Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A kapecitabin összesített biztonságossági profilja több mint 3000 beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőrákban, metasztatikus colorectalis rákban és vastagbélrák adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban.

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinális betegségek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmaris-plantaris erythrodysesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint trombózis/embólia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. illetve az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat), illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása (5. táblázat) esetén.
A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10) nem gyakori (?1/1000- <1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin monoterápia:
A 4. táblázat a kapecitabin monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900 betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

4. táblázat A kapecitabin monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatások összefoglalása

Szervrendszeri kategória
Nagyon gyakori

Minden fokozat
Gyakori

Minden fokozat
Nem gyakori

Súlyos és/vagy életveszélyes (3.-4. fokozat) vagy orvosilag lényegesnek ítélt
Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzé-sek

-
Herpeszvírus fertőzés, nasopharyngitis,
alsó-légúti fertőzések

Sepsis, húgyúti fertőzések, cellulitis, tonsillitis, pharyngitis, orális candidiasis, influenza, gastroenteritis, gombás fertőzés, fertőzés, fogtályog

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

-
-
Lipoma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

-
Neutropenia, anaemia
Lázas neutropenia, pancytopenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, leukopenia, haemolyticus anaemia, megnövekedett nemzetközi normalizált arány (INR)/megnyúlt protrombinidő

Immunrendszeri betegségek és tünetek

-
-
Hypersensitivitás
Angiooedema (ritka)
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek

Anorexia
Dehidráció, testtömeg-
csökkenés

Diabetes, hypokalaemia, étvágyzavar, alultápláltság, hypertri-glyceridaemia,

Pszichiátriai kórképek
-
Álmatlanság, depresszió

Zavart állapot, pánikroham, depressziós hangulat, csökkent libidó

Idegrendszeri betegségek és tünetek

-
Fejfájás, letargia, szédülés, paraesthesia, dysgeusia

Aphasia, memóriazavar, ataxia, syncope, egyensúlyzavar, érzékelési zavar, perifériás neuropathia
Toxikus leukoence-phalopathia (nagyon ritka)
Szembetegségek és szemészeti tünetek

-
Fokozott könnyezés, conjunctivitis, szem irritáció

Csökkent látásélesség, diplopia
Könnycsatorna szűkület (ritka), szaruhártya betegségek (ritka), keratitis (ritka), keratitis punctata (ritka)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

-
-
Vertigo, fülfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

-
-
Instabil angina, angina pectoris, myocardialis ischaemia/
szívinfarktus, pitvarfibrilláció, arrhythmia, tachycardia, sinus tachycardia, palpitáció
Kamrafibrilláció (ritka), QT-szakasz megnyúlás (ritka), Torsade de pointes (ritka), Bradycardia (ritka), Vasospasmus (ritka)
Érbetegségek és tünetek

-
Thrombophle-bitis
Mélyvénás thrombosis, hypertonia, petechiák, hypotonia, hőhullám, hideg végtagok

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

-
Dyspnoea, epistaxis,
köhögés, rhinorrhea
Tüdőembólia, pneumothorax, haemoptysis, asthma, terhelésre jelentkező nehézlégzés

Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek

Hasmenés, hányás, hányinger, stomatitis, hasi fájdalom

Gastrointesti-nalis vérzés, székrekedés, felhasi fájdalom, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság

Bélelzáródás, ascites, enteritis, gastritis, dysphagia, alhasi fájdalom, oesophagitis, hasi diszkomfort, gastrooesopha-gealis reflux betegség, colitis, véres széklet

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

-
Hyperbilirubinaemia, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények
Sárgaság
Májelégtelenség (ritka), cholestaticus hepatitis (ritka)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Palmaris-plantaris erythrodysaesthe-sia szindróma
Bőrkiütés, alopecia, erythema, bőrszárazság, pruritus, bőr hyperpigmen-tatio, macularis bőrkiütés, bőrhámlás, dermatitis, pigmentáció zavara, köröm eltérések

