Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmtabletta Világossárga, ovális (körülbelül 21,0 mm hosszú és 10,1 mm széles), bikonvex filmtabletta, az egyik oldalon "12.5/850", a másik oldalon "322M" mélynyomással. Vipdomet 12,5 mg/1000 mg filmtabletta Halványsárga, ovális (körülbelül 22,3 mm hosszú és 10,7 mm széles), bikonvex filmtabletta, az egyik oldalon "12.5/1000", a másik oldalon "322M" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmtabletta 12,5 mg alogliptinnek megfelelő alogliptin-benzoát és 850 mg metformin-hidroklorid tablettánként. Vipdomet 12,5 mg/1000 mg filmtabletta 12,5 mg alogliptinnek megfelelő alogliptin-benzoát és 1000 mg metformin-hidroklorid tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mannit mikrokristályos cellulóz povidon K30 kroszpovidon, A-típusú magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz talkum titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vipdomet a 2-es típusú diabetesben szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb, felnőtt betegeknek javallott: - diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glykaemiás kontrolljának a javítására javallott, ahol a kontroll a monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett sem megfelelő, vagy akiket már az alogliptin és metformin kombinációjával kezelnek. - pioglitazonnal kombinációban (pl.: hármas kombinációs terápia) diétával és testmozgással együtt alkalmazva olyan felnőtteknél, akiknél a metformin és pioglitazon még tolerálható maximális dózisa sem biztosít megfelelő kontrollt. - inzulinnal kombinációban (pl.: hármas kombinációs terápia) diétával és testmozgással együtt alkalmazva, olyan felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására, akiknél az inzulin stabilan beállított dózisa és a metformin önmagában sem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A különböző adagolási sémákhoz a Vipdomet elérhető 12,5 mg/850 mg-os és 12,5 mg/1000 mg-os hatáserősségű filmtablettaként. A dózist személyre szabottan kell megállapítani, figyelembe véve a beteg jelenlegi kezelését. Monoterápiában alkalmazott metformin-hidroklorid még tolerálható maximális dózisa mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegeknek az ajánlott dózis egy 12,5 mg/850 mg-os vagy 12,5 mg/1000 mg-os tabletta naponta kétszer, ami napi 25 mg alogliptinnek és 1700 mg vagy 2000 mg metformin-hidrokloridnak felel meg, a naponta jelenleg szedett metformin-hidroklorid dózisától függően. Azoknál a betegeknél, akiknél a még tolerálható maximális dózisú metformin és pioglitazon kettős terápiában sem biztosít megfelelő kontrollt, a pioglitazon dózisát fenn kell tartani, és a Vipdometet ezzel egyidejűleg kell alkalmazni. Az alogliptin dózisa naponta kétszer 12,5 mg kell legyen (a teljes napi dózis 25 mg), a metformin-hidroklorid dózisa pedig hasonló kell legyen, mint amit a beteg jelenleg szed (850 mg vagy 1000 mg naponta kétszer). Óvatosan kell eljárni, ha az alogliptint tiazolidindionnal és metforminnal kombinációban alkalmazzák, mivel a hypoglykaemia fokozott kockázatát figyelték meg ezen hármas terápia esetén (lásd 4.4 pont). Hypoglykaemia esetén a tiazolidindion vagy a metformin alacsonyabb dózisa mérlegelhető. Azoknál a betegeknél, akik különálló tablettákban adott alogliptinről és metforminról váltanak, (akár a kettős terápia részeként, vagy a hármas terápia részeként inzulinnal) mind az alogliptin, mind a metformin teljes napi dózisa maradjon a jelenleg szedett szinten. Az egyes alogliptin dózist felezni kell, ugyanis ezt majd naponta kétszer kell bevenni, míg a metformin dózisa maradjon változatlan. Azoknál a betegeknél, akiknél az inzulin és a még tolerálható maximális dózist elérő metformin kettős kombinációs terápiája sem biztosít megfelelő kontrollt, a Vipdomet dózisa biztosítson naponta kétszer 12,5 mg alogliptint (a teljes napi dózis 25 mg) és hasonló dózisú metformint, mint amit a beteg jelenleg szed. A hypoglykaemia kockázatának csökkentésére alacsonyabb inzulin dózis adását kell megfontolni. Napi maximális dózis A napi maximálisan ajánlott 25 mg-os alogliptin-dózist nem szabad túllépni. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 éves) Dózismódosítás az életkor alapján nem szükséges. Azonban idősebb korú betegeknél, az ebben a betegcsoportban potenciálisan károsodott veseműködés miatt, az alogliptin adagolásának konzervatívnak kell lennie. Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú gyógyszerekkel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponta 2-3 adagra kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Vipdomet megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni. GFR ml/perc Metformin Alogliptin* 60-89 A maximális napi adag 3000 mg. A csökkenő veseműködéshez mérten megfontolandó az adagolás csökkentése. Dózismódosításra nincs szükség A maximális dózis 25 mg 45-59 A maximális napi adag 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. A maximális dózis 12,5 mg 30-44 A maximális napi adag 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. A maximális dózis 12,5 mg < 30 A metformin ellenjavallt. A maximális dózis 6,25 mg *Az alogliptin dózismódosítása egy farmakokinetikai vizsgálaton alapul, ahol a vesefunkciót a Cockcroft-Gault képlettel becsült kreatinin clearance (creatinine clearance, röv. CrCl) szintek szerint értékelték. Májkárosodás A Vipdometet tilos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Vipdomet biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A metformin összetevő farmakokinetikája miatt a Vipdometet naponta kétszer kell bevenni. A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében étkezés közben kell bevenni. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Ha egy dózis kimaradt, azonnal be kell venni, amint a betegnek eszébe jut. Ugyanazon a napon nem szabad kétszeres adagot bevenni. Ilyen esetben a kimaradt adag bevételétől el kell tekinteni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, vagy a kórtörténetben szereplő bármely dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlóval szembeni súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anafilaxiás reakciót, az anafilaxiás shockot és az angiooedemát (lásd 4.4 és 4.8 pont). - Akut metabolikus acidósis bármely formája (mint a laktát acidosis, diabeteses ketoacidosis) - Diabeteses prekóma. - Súlyos fokú veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc) - Akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például: - kiszáradás, - súlyos fertőzés, - shock. - Akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát (lásd 4.4 pont) idézhetnek elő, mint például: - keringési vagy légzési elégtelenség, - friss szívinfarktus, - shock. - Májkárosodás (lásd 4.4 pont). - Akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános A Vipdomet nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A Vipdomet inzulint igénylő betegeknél nem helyettesíti az inzulint. Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a Vipdomet adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a Vipdomet szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a Vipdomet felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). A csökkent vesefunkció idős betegeknél gyakori és tünetmentes. Különös elővigyázatosság szükséges olyan helyzetekben, amikor a veseműködés károsodhat, például vérnyomáscsökkentőkkel vagy diuretikumokkal történő kezelés megkezdésekor, vagy egy nem-szteroid gyulladáscsökkentővel (nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID) történő kezelés elindításakor. Műtét A Vipdomet adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Májkárosodás Az alogliptint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedő betegeknél, ezért alkalmazása az ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont) Alkalmazása más antihyperglykaemiás gyógyszerekkel és a hypoglykaemia Az inzulinról ismert, hogy hypoglykaemiát okoz. Emiatt megfontolható az inzulin alacsonyabb dózisa a hypoglykaemia kockázatának csökkentésére, amennyiben ezt a gyógyszert Vipdomettel kombinációban alkalmazzák (lásd 4.2 pont). A pioglitazonnal való együttes alkalmazás során a hypoglykaemia fokozott kockázata miatt - amennyiben ezt a gyógyszert Vipdomettel kombinációban alkalmazzák - a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében megfontolandó a pioglitazon alacsonyabb dózisa (lásd 4.2 pont). Nem vizsgált kombinációk A Vipdomet nem alkalmazható szulfanilureával kombinációban, mivel ezen kombináció biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták teljesen. Korábban kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek klinikai állapotában történő változás Mivel a Vipdomet metformint tartalmaz, minden olyan, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, korábban Vipdomettel jól kontrollált beteg, akinél laboratóriumi rendellenesség vagy klinikai betegség (különösen bizonytalanul és nehezen meghatározható betegség) alakul ki, azonnal kivizsgálandó ketoacidózis vagy laktátacidózis gyanújával. A vizsgálatnak magában kell foglalnia a szérum elektrolitokat és ketonokat, a vércukrot, és ha indokolt, a vér pH-t, laktát-, piruvát- és metformin-szinteket. Ha az acidózis bármely formája jelentkezik, a Vipdomet szedését azonnal le kell állítani, és más megfelelő, korrekciós intézkedéseket kell kezdeményezni. Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anafilaxiás reakciókat, angiooedemát és exfoliatív bőrbetegségeket, köztük Stevens-Johnson-szindrómát és erythema multiformét megfigyeltek DPP-4-gátlóknál, és az alogliptinnel kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően spontán módon jelentettek. Az alogliptin klinikai vizsgálataiban anafilaxiás reakciókat kis gyakorisággal jelentettek. Pancreatitis acuta A DPP-4-gátlók alkalmazása pancreatitis acuta kialakulásának kockázatával társult. 13 vizsgálat adatainak összesített elemzésében 25 mg alogliptinnel, 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél a pancreatitisről szóló jelentések végső aránya sorrendben 2, 1, 1 vagy 0 esemény/1000 betegév volt. A kardiovaszkularis kimenetel vizsgálatban a pancreatitisről szóló jelentések aránya az alogliptinnel vagy placebóval kezelt betegeknél sorrendben 3 vagy 2 esemény volt 1000 betegévenként. Forgalomba hozatalt követően előfordultak spontán módon jelentett pancreatitis acuta mellékhatás jelentések. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitis acuta jellemző tüneteiről: tartós, erős hasi fájdalom, mely a hát felé sugározhat. Pancreatitis gyanúja esetén a Vipdomet adását le kell állítani. Ha a pancreatitis acuta igazolásra került, a Vipdomet adását nem szabad újrakezdeni. Ha a beteg kórtörténetében pancreatitis szerepel, elővigyázatosság javasolt. Májat érintő hatások A forgalomba hozatalt követően érkeztek májműködési zavarra vonatkozó jelentések, beleértve a májelégtelenséget is. Ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a lehetséges májfunkciós zavarok miatt. Májkárosodásra utaló tünetek esetén azonnal májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha eltérést tapasztalnak, és más etiológiát nem állapítanak meg, az alogliptin-kezelés megszűntetése megfontolandó. Bullózus pemphigoid A forgalomba hozatalt követően a DPP-4-inhibitorokat, köztük az alogliptint szedő betegeknél bullózus pemphigoid előfordulására vonatkozó jelentések érkeztek. Bullózus pemphigoid gyanúja esetén az alogliptin szedését abba kell hagyni. B12-vitamin-hiány A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, növekszik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12-vitamin-hiány gyanúja (például vérszegénység vagy neuropathia) esetén monitorozni kell a B12-vitamin szérumszintjét. B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél időszakos B12-vitaminszint monitorozására lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a beteg a hatályos klinikai irányelvek alapján előírt B12-vitamin-pótló kezelésben részesül. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Vipdomet nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, különösen akkor, amikor inzulinnal vagy pioglitazonnal kombinációban alkalmazzák. 4.9 Túladagolás Nem állnak rendelkezésre a Vipdomet túladagolására vonatkozó adatok. Alogliptin Klinikai vizsgálatokban az alogliptin legmagasabb alkalmazott dózisa egészséges önkénteseknél az egyszeri 800 mg-os adag illetve 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél 14 napig a napi egyszeri 400 mg-os adag (az ajánlott napi 25 mg-os alogliptin-dózis sorrendben 32-szeresének illetve 16-szorosának felel meg) történt. Metformin Metformin nagymértékű túladagolása, vagy egyidejű kockázatok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot és kórházi kezelést igényel. Kezelés Túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni, a beteg klinikai állapotához igazodva. Hemodialízis az alogliptin minimális mennyiségét távolítja el (egy 3 órás hemodialízis kezelés során az anyag kb. 7%-a került eltávolításra). Alogliptin túladagolásakor a hemodialízis klinikai haszna emiatt csekély. Nem ismert, hogy a peritoneális dialízis eltávolítja-e az alogliptint. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Napi egyszeri 100 mg alogliptin és napi kétszeri 1000 mg metformin-hidroklorid 6 napon keresztüli együttes alkalmazásának egészséges egyéneknél nem volt klinikailag lényeges hatása az alogliptin és a metformin farmakokinetikájára. Specifikus farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek Vipdomettel. Az alábbi szövegrész a Vipdomet különálló összetevőire (alogliptin/metformin) vonatkozó kölcsönhatásokat körvonalazza, ahogyan azok a megfelelő alkalmazási előírásokban szerepelnek. Kölcsönhatások metforminnal Nem ajánlott kombinációk Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A Vipdomet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kationos gyógyszerek Renális tubuláris szekrécióval kiválasztódó kationos hatóanyagok (pl. cimetidin) a vese közös tubuláris transzportrendszereiért történő versengés következtében kölcsönhatásba léphetnek a metforminnal. Hét egészséges, felnőtt önkéntesekkel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a cimetidin (400 mg naponta kétszer) 50%-kal növelte a metformin szisztémás expozícióját (area under curve, AUC) és 81%-kal a cmax értéket. Ezért a vese tubuláris szekréciójával kiválasztódó kationos gyógyszerek együttes alkalmazásakor megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése, az ajánlott adagolásnak megfelelő dózismódosítás és a diabetes-kezelés megváltoztatása. Elővigyázatosságot igénylő kombinációk alkalmazása Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az angiotenzin-konvertáló-enzim- (ACE) gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros monitorozása szükséges. Intrinsic hyperglykaemiás hatású gyógyszerek A glükokortikoidoknak (szisztémás és lokális alkalmazásban), a béta-2-agonistáknak és diuretikumoknak (lásd még 4.4 pont) intrinsic hyperglykaemiás hatása van. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakrabban kell a vércukorszintet ellenőrizni, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a Vipdomet dózisát a másik gyógyszerrel történő egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell. ACE-gátlók Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Ha szükséges, a Vipdomet dózisát a másik gyógyszerrel történő egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell. Más gyógyszerek hatásai az alogliptinre Az alogliptin elsősorban változatlan formában választódik ki a vizeletbe. A citokróm (CYP) P450 enzimrendszeren való metabolizmusa elhanyagolható (lásd 5.2 pont). CYP-gátlókkal való interakció így nem várható, és interakciót eddig nem mutattak ki. Klinikai interakciós vizsgálatokból származó adatok azt is igazolták, hogy a gemfibrozilnak (egy CYP2C8/9-gátló), a flukonazolnak (egy CYP2C9-gátló), a ketokonazolnak (egy CYP3A4-gátló), a ciklosporinnak (egy p-glikoprotein-gátló), a voglibóznak (egy alfa-glükozidáz-gátló), a digoxinnak, a metforminnak, a cimetidinnek, a pioglitazonnak vagy az atorvasztatinnak nincs klinikailag lényeges hatása az alogliptin farmakokinetikájára. Az alogliptin hatásai más gyógyszerekre In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az alogliptin nem gátolja, és nem is serkenti a CYP450 izoenzimeket az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációkban (lásd 5.2 pont). Igy nem várható interakció a CYP450 izoenzimek szubsztrátjaival, és interakciót eddig nem mutattak ki. In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem bizonyult sem szubsztrátnak, sem inhibitornak a vesében zajló hatóanyag-diszpozíció kulcs transzportereire nézve, melyek a szerves anion transzporter-1, a szerves anion transzporter-3 vagy a szerves kation transzporter-2 (OCT2). Klinikai adatok nem utalnak interakcióra p-glikoprotein-gátlókkal vagy szubsztrátokkal. Klinikai vizsgálatokban az alogliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a koffein, az (R)-warfarin, a pioglitazon, a gliburid, a tolbutamid, az (S)-warfarin, a dextrometorfán, az atorvasztatin, a midazolám, egy orális fogamzásgátló (noretindron és etinil-ösztradiol), a digoxin, a fexofenadin, a metformin vagy a cimetidin farmakokinetikájára, bár az in vivo bizonyíték alapján kisfokú tendenciát mutatott a CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein és az OCT2 szubsztrátjaival való interakcióra előidézésére. Egészséges önkénteseknél warfarinnal egyidejűleg adva az alogliptinnek nem volt hatása a protrombin-időre vagy az International Normalised Ratio (INR) értékre. Alogliptin kombinációja más antidiabetikus gyógyszerekkel Metforminnal, pioglitazonnal (tiazolidindion), voglibózzal (alfa-glükozidáz-gátló) és gliburiddal (szulfanilurea) végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatásokat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A pancreatitis acuta egy súlyos mellékhatás, amely a Vipdomet alogliptin komponensének tulajdonítható (lásd 4.4 pont). A túlérzékenységi reakciók, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát, az anfilaxiás reakciókat, az angiooedemát is, súlyos mellékhatások, amelyek a Vipdomet alogliptin komponensének tulajdoníthatók (lásd 4.4 pont). A laktátacidózis (tejsavas acidózis) egy súlyos mellékhatás, amely nagyon ritkán fordul elő (< 1/10 000), és a Vipdomet metformin komponensének tulajdonítható (lásd 4.4 pont). Egyéb nemkívánatos reakciók, mint a felsőlégúti fertőzések, nasopharyngitis, fejfájás, gastroenteritis, hasi fájdalom, hasmenés, hányás, gastritis, gastroesophagealis reflux betegség, viszketés, kiütés, hypoglykaemia gyakran előfordulhatnak (? 1/100 - < 1/10) (lásd 4.4 pont), amelyek a Vipdometnek tulajdoníthatók. A Vipdomet hatásosságának és biztonságosságának alátámasztására végzett klinikai vizsgálatokban az együtt alkalmazott alogliptint és metformint különálló tablettaként szedték. A bioekvivalencia vizsgálatok eredményei azonban igazolták, hogy a Vipdomet filmtabletták bioekvivalensek a különálló tablettaként egyidejűleg adott alogliptin és metformin megfelelő dózisaival. A közölt információ összesen 7150, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegen alapul, beleértve 4201 alogliptinnel és metforminnal kezelt beteget, akik 7, III. fázisú kettős vak, placebo- vagy aktívkontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. Ezen vizsgálatok az együttadott alogliptin és metformin glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásait és biztonságosságát értékelték kezdő kombinációs terápiaként, kettős terápiaként olyan betegeknél, akiket kezdetben önmagában adott metforminnal kezeltek, illetve egy tiazolidindionhoz vagy inzulinhoz hozzáadott terápiaként. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások felsorolása szervrendszer és gyakoriság szerinti. A gyakoriságok definíciója: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Mellékhatások Szervrendszeri kategória Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága Alogliptin Metformin Vipdomet Fertőző betegségek és parazitafertőzések felsőlégúti fertőzések gyakori gyakori nasopharyngitis gyakori gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység* nem ismert Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek laktátacidózis* nagyon ritka B12-vitamin szintjének csökkenése/ B12-vitaminhiány* gyakori hypoglykaemia* gyakori gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás gyakori gyakori fémes íz érzése gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gastroenteritis gyakori hasi fájdalom* gyakori nagyon gyakori gyakori hasmenés* gyakori nagyon gyakori gyakori hányás* nagyon gyakori gyakori gastritis gyakori gastroesophagealis reflux betegség gyakori gyakori étvágytalanság nagyon gyakori hányinger nagyon gyakori pancreatitis acuta* nem ismert Szervrendszeri kategória Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága Alogliptin Metformin Vipdomet Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis nagyon ritka kóros májfunkciós vizsgálati eredmények* nagyon ritka májműködés zavara, beleértve a májelégtelenséget is* nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés gyakori nagyon ritka gyakori Kiütés gyakori gyakori Bőrpír nagyon ritka exfoliatív bőrvetegségek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát is* nem ismert erythema multiforme* nem ismert angioedema* nem ismert csalánkiütés nem ismert nagyon ritka bullózus pemphigoid* nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek interstitialis nephritis nem ismert * További információkért lásd 4.4 pont. Egyes mellékhatások leírása Laktátacidózis: 0,03 eset/1000 betegév (lásd 4.4 pont). Az emésztőrendszeri tünetek leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. Ezek megelőzhetők, ha a metformint naponta két adagban, étkezések közben, vagy azok után veszik be. Hepatitis és a metformin felfüggesztését követően javuló kóros májfunkciós vizsgálati eredmények izolált eseteit jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antidiabetikus gyógyszerek, vércukorcsökkentő gyógyszerek (per os) kombinációi. ATC kód: A10BD13 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Vipdomet két antihyperglykaemiás gyógyszert kombinál, melyek különböző és egymást kiegészítő hatásmechanizmussal javítják a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek glykaemiás kontrollját: az alogliptint, mely egy dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátló, és a metformint, ami a biguanid osztály egyik tagja. Alogliptin Az alogliptin a DPP-4 erős és igen szelektív gátlója, mely több, mint 10 000-szer szelektívebb a DPP-4 enzim iránt, mint más hasonló enzimek, köztük a DPP-8 és a DPP-9 iránt. A DPP-4 az inkretin hormonok, a glukagon-szerű fehérje-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) gyors lebontásában szerepet játszó fő enzim, ezek a bélben szabadulnak fel, és szintjük az étkezésre adott válaszként emelkedik. A GLP-1 és a GIP fokozza az inzulin bioszintézisét és szekrécióját a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből, míg a GLP-1 egyaránt gátolja a glukagon szekrécióját és a máj glükóz termelését. Az alogliptin így glükózfüggő mechanizmussal javítja a glykaemiás kontrollt, mely által az inzulin elválasztás fokozott és a glukagonszint csökkent, amikor a glükózszint magas. Metformin A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin 3 mechanizmuson keresztül fejtheti ki hatását: - a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a máj glükóztermelésének csökkentésével, - az izmokban az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítva a perifériás glükózfelvételt és hasznosítást, - a belekben zajló glükózfelszívódás késleltetésével. A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogén-szintézist. Fokozza a membránban lévő specifikus glükóz-transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzport-kapacitását. Embernél a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül a metformin kedvező hatással van a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és a triglicerid-szinteket. Klinikai hatásosság A Vipdomet hatásosságának alátámasztására végzett klinikai vizsgálatokban az együtt alkalmazott alogliptint és metformint különálló tablettaként szedték. Ugyanakkor a bioekvivalencia vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a Vipdomet filmtabletták bioekvivalensek a különálló tablettaként egyidejűleg adott alogliptin és metformin vonatkozó dózisaival. Az alogliptin és metformin együttes szedését vizsgálták kettős terápiaként olyan betegekben, akik kezdetben önmagában szedtek metformint, illetve hozáadott terápiaként tiazolidindionhoz, vagy inzulinhoz. 25 mg alogliptin alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknek a DPP-4-gátlás csúcsát 1-2 órán belül elérte és a gátlás meghaladta a 93%-ot mind az egyszeri 25 mg-os dózis, mind a 14 napos, napi egyszeri dozírozás után. A DPP-4 gátlása 81% felett maradt 24 órával a 14 napig tartó adagolás után. A reggeli, ebéd és vacsora utáni 4 órás postprandialis glükózkoncentrációkat átlagolva a 14 napos, 25 mg-os alogliptin-kezelés placebóra korrigálva, a kiindulási értékhez képest átlagosan -35,2 mg/dl-es csökkenést okozott. Mind az önmagában adott 25 mg alogliptin, mind a 30 mg pioglitazonnal kombinált 25 mg alogliptin jelentős csökkenést mutatott a posztprandiális glükóz és posztprandiális glukagon értékekben, egyben szignifikánsan emelve a posztprandiális GLP-1 szinteket a 16. héten, placebóval összehasonlítva (p < 0,05). Továbbá 25 mg alogliptin önmagában illetve 30 mg pioglitazonnal kombinációban statisztikailag szignifikáns (p < 0,001) csökkenést eredényezett az össztrigliceridben a 16. héten, amit a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékben bekövetkezett további posztprandiális AUC(0-8) változással mértek. Összesen 7151, 2-estípusú diabetesben szenvedő beteg - köztük 4202 beteget kezeltek 25 mg alogliptinnel illetve metforminnal - vett részt 7, III. fázisú, kettős vak, placebó- vagy aktívkontrollos klinikai vizsgálatban, melyeket az együtt alkalmazott alogliptin és metformin glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásainak és biztonságosságának értékelésére végeztek. Ezekben a vizsgálatokban 696 alogliptinnel/metforminnal kezelt beteg volt ? 65 éves. Összességében az ajánlott 25 mg-os napi alogliptin dózis metforminnal kombinációban adva javította a glykaemiás kontrollt. Ezt a glikált hemoglobin (HbA1c) és az éhomi szérum glükóz klinikailag lényeges és statisztikailag szignifikáns csökkenése alapján határozták meg a kontrollhoz viszonyítva, a kiindulási értéktől a vizsgálat végpontjáig. A HbA1c-csökkenések hasonlóak voltak a különböző, köztük a vesekárosodás, az életkor és a testtömegindex) szerinti alcsoportokban, míg a rasszok (pl. fehér és nem fehér) közötti különbségek kisfokúak voltak. A kontrollhoz viszonyított, klinikailag jelentős HbA1c-csökkenést is megfigyeltek függetlenül a kiindulási alapkezeléstől. Magasabb kiinduláskori HbA1c nagyobb HbA1c-csökkenéssel társult. Általánosságban az alogliptin testtömegre és lipidekre gyakorolt hatásai semlegesek voltak. Alogliptin hozzáadott terápiaként metforminnal Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása metformin-hidroklorid terápiához (átlagos dózis = 1847 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebó hozzáadásához viszonyítva (2. táblázat). Szignifikánsan (p < 0,001) több 25 mg alogliptint kapó beteg (44,4%) érte el a ? 7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten mint placebót kapó (18,3%). Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása a metformin-hidroklorid terápiához (átlagos dózis = 1835 mg) a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított javulását eredményezte az 52. héten és a 104. héten. Az 52. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,76%, 3. táblázat) hasonló volt a glipizid (átlagos dózis = 5,2 mg) plusz metformin-hidroklorid terápiánál (átlagos dózis = 1824 mg, -0,73%) elérthez. A 104. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,72%, 3. táblázat) nagyobb volt a glipizid plusz metforminnál (-0,59%) elérthez képest. Az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása az 52. héten szignifikánsan nagyobb volt a 25 mg alogliptin plusz metforminnál, mint a glipizid plusz metforminnál (p < 0,001). A 104. hétre az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása 25 mg alogliptin és metformin esetén -3,2 mg/dl volt, szemben a glipizid és metformin esetén észlelt 5,4 mg/dl-rel. Több, 25 mg alogliptint és metformint kapó beteg (48,5%) érte el a ? 7,0%-os HbA1c célértéket, mint glipizidet és metformint kapók (42,8%) (p = 0,004). 12,5 mg alogliptin és 1000 mg metformin-hidroklorid együttes alkalmazása naponta kétszer a kiinduláshoz képest a 26. héten a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a naponta kétszer önmagában alkalmazott 12,5 mg alogliptinhez, illetve a naponta kétszer önmagában alkalmazott 1000 mg metformin-hidrokloridhoz viszonyítva. A 26. hétre jelentősen több, naponta kétszer 12,5 mg alogliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot kapó beteg (59,5%) érte el a < 7,0%-os HbA1c célértéket, mint azok, akik naponta kétszer 12,5 mg alogliptin monoterápiát (20,2%, p < 0,001) vagy naponta kétszer 1000 mg metformin-hidroklorid monoterápiát (34,3%, p < 0,001) kaptak. Alogliptin hozzáadott terápiaként metforminnal és egy tiazolidindionnal Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása pioglitazon terápiához (átlagos dózis = 35,0 mg metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához hasonlítva (2. táblázat). Klinikailag releváns HbA1c-csökkenést figyeltek meg 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejűleg metformin vagy szulfanilurea kezelést vagy sem. Jelentősen több (p = 0,004) 25 mg alogliptint kapó beteg (49,2%) érte el a ? 7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint azok, akik placebót kaptak (34,0%). Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása 30 mg pioglitazon és metformin-hidroklorid (átlagos dózis = 1867,9 mg) kombinációjához a HbA1c és az éhomi szérum glükóz javulását eredményezte a kiinduláshoz képest az 52. héten, ami nem volt rosszabb és statisztikailag jobb volt, mint amit 45 mg pioglitazon és metformin-hidroklorid (átlagos dózis = 1847,5 mg, 3. táblázat) kombinációs terápiája hozott létre. A 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén megfigyelt jelentős HbA1c-csökkenés a teljes 52 hetes kezelési időszak alatt következetesen jelen volt 45 mg pioglitazonnal és metforminnal összehasonlítva (p < 0,001 minden időpontban). Továbbá az átlagos éhomi szérumglükóz-változás a kiinduláshoz képest az 52. héten 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén jelentősen nagyobb volt, mint 45 mg pioglitazon és metformin esetén (p < 0,001). Szignifikánsan több (p < 0,001) 25 mg alogliptint plusz 30 mg pioglitazont és metformint (33,2%) kapó beteg érte el a ? 7,0%-os HbA1c célértéket az 52. héten, mint azok, akik 45 mg pioglitazont és metformint kaptak (21,3%). Alogliptin hozzáadott terápiaként metforminnal és inzulinnal Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása inzulin-kezeléshez (átlagos dózis = 56,5 NE metforminnal vagy anélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához viszonyítva (2. táblázat). Klinikailag releváns HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a betegek kaptak-e egyidejűleg metformin terápiát. Több 25 mg alogliptint kapó beteg (7,8%) érte el a ? 7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint akik placebót kaptak (0,8%). 2. táblázat: A HbA1c változása (%) 25 mg alogliptinnél a kiinduláshoz képest a 26. héten placebokontrollos vizsgálat szerint (FAS, LOCF) Vizsgálat Átlagos kiindulási HbA1c (%) (SD) A HbA1c átlagos változása a kiindulástó l (%)† (SE) A HbA1c placebóra korrigált változása a kiindulástól (%)† (2-oldalas 95%-os CI) Hozzáadott kombinációs terápia placebo kontrollos vizsgálatai 25 mg alogliptin napi egyszer metforminnal (n = 203) 7,93 (0,799) -0,59 (0,054) -0,48* (-0,67, -0,30) 25 mg alogliptin napi egyszer egy szulfanilureával (n = 197) 8,09 (0,898) -0,52 (0,058) -0,53* (-0,73, -0,33) 25 mg alogliptin napi egyszer tiazolidindionnal ± metforminnal vagy egy szulfanilureával (n = 195) 8,01 (0,837) -0,80 (0,056) -0,61* (-0,80, -0,41) 25 mg alogliptin napi egyszer inzulinnal ± metforminnal (n = 126) 9,27 (1,127) -0,71 (0,078) -0,59* (-0,80, -0,37) FAS = full analysis set - teljes analízis szett LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével † Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva * p< 0,001 placebóval vagy placebo+kombinációs kezeléssel összehasonlítva 3. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiinduláshoz képest 25 mg alogliptinnél aktív kontrollos vizsgálatok szerint (PPS, LOCF) Vizsgálat Átlagos kiindulási HbA1c (%) (SD) A HbA1c átlagos változása a kiindulástól (%)† (SE) A HbA1c kezelésre korrigált változása a kiindulástól (%)† (1-oldalas CI) Hozzáadott kombinációs terápia vizsgálatok 25 mg alogliptin napi egyszer metforminnal vs. egy szulfanilurea és metformin változás az 52. héten (n = 382) változás a 104. héten (n = 382) 7,61 (0,526) 7,61 (0,526) -0,76 (0,027) -0,72 (0,037) -0,03 (-végtelen, 0,059) -0,13* (-végtelen, -0,006) 25 mg alogliptin napi egyszer tiazolidindionnal és metforminnal vs. egy titráló tiazolidindion és metformin változás a 26. héten (n = 303) változás az 52. héten (n = 303) 8,25 (0,820) 8,25 (0,820) -0,89 (0,042) -0,70 (0,048) -0,47* (-végtelen, -0,35) -0,42* (-végtelen, -0,28) PPS = per protocol set - protokoll szett szerint LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével * a "nem rosszabb, mint" és a "jobb, mint" statisztikailag igazolt † Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva Idősek (? 65 éves) Az alogliptin és metformin ajánlott dózisainak hatásosságát és biztonságosságát 2-es típusú diabetesben szenvedő és ? 65 éves betegek alcsoportja esetén áttekintették és megegyezőnek találták a < 65 éves betegeknél kapott jellemzőkkel. Klinikai biztonságosság Kardiovaszkuláris biztonságosság 13 vizsgálat adatainak összevont analízisében a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke együttes incidenciája összevethető volt a 25 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél. Továbbá 5380, meglévő, nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező olyan betegnél, akiknél nemrég (15-90 napja) akut coronaria esemény zajlott le, a standard kezeléshez adott az alogliptin főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekre (major adverse cardiovascular events - MACE), köztük a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke alkotta összetett végpont bármely eseményének első előfordulásáig eltelt időre gyakorolt, placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére egy prospektív, randomizált, kardiovaszkuláris végpontú biztonságossági vizsgálatot végeztek. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos életkora 61 év, a diabetes átlagos időtartama 9,2 év és az átlagos HbA1c 8,0% volt. A vizsgálat igazolta, hogy az alogliptin a placebóhoz képest nem fokozza a főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események meglétének kockázatát [relatív hazárd: 0,96; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,16]. Az alogliptin-csoportban a betegek 11,3%-ánál tapasztaltak főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményeket, szemben a placebocsoport betegeinek 11,8%-ával. 4. táblázat A kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban jelentett MACE Betegek száma (%) 25 mg alogliptin Placebo N = 2701 N = 2679 Elsődleges összetett végpont [kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke első eseménye] 305 (11,3) 316 (11,8) Kardiovaszkuláris eredetű halálozás* 89 (3,3) 111 (4,1) Nem végzetes myocardialis infarctus 187 (6,9) 173 (6,5) Nem végzetes stroke 29 (1,1) 32 (1,2) * Összességében az alogliptin-csoportban 153 vizsgálati alany (5,7%) és a placebo-csoportban 173 vizsgálati alany (6,5%) halálozott el (összmortalitás) 703 betegnél tapasztaltak a szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt (kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke és instabil angina miatti sürgős revaszkularizáció első eseménye). Az alogliptin-csoport 12,7%-a (344 vizsgálati alany) tapasztalt összetett, másodlagos MACE végpontú eseményt szemben a placebocsoport 13,4%-ával (359 vizsgálati alany) [relatív hazárd = 0,95; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,14]. Hypoglykaemia 12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága kisebb volt a 25 mg alogliptinnel kezelt betegeknél, mint a 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 3,6%, 4,6%, 12,9% és 6,2%). Ezen epizódok többségének intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt. A súlyos hypoglykaemiás epizódok összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinnel vagy 12,5 mg alogliptinnel kezelt betegeknél, de kisebb gyakoriságú volt az aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegekhez képest (sorrendben 0,1%, 0,1%, 0,4% és 0,4%). A prospektív, randomizált, kontrollos, kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban a vizsgáló által jelentett hypoglykaemias események hasonlóak voltak a placebót kapó betegeknél (6,5%) és a standard kezelés mellett alogliptint kapó betegeknél (6,7%). A monoterápiában adott alogliptin egyik klinikai vizsgálatában a hypoglykaemia gyakorisága hasonló volt a placebót kapóékhoz, és alacsonyabb, mint a placebót kapóké egy szulfanilureához adva egy másik vizsgálatban. A hypoglykaemia nagyobb arányát figyelték meg hármas terápiában tiazolidindionnal és metforminnal illetve inzulinnal kombinációban, ahogy ezt más DPP-4-gátlóknál is megfigyelték. A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket (? 65 éves) hypoglykaemiás epizódokra fogékonyabbnak tekintik, mint a < 65 éves betegeket. 12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinel kezelt ? 65 éves betegeknél (3,8%), mint a < 65 éves betegeknél (3,6%) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztályánál eltekint a Vipdomet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2-es típusú diabetes kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges egyénekkel végzett bioekvivalencia vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a Vipdomet filmtabletták bioekvivalensek az egyidejűleg külön tablettában adott alogliptin és metformin megfelelő dózisaival. Hat napon át napi egyszeri 100 mg alogliptin és napi kétszeri 1000 mg metformin-hidroklorid együttes szedésének egészséges egyénekben nem volt klinikailag releváns hatása az alogliptin vagy a metformin farmakokinetikájára. A Vipdomet étellel történő bevétele nem eredményezett változást az alogliptin illetve metformin teljes expozíciójában (AUC). Ugyanakkor az alogliptin és metformin átlagos csúcs plazmakoncentrációja sorrendben 13% illetve 28%-kal csökkent, ha a Vipdometet étellel vették be. A plazmakoncentráció csúcsának eléréséhez szükséges időben (tmax) nem történt változás az alogliptin esetében, de a metforminnál a tmax 1,5 órára nőtt. Ezek a változások klinikailag valószínűleg nem jelentősek (lásd alább). A metformin összetevő farmakokinetikája miatt a Vipdometet naponta kétszer kell bevenni. A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). A Vipdomet farmakokinetikáját gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem vizsgálták. Nem állnak rendelkezésre ilyen adatok (lásd 4.2 pont). A következő rész a Vipdomet különálló összetevőinek (alogliptin/metformin) farmakokinetikai jellemzőit részletezi, ahogy azok az alkalmazási előírásaikban szerepelnek. Alogliptin Az alogliptin farmakokinetikája hasonlónak bizonyult egészséges egyéneknél és 2-estípusú diabetesben szenvedő betegeknél. Felszívódás Az alogliptin abszolút biohasznosulása kb. 100%. Nagy zsírtartalmú étel adása nem eredményezett változást az alogliptin teljes és csúcs expozíciójában. Az alogliptin ezért bevehető étellel vagy anélkül. Egyszeri, legfeljebb 800 mg-os, orális dózisok alkalmazása után egészséges egyéneknél az alogliptin gyorsan felszívódott, a plazmakoncentráció csúcsát 1-2 órával (medián tmax) az adagolás után érve el. Ismételt adagolás után nem figyeltek meg klinikailag lényeges felhalmozódást sem egészséges egyéneknél, sem 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. Az alogliptin teljes és csúcs expozíciója a 6,25-100 mg-os egyszeri alogliptin dózisokkal arányosan emelkedett (lefedve a terápiás dózistartományt). Az alogliptin AUC egyénenkénti variációs koefficiense kicsi volt (17%). Eloszlás 12,5 mg alogliptin egyszeri intravénás dózisa után egészséges önkénteseknél a végső fázisban a megoszlási térfogat 417 l volt, ami a hatóanyag jó szöveti eloszlását jelzi. Az alogliptin 20-30%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az alogliptin metabolizmusa nem kiterjedt, a dózis 60-70%-a változatlan hatóanyagként ürül a vizelettel. Két kisebb metabolitot mutattak ki [14C] alogliptin orális adagjának alkalmazása után, az N-demetilált alogliptint, az M-I-et (az anyavegyület < 1%-a), és az N-acetilált alogliptint, az M-II-t (az anyavegyület < 6%-a). Az M-I hatásos metabolit, az alogliptinhez hasonlóan a DPP-4 igen szelektív gátlója; az M-II nem mutat semmilyen gátló aktivitást a DPP-4-gyel vagy más DPP-vel rokon enzimekkel szemben. In vitro adatok mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 hozzájárul az alogliptin korlátozott metabolizmusához. In vitro vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin nem indukálja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot és a CYP2C9-et, továbbá nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, CYP2C19-et, CYP2D6-ot vagy a CYP3A4-et az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációknál. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az alogliptin a CYP3A4 enyhe induktora, de in vivo vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy az alogliptin indukálja a CYP3A4-et. In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem gátolta a következő vese transzportereket: OAT1, OAT3 és OCT2. Az alogliptin elsősorban (R)-enantiomerként van jelen (> 99%); (S)-enantiomerré való királis átalakuláson nem vagy csak kismértékben megy keresztül. Terápiás adagoknál az (S)-enantiomer nem mutatható ki. Elimináció Az alogliptin kb. 21 órás, átlagos, végső felezési idővel (t1/2) eliminálódott. [14C] alogliptin egy orális dózisának alkalmazása után a teljes radioaktivitás 76%-a a vizelettel ürült és 13%-át nyerték vissza a székletből. Az alogliptin átlagos veseclearance-e (170 ml/perc) nagyobb volt, mint a becsült, átlagos glomerulusfiltrációs ráta (kb. 120 ml/perc), ami kisfokú aktív veseexkrécióra utal. Időfüggőség Egyszeri adag alkalmazása után az alogliptin teljes expozíciója (AUC(0-inf)) hasonló volt a napi egyszeri adagolás egy adagja intervallumának (AUC(0-24)) expozíciójához 6 nap után. Ez az alogliptin kinetikájának időtől való függetlenségét jelzi ismételt adagolás után. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás 50 mg alogliptin egyszeri dózisát adták 4 betegcsoportnak, akik különböző fokú vesekárosodásban szenvedtek (a CrCl-hez a Cockcroft-Gault képletet használva): enyhe (CrCl = > 50 - ? 80 ml/perc), közepes (CrCl = ? 30 - ? 50 ml/perc), súlyos (CrCl = < 30 ml/perc) és dialízist igénylő végstádiumú vesebetegség. Az alogliptin AUC körülbelül 1,7-szeres növekedését figyelték meg enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az alogliptin AUC-értékek eloszlása ezeknél a betegnél ugyanazon tartományban volt, mint a kontroll egyéneké, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az alogliptin dózismódosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont). Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő illetve hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az alogliptin szisztémiás expozíciójának sorrendben körülbelül 2-szeres és 4-szeres emelkedését figyelték meg. (A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket közvetlenül az alogliptin adása után hemodializálták. Az átlagos dializátum koncentrációt alapul véve a 3 órás dialízis kezelés során a hatóanyag kb. 7%-át távolították el.) Az alogliptin szisztémás expozíciójának normál vesefunkciójú egyénekben megfigyelthez hasonló szinten való fenntartására ezért kisebb alogliptin dózisokat kell alkalmazni közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban vagy dialízisra szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd fenn és 4.2 pont). Májkárosodás A teljes alogliptin expozíció kb. 10%-kal volt alacsonyabb, és a csúcs expozíció kb. 8%-kal volt alacsonyabb közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest. Ezen csökkenések mértékét nem tekintették klinikailag lényegesnek. Enyhe - közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9) szenvedő betegeknél emiatt az alogliptin dózismódosítása nem szükséges. Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Életkor, nem, rassz, testtömeg Az életkornak (65-81 éves), nemnek, rassznak (fehér, fekete és ázsiai) és a testtömegnek nem volt semmilyen klinikailag lényeges hatása az alogliptin farmakokinetikájára. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A Vipdomet farmakokinetikáját gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2 pont és fent). Metformin Felszívódás Metformin orális dózisát követően a maximális plazmakoncentráció (cmax) körülbelül 2,5 órán belül (tmax) alakult ki. Egészséges egyéneknél egy 500 mg-os vagy 850 mg-os metformin-hidroklorid tabletta abszolút biohasznosulása körülbelül 50-60%. Egy orális dózist követően a fel nem szívódott, székletből visszanyerhető rész 20-30% volt. Orális alkalmazásnál a metformin felszívódása telítődést mutat, és nem teljes. Feltételezik, hogy a metformin-felszívódás farmakokinetikája nem lineáris. A metforminra vonatkozó ajánlott adagokat és adagolási sémákat követve a metformin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja 24-28 óra alatt alakul ki, és értéke általában kisebb, mint 1 mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legnagyobb metformin plazmaszint (cmax) nem lépte túl a 4 mikrogramm/ml értéket, még a legmagasabb dózisoknál sem. Étel kismértékben késlelteti és csökkenti a metformin felszívódásának mértékét. 850 mg metformin-hidroklorid tabletta orális alkalmazását követően a plazmakoncentráció csúcsa 40%-kal volt alacsonyabb, az AUC 25%-kal csökkent és a plazmakoncentráció csúcsának eléréséhez szükséges idő (tmax) 35 perccel nőtt. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut a vörösvértestekbe. A vérre vonatkozó csúcsérték alacsonyabb, mint a plazmára vonatkozó csúcs, és ezek körülbelül egyidőben jelentkeznek. Igen valószínű, hogy a vörösvértestek másodlagos megoszlási kompartmentet képviselnek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63 és 276 l között van. Biotranszformáció A metformin változatlan formában választódik ki a vizeletbe. Embernél metabolitokat nem azonosítottak. Elimináció A metformin vese-clearance-e > 400 ml/perc, ami azt jelzi, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval ürül. Egy orális dózist követően a látszólagos, végső, eliminációs felezési idő kb. 6,5 óra. Károsodott vesefunkció esetén a vese clearance a kreatininnel arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő meghosszabbodása a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet. Vipdomet Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Metformin összetevője miatt a Vipdomet nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A Vipdomet nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Alogliptinnel és metforminnal végzett együttes kezelés nem okozott új toxicitást, és nem tapasztaltak egyik összetevő toxikokinetikájára vonatkozó hatást sem. Patkányoknál az együttes alkalmazást követően nem fordult elő kezeléssel összefüggő magzati rendellenesség a következő expozíciós határértékekig: kb. 28-29-szeres alogliptinre és 2-2,5-szörös metforminra nézve a sorrendben napi 25 mg-os illetve napi 2000 mg-os legmagasabb ajánlott humán dózisnál. A kombináció teratogén potenciált jelzett kis számú magzatban (microphthalmia, kismértékben dülledt szem és szájpadhasadék), ha magasabb metformin dózisokat alkalmaztak (az alogliptin és metformin legnagyobb ajánlott humán dózisa esetén sorrendben az expozíciós határértékek körülbelül 20-szorosa és 5-6-szorosa). A következő adatok az önmagában alkalmazott aloglipinnel vagy metforminnal végzett vizsgálatok eredményei. Alogliptin A hagyományos farmakológiai biztonságossági és toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál és kutyáknál az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban legfeljebb 26 és 39 hetes időtartamban a nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) sorrendben olyan expozíciós szint többletet eredményezett, ami az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál embernél kapott expozíció sorrendben kb. 147- és 227-szerese. Az alogliptin nem volt genotoxikus egy sor in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban. Az alogliptin nem volt karcinogén patkányokkal és egerekkel végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban. A sejtek minimális - enyhe, egyszerű hyperplasiás átmenetét észlelték hím patkány húgyhólyagjában, a legkisebb alkalmazott dózisnál (a humán expozíció 27-szerese) a pontos nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) megállapítása nélkül. Az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb szisztémás expozícióig patkányoknál nem figyelték meg az alogliptin fertilitásra, reproduktív képességre vagy korai embionális fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásait. Habár a fertilitás nem volt érintett, az abnormális spermaszám enyhe, statisztikai növekedését figyelték meg hím egyedeknél az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciónál. Patkányoknál az alogliptin átjut a placentán. Az alogliptin nem volt teratogén patkányoknál és nyulaknál az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval nagyobb NOAEL szintű szisztémás expozíciónál. Az alogliptin nagyobb dózisai nem voltak teratogének, de anyai toxicitást eredményeztek, és késleltetett csontosodással és/vagy annak hiányával, valamint csökkent magzati testtömeggel társultak. Egy patkányokkal végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban, az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciók nem károsították a fejlődő magzatot vagy befolyásolták az utód növekedését és fejlődését. Az alogliptin magasabb dózisai csökkentették az utód testtömegét és az alacsony testtömegből másodlagosan következőnek tekintett fejlődési hatásokat fejtettek ki. Laktáló patkányokkal végzett vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin kiválasztódik az anyatejbe. Serdülő patkányoknál alogloptinnel összefüggő hatásokat nem figyeltek meg 4 vagy 8 hetes ismételt dózisú adagolást követően. Metformin A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Poliklorotrifluoretilén (PCTFE)/polivinil-klorid (PVC) buborékcsomagolás átszakítandó alumínium zárófóliával. 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, 200 vagy 196 (2 db 98×-os csomagolás) filmtablettás kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/13/843/001-026 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az Vipdomet terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Vemhes patkányoknál alogliptin és metformin kombinációs kezelésével végzett vizsgálatokban az ajánlott dózis melletti humán expozícióhoz képest 5-20-szoros (sorrendben metforminra és alogliptinre) reproduktív toxicitást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). A Vipdomet nem alkalmazható a terhesség során. Az alogliptinnel összefüggő kockázat Alogliptin ter | 
