy oxalát-csoporttal alkot komplexet. Az oxaliplatin egyszeres enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciklohexán-1,2-diamin-kN, kN'] [etan-dioato(2-)-kO1, kO2] platina. Az oxaliplatin széleskörűen fejt ki mind in vitro citotoxikus, mind in vivo daganatellenes hatást a különféle daganatmodell-rendszerekben, többek között az emberi colorectalis karcinoma modelljeiben is. Az oxaliplatin bizonyítottan hatékony in vitro és in vivo a különféle ciszplatin-rezisztens modellekben. 5-FU-val kombinálva mind in vitro, mind in vivo szinergista citotoxikus hatást figyeltek meg. Az oxaliplatin hatásmechanizmusának a vizsgálatai során - noha nem teljesen tisztázták - kimutatták, hogy az oxaliplatin biológiai átalakulásának az eredményeképpen létrejövő akva-származékok - mind szálak közötti, mind szálon belüli keresztkötéseket képezve - kölcsönhatásba lépnek a DNS-sel, emiatt a DNS-szintézis felbomlik, és ez vezet a citotoxikus és daganatellenes hatáshoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az áttéteket adó colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetében három klinikai vizsgálatban számoltak be az 5-fluorouracil/folinsavval (5-FU/FA) kombinált oxaliplatin (85 mg/m2 kéthetenként ismételve) hatásosságáról: - Egy összehasonlító, kétkarú, III. fázisú vizsgálatban (EFC2962) első vonalbeli kezelésként 420 beteget vagy 5-FU/FA (LV5FU2, N = 210) vagy 5-FU/FA kombinált oxaliplatin (FOLFOX4, N = 210) csoportba randomizáltak. - Előzetesen kezelt 821 beteg esetében egy összehasonlító, háromkarú, III. fázisú vizsgálatban (EFC4584) az irinotekán (CPT-11) + 5-FU/FA kombinációra nem reagáló betegeket vagy 5-FU/FA (LV5FU2, N = 275), vagy oxaliplatin-monoterápia (N = 275), vagy 5-FU/FA-val kombinált oxaliplatin-csoportba (FOLFOX4, N = 271) randomizálták. - Végül egy nem-kontrollos, II. fázisú vizsgálatban (EFC2964), az önmagában adott 5-FU/FA-kezelésre nem reagáló betegeket 5-FU/FA-val kombinált oxaliplatinnal kezelték (FOLFOX4, N = 57). A két randomizált klinikai vizsgálat - EFC2962 az első vonalbeli terápiában és az EFC4584 az előzetesen kezelt betegeknél - szignifikánsan magasabb válaszarányt, és hosszabb progressziómentes túlélést (PFS)/progresszióig eltelt időtartamot mutatott (TTP), mint az önmagában adott 5-fluorouracil és 5-FU/FA. A kezelésre nem reagált betegeken végzett EFC 4584 vizsgálatban a medián teljes túlélés (OS) különbsége az oxaliplatinnal kombinált és a csak 5-FU/FA-kezelés között nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet. Válaszarány FOLFOX4 és LV5FU2 esetében Válaszarány % (95% CI) Független radiológiai áttekintés ITT analízis LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatin-monoterápia Első vonalbeli kezelés EFC2962 22 (16-27) 49 (42-56) NA* Válasz értékelése 8 hetenként P = 0,0001 Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (nem reagált CPT-11 + 5FU/FA-ra) 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) Válasz értékelése 6 hetente P < 0,0001 Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (nem reagált 5-FU/FA-ra) Válasz értékelése 12 hetente NA* 23 (13-36) NA* *NA: Nem értelmezhető Medián Progressziómentes túlélés (PFS) / A progresszióig eltelt medián idő (TTP) FOLFOX4 és LV5FU2 összehasonlítva Medián PFS/TTP, Hónapok (95% CI) Független radiológiai áttekintés ITT analízis LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatin-monoterápia Első vonalbeli kezelés EFC2962 (PFS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA* Log-rank P = 0,0003 Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (TTP) (nem reagált CPT-11 + 5FU/FA-ra) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2.1 (1,6-2,7) Log-rank P < 0,0001 Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (nem reagált 5-FU/FA-ra) NA* 5,1 (3,1-5,7) NA* * NA: Nem értelmezhető Átlagos általános túlélés (OS) FOLFOX4 és LV5FU2 összehasonlítása Medián OS, Hónapok (95% CI) ITT analízis LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatin-monoterápia Első vonalbeli kezelés EFC2962 14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA* Log-rank P = 0,12 Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (nem reagált CPT-11 + 5FU/FA-ra) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Log-rank P = 0,09 Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (nem reagált 5-FU/FA-ra) NA* 10,8 (9,3-12,8) NA* * NA: Nem értelmezhető Az előzetesen kezelt (EFC4584), a terápia elkezdése előtt tüneteket mutató betegek közül az oxaliplatin+5-FU/FA kombinációval kezeltek szignifikánsan nagyobb hányada észlelte a betegségfüggő tünetek jelentős enyhülését, mint az 5-FU/FA-kezelésben részesülők (27,7% szemben 14,6%, p = 0,0033). Az előzetesen nem kezelt betegek esetében (EFC2962), az életminőség egyetlen mutatója tekintetében sem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség a két terápiás csoport között. Mindazonáltal, az életminőségi mutatók közül az általános egészségi állapotot és a fájdalmat tükröző pontszámok a kontrollcsoportban általában jobbak, ugyanakkor a hányingert és a hányást tükrözők az oxaliplatin-csoportban rosszabbak voltak. A MOSAIC összehasonlító, III. fázisú (EFC3313) klinikai vizsgálatban a vastagbél-karcinoma elsődleges daganatának eltávolítását követően adjuváns kezelést alkalmazva 2246 beteget (899 II. stádium/Duke B2 és 1347 III. stádium/Duke C) randomizáltak, az önmagában alkalmazott FU/FA (LV5FU2 N = 1123, B2/C=448/675), vagy az oxaliplatin és 5-FU/FA (FOLFOX4 N = 1123, B2/C = 451/672) kombinációs kezelési csoportba. EFC 3313 3-éves betegségmentes túlélés (ITT analízis)* a teljes populációra Kezelési kar LV5FU2 FOLFOX4 3-éves betegségmentes túlélés százaléka (95 % CI) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Kockázati arány (95 % CI) 0,76 (0,64-0,89) Sztratifikált log rank teszt P=0,0008 * medián utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek) A vizsgálat összesítve szignifikáns előnyt mutatott a 3-év betegségmentes túlélés tekintetében az oxaliplatin és 5FU/FA kombinációs kezelés esetén (FOLFOX4) az önmagában alkalmazott 5FU/FA-hoz (LV5FU2) viszonyítva. EFC 3313 3-éves betegségmentes túlélés (ITT analízis)* a betegség stádiumának függvényében Beteg stádiuma II. Stádium (Duke B2) III. Stádium (Duke C) Kezelési kar LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3-éves betegségmentes túlélés százaléka (95 % CI) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Kockázati arány (95 % CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Log-rank teszt P=0,151 P=0,002 * medián utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek) Általános túlélés (ITT analízis) A MOSAIC vizsgálatnak elsődleges végpontjánál, a 3-év betegségmentes túlélés értékelésekor, a FOLFOX4-karban, a betegek 85,1%-a volt életben, szemben a LV5FU2-karral, ahol ez az érték csak 83,8% volt. Ez összességében a mortalitás kockázatának 10%-os csökkenését jelenti a FOLFOX4 előnyére, amely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns (kockázati arány = 0,90). A II. stádiumú (Duke B2) alcsoportban az érték a FOLFOX4- illetve a LV5FU2-karban 92,2% volt szemben a 92,4%-kal (kockázati arány = 1,01), míg a III. stádiumú (Duke C) alcsoportban ez az érték sorrendben 80,4% volt szemben a 78,1%-kal (kockázati arány = 0,87). Gyermekek és serdülők Az oxaliplatin-monoterápiát gyermekpopuláción két fázis I vizsgálatban (69 beteggel) és két, II. fázisú vizsgálatban (166 beteggel) tanulmányozták. Összesen 235 szolid tumoros gyermekbeteget (7 hónapostól 22 évesig) vizsgáltak. Az oxaliplatin-monoterápia hatásosságát a kezelt gyermekpopulációnál nem állapították meg. A kezelést leállították mindkét II. fázisú vizsgálat esetén a tumorválasz hiánya miatt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás Az egyes farmakológiailag aktív vegyületek farmakokinetikáját nem határozták meg. Az összes, kötésben nem lévő, aktív és inaktív platinavegyület keverékét jelentő ultraszűrt platina farmakokinetikája, az oxaliplatin 130 mg/m2-es adagú kétórás infúziójának háromhetenként 1-5 cikluson át és az oxaliplatin 85 mg/m2-es adagjának a kéthetenkénti 1-3 cikluson át történő adagolása után a következő volt: A platina farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása az ultraszűrletben többszörös dózisú, kéthetente 85 mg/m2-es, vagy háromhetente 130 mg/m2-es oxaliplatin adagolást követően Dózis Cmax AUC0-48 AUC t1/2alfa t1/2béta t1/2gamma Vss Cl mikrogramm/ml mikrogramm×ó/ml mikrogramm×ó/ml ó ó ó l l/ó 85 mg/m2 Átlag 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2 Átlag 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 Az AUC0-48 átlagot és a Cmax-értékeket a 3. ciklusban (85 mg/m2) vagy az 5 ciklusban (130 mg/m2) határozták meg. Az AUC átlag, Vss, és Cl értékeket a 1. ciklusban határozták meg. A Cmax-, AUC-, AUC0-48-, Vss- és Cl-értékeket nem kompartmentális analízissel határozták meg. A t1/2alfa-, t1/2béta-, és t1/2gamma-értékeket kompartmentális analízissel (1-3 ciklusok kombinációja) határozták meg. A 2 órás infúzió végén az alkalmazott platina 15%-a volt jelen a szisztémás keringésben, a többi 85% gyorsan eloszlott a szövetekben vagy kiválasztódott a vizeletbe. Az irreverzíbilis kötődés a vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez azt eredményezi, hogy e mátrixok felezési ideje közel áll a vörösvértestek és a szérum albumin természetes kicserélődésének az idejéhez. Nem figyeltek meg a plazma ultraszűrletben felhalmozódást a kéthetenként 85 mg/m2, illetve a háromhetenként 130 mg/m2 oxaliplatin alkalmazása után. A steady-state állapot az első ciklusban bekövetkezett e mátrix esetében. Az inter- és intraindividuális variabilitás csekély. Biotranszformáció Az in vitro biotranszformációt úgy tekintik, hogy az a nem-enzimatikus lebomlás eredménye, és nincs arra utaló bizonyíték, hogy a diamino-ciklohexán (DACH) gyűrű a citokróm P450 közvetítésével alakulna át. A betegekben az oxaliplatin kiterjedt biotranszformáción megy át, a 2 órás infúzió végén nem lehet a gyógyszert a plazma ultraszűrletben változatlan formában kimutatni. Számos citotoxikus biotranszformációs terméket, így monoklór-, diklór-, és diakva-DACH platina fajtát azonosítottak a szisztémás keringésben, számos inaktív konjugátummal együtt a későbbiekben. Elimináció A platina túlnyomóan a vizelettel választódik ki, főleg az alkalmazást követő 48 órában. Az ötödik napra a teljes adag megközelítőleg 54%-a volt kimutatható a vizeletben és kevesebb, mint 3%-a a székletben. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás A vesekárosodásnak az oxaliplatin-diszpozícióra gyakorolt hatását különböző mértékű vesefunkcióval rendelkező betegeknél vizsgálták. Az oxaliplatint 85 mg/m2 adagban alkalmazták a normál veseműködésű kontrollcsoportban (ClKr > 80 ml/min, n = 12), valamint az enyhe (ClKr = 50-80 ml/min, n = 13) és a középsúlyos (ClKr = 30-49 ml/min, n = 11) vesekárosodásban szenvedők csoportjában, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 65 mg/m2 volt a készítmény adagja (ClKr < 30 ml/min, n = 5). Az expozíció középértéke rendre 9, 4, 6 és 3 ciklus volt, és az 1. ciklusban rendre 11, 13, 10 és 4 betegnél vettek fel farmakokinetikai adatokat. A vesekárosodás mértékével növekedett a plazma ultrafiltrátum (PUF) platina AUC, az AUC/adag, és csökkent a teljes és a vese-clearance, valamint az egyensúlyi megoszlási térfogat (Vss), különösen a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kis létszámú) csoportjában: az AUC/adag becsült átlagarányainak pontbecslése (90%-os CI) a vese állapota szerint, a normál veseműködéssel szemben 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) és 4,81 (3,49, 6,64) volt az enyhe, középsúlyos és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az oxaliplatin eliminációja szignifikánsan korrelált a kreatinin-clearance-szel. A teljes PUF platina-clearance enyhe, középsúlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél rendre 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) és 0,21 (0,15, 0,29) volt, a Vss pedig rendre 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) és 0,27 (0,20, 0,36) volt. A PUF platina teljestest clearance-e így 26%-kal csökkent enyhe, 57%-kal középsúlyos, és 79%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az egészséges veseműködésűeknél mért értékhez viszonyítva. A PUF platina vese-clearance-e 30%-kal csökkent enyhe, 65%-kal középsúlyos, és 84%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a normál veseműködésűekhez viszonyítva. A PUF platina béta felezési ideje a vesekárosodás súlyosságával arányosan emelkedett, főleg a súlyos betegeknél. Annak ellenére, hogy a súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegek száma csekély volt, ezek az adatok megfontolandók súlyos vesebetegek esetében és figyelembe kell venni azokat, ha vesekárosodásban szenvedő betegeknek oxaliplatint rendelnek (lásd a 4.2, 4.3 és 4.4 pontban). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az egyszeri és többszöri adagolású vizsgálatokban a preklinikai szakaszban használt fajokban (egereken, patkányokon, kutyákon és/vagy majmokon) azonosított célszervek a következők voltak: csontvelő, gyomor-bélrendszer, vesék, herék, idegrendszer, szív. Az állatokon megfigyelt célszervi toxikus hatások megegyeznek a többi, platinatartalmú gyógyszerek és a humán daganatok kezelésére használatos egyéb, DNS-károsító, citotoxikus gyógyszerek által okozottakkal - kivéve a szívre gyakorolt hatásokat. Ez utóbbiakat csak kutyákon figyelték meg, letális kamrafibrillációval járó elektrofiziológiai zavarok formájában. A kardiotoxicitást a kutyára specifikusnak tekintik, nemcsak azért, mert egyedül kutyákon figyelték meg, hanem azért is, mert a kutyákon letális kardiotoxicitást kiváltó dózisoknak megfelelő (150 mg/m2) adagokat az emberek jól tolerálták. A patkány érzőidegeken végzett preklinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az oxaliplatinnal kapcsolatos akut neuroszenzoros tünetek a feszültségfüggő Na+-csatornákkal lezajló kölcsönhatással függhetnek össze. Az oxaliplatin emlős tesztrendszerekben mutagénnek és klasztogénnek bizonyult; patkányban embrionális-magzati toxikus hatást fejtett ki. Patkányon és nyúlon nem végeztek teratogenitási vizsgálatokat. A teratogén hatást a klinikai alkalmazásra szánt maximális adag (testfelszínre számítva) legfeljebb 1/20-ának megfelelő dózisokkal tanulmányozták. Az oxaliplatin feltehetően daganatkeltő, bár karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml A koncentrátum oldatos infúzióhoz 15 ml-es, I-es típusú, átlátszó, henger alakú injekciós üvegbe (szilikonozott) van töltve, 20 mm-es V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF típusú gumidugóval és 20 mm-es levendula színű lepattintható alumíniumkupakkal lezárva. 20 ml A koncentrátum oldatos infúzióhoz 20 ml-es, I-es típusú, átlátszó, formált injekciós üvegbe (szilikonozott) van töltve, 20 mm-es V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF típusú gumidugóval és 20 mm-es levendula színű lepattintható alumíniumkupakkal lezárva. 40 ml A koncentrátum oldatos infúzióhoz 50 ml-es, I-es típusú, átlátszó, henger alakú injekciós üvegbe (szilikonozott) van töltve, 20 mm-es V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF típusú gumidugóval és 20 mm-es levendula színű lepattintható alumíniumkupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Egyéb potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan óvatosan kell eljárni az oxaliplatin oldatok kezelésekor és készítésekor. Kezelésre vonatkozó utasítások A citotoxikus szer kezelése során az egészségügyi szakembereknek minden elővigyázatossági rendszabályt be kell tartani a gyógyszerrel foglalkozó és környezete védelmének a biztosítására. A citotoxikus szerek injekciós oldatainak elkészítését az alkalmazott gyógyszerkészítményt ismerő, megfelelően képzett szakszemélyzetnek kell végeznie, olyan körülmények között, amelyek szavatolják a készítmény sérülésmentességét, a környezet védelmét tekintettel a gyógyszerkészítményekkel foglalkozó személyzet védelmét. Szükség van egy erre a célra fenntartott gyógyszer előkészítő területre. Ezen a területen tilos dohányozni, étkezni, vagy inni. A személyzetet el kell látni a munkavégzéshez szükséges, megfelelő védőfelszereléssel: hosszú ujjú köpenyekkel, védőmaszkokkal, védősapkákkal, védőszemüvegekkel, steril, egyszer használatos gumikesztyűkkel, védőtakarókkal a munkafelület beborítására, tárolókkal és gyűjtőzsákokkal a hulladék számára. Az exkrétumok és a hányadék kezelésekor óvatosságra van szükség. A terhes nőket figyelmeztetni kell, hogy óvakodjanak a citotoxikus szerekkel való munkától. Az esetleges törött tárolókat ugyanolyan elővigyázatossággal kell kezelni, és kontaminált hulladéknak kell tekinteni. A szennyezett hulladékot megfelelően címkézett, merev falú tartályban kell elégetni (lásd később, "Megsemmisítés" címmel). Ha az oxaliplatin oldatos infúzióra való koncentrátum bőrrel kerül érintkezésbe, akkor azt azonnal és alaposan le kell mosni vízzel! Ha az oxaliplatin oldatos infúzióra való koncentrátum nyálkahártyával kerül érintkezésbe, azonnal és alaposan mossa le vízzel! Különleges óvintézkedések az alkalmazásnál - NE használjon alumíniumot tartalmazó injekciós szereléket! - NE alkalmazza hígítás nélkül! - Kizárólag 5% glükóz infúziós oldat használható hígítószerként. NE hígítsa nátrium-kloriddal vagy más kloridot tartalmazó oldattal! - NE keverje egyéb gyógyszerkészítményekkel ugyanabban az infúziós tasakban, illetve szerelékben! - NE keverje lúgos kémhatású gyógyszerekkel, illetve oldatokkal együtt, különösen a következőkkel: 5-fluorouracil (5-FU), vivőanyagként trometamolt tartalmazó folinsav-készítmények, illetve egyéb gyógyszerek trometamolsói. Az alkalikus gyógyszerek vagy oldatok károsan befolyásolják az oxaliplatin stabilitását. A folinsavval (kalcium-folinát vagy dinátrium-folinát formában) való együtt alkalmazás Az oxaliplatin 85 mg/m2 iv. adagja 250-500 ml 5%-os glükózoldatban 2-6 órán keresztül együtt adható 5%-os glükózoldattal készült FA infúzióval, közvetlenül az injekció beadásának helye előtt elhelyezett Y-csatlakozón keresztül. Ez a két készítmény nem keverhető össze ugyanabban az infúziós tasakban. Az FA nem tartalmazhat vivőanyagként trometamolt, és kizárólag izotóniás oldatokkal, pl. 5%-os glükózoldattal hígítható - nátrium-klorid-oldattal, egyéb kloridtartalmú, vagy lúgos oldatokkal azonban NEM. 5-fluorouracillal való alkalmazás Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek - azaz az 5-fluorouracil alkalmazása előtt kell adni. Az oxaliplatin alkalmazását követően mossa át az infúziós szereléket, majd adhatja az 5-fluorouracilt. Az oxaliplatinnal együtt alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó további információkért lásd az adott gyógyszerkészítmény előállítójának alkalmazási előiratát. Hígítás intravénás infúzióhoz Vegye ki a szükséges mennyiségű koncentrátum oldatot az injekciós üveg(ek)ből és hígítsa 250-500 ml 5%-os glükózoldattal, úgy, hogy 0,2-2 mg/ml oxaliplatin-koncentrációt kapjon, ez az a koncentrációtartomány, amelyben az oxaliplatin fiziko-kémai stabilitását igazolták. Intravénás infúziós alkalmazás (iv). 5%-os glükózoldatban történő hígítás után a kémiai és fizikai stabilitását +2 °C és +8 °C között 48 óráig, +25 °C-on 24 óráig igazolták. Mikrobiológiai szempontok miatt az infúziós készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben a felhasználás nem történik meg azonnal, a felhasználás előtti tárolási időkért és körülményekért a felhasználó a felelős, és szokásosan nem haladja meg a 24 órát 2-8 °C-on, kivéve ha a higítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazás előtt vizsgálja meg vizuálisan. Kizárólag részecskéktől mentes, tiszta, áttetsző oldat alkalmazható. A gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Minden fel nem használt infúziós oldatot meg kell semmisíteni (lásd alább a "Megsemmisítés" részt). SOHA ne használjon nátrium-kloridot vagy kloridtartalmú oldatokat a hígításra! Az oxaliplatin infúziós oldat kompatibilitását több reprezentatív, PVC-alapú szerelékkel tesztelték. Infúzió Az oxaliplatin alkalmazásához nincs szükség előhidrációra. Az oxaliplatint 250-500 ml 5%-os glükóz oldatban hígítva - úgy, hogy az oldat koncentrációja legalább 0,2 mg/ml legyen - centrális vénás kanülön vagy perifériás vénán keresztül, 2-6 óra alatt kell beadni. Ha az oxaliplatint 5-fluorouracillal együtt alkalmazzák, az oxaliplatint az 5-fluorouracil előtt kell beadni. Megsemmisítés A gyógyszerkészítmény maradékait, valamint az elkészítéshez, hígításhoz és alkalmazáshoz használt anyagokat a citotoxikus anyagokkal kapcsolatos általános kórházi eljárás szerint, valamint a hatályos jogszabályok veszélyes hulladékok megsemmisítésére vonatkozó rendelkezéseit figyelembe véve. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Az injekciós üvegek a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandók. Nem fagyasztható! A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 5%-os glükózoldatban történő hígítás után a kémiai és fizikai stabilitását +2 °C és +8 °C között 48 óráig, +25 °C-on 24 óráig igazolták. Mikrobiológiai szempontok miatt az infúziós készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben a felhasználás nem történik meg azonnal, a felhasználás előtti tárolási időkért és körülményekért a felhasználó a felelős, és szokásos esetben nem haladja meg a 24 órát 2-8 °C-on, kivéve ha a higítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Tamowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21479/01 (1×10 ml) OGYI-T-21479/02 (1×20 ml) OGYI-T-21479/04 (1×40 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. december 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 16. 20 OGYÉI/65189/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Ezidáig terhes nőkön történő oxaliplatin-alkalmazás biztonságosságára vonatkozóan nincs megfelelő adat. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Az oxaliplatin alkalmazása a terhesség ideje alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fertilis korban lévő nőknél nem javasolt. Az oxaliplatin alkalmazása csak a beteg megfelelő felvilágosítása után, a magzati kockázatok mérlegelésével, a beteg egyetértésével adható. A kezelés alatt és annak befejeztét követően, nők esetében 4 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. Szoptatás Az oxaliplatinnak az anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. Az oxaliplatin-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt. Fertilitás Az oxaliplatin okozhat nemzőképtelenséget (lásd 4.4 pont). Az oxaliplatin lehetséges genotoxikus hatásai miatt megfelelő fogamzásgátló módszereket kell használni a kezelés alatt és a terápia abbahagyását követően nők esetében 4 hónapig, férfiak esetében 6 hónapig. | 