Hólyag, bőrfekély,
bőrkiütés, urticaria,
fényérzékenységi
reakció,
palmaris erythema,
arcduzzadás, purpura,
sugárzás okozta
"recall" szindróma

Cutan lupus erythematosus (ritka), Súlyos bőrreakciók, mint pl. Stevens-Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis (nagyon ritka) (lásd 4.4 pont)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
-
Végtagfájdalom, hátfájás, arthralgia

Ízületi duzzanat, csontfájdalom, arcfájás, izommerevség, izomgyengeség

Vese és húgyúti betegségek és tünetek

-
-
Hydronephrosis, vizelet incontinentia, haematuria, nocturia, emelkedett kreatininszint a vérben

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

-
-
Hüvelyi vérzés

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fáradtság, asthenia

Pyrexia, perifériás oedema, rossz közérzet, mellkasi fájdalom

Oedema, hidegrázás, influenzaszerű betegség, borzongás, emelkedett testhőmérséklet

** A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a tartós vagy súlyos palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).

A kapecitabin kombinációs terápiában:
Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, melyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás készítmények kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint 3000 beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági csoportba (nagyon gyakori vagy gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a kapecitabin monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett mellékhatásokkal (szakirodalomban és/vagy a vonatkozó alkalmazási előírásban).
A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropátia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hipertenzió bevacizumabbal); azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

5. táblázat: A kapecitabin kombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek a kapecitabin-monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin-monoterápia során.

Szervrendszer
Nagyon gyakori

Minden fokozat
Gyakori

Minden fokozat
Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések

-
Herpes zoster, húgyúti fertőzés, candidiasis a szájban, felső-légúti fertőzés, rhinitis, influenza, +fertőzés, herpes a szájban

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
+Neutropenia, +leukopenia, +anaemia, neutropéniás láz, thrombocytopenia
Csontvelő depresszió, +lázas neutropenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek
-
Hypersensitivitás

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsökkenés

Hypokalaemia, hyponatremia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia, hyperglycemia

Pszichátriai kórképek
-
Alvászavar, szorongás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Paraesthesia és dysaesthesia, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, dysgeusia, fejfájás
Neurotoxicitás, tremor, neuralgia, hypersensitivitás, hypaesthesia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Fokozott könnytermelés

Látászavarok, szemszárazság, szemfájdalom, látásromlás, homályos látás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
-
Tinnitus, hypacusis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
-
Pitvarfibrilláció, myocardialis ischaemia/infarctus

Érbetegségek és tünetek

Alsó végtagi oedema, hypertonia, + embólia és thrombosis
Kipirulás, hypotonia, hypertoniás krízis, hőhullámok, phlebitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Torokfájás garat dysaesthesia

Csuklás, garat és gégefájdalom, dysphonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Székrekedés, dyspepsia
A tápcsatorna felső szakaszából eredő vérzés, száj kifekélyesedés, gastritis, puffadás, gastroesophagealis reflux betegség, szájfájdalom, nyelési fájdalom, rectalis vérzés, alhasi fájdalom, orális dysaesthesia, orális paraesthesia, orális hypaesthesia, hasi diszkomfort

Máj-és epebetegségek illetve tünetek
-
Kóros májfunkció

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Hajhullás, körömelváltozás

Hyperhidrosis, erythemás kiütés, urticaria, éjszakai verítékezés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myalgia, arthralgia, végtagfájdalom
Állkapocs-fájdalom, izomgörcs, trismus, izomgyengeség

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
-
Haematuria, proteinuria,
Csökkent renális kreatinin-clearance, dysuria
Dehidrációt követő akut veseelégtelenség (ritka)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Láz, gyengeség,+letargia, Hőmérséklet-intolerancia

Nyálkahártya-gyulladás, végtagfájdalom, fájdalom, hidegrázás, mellkasi fájdalom, influenzaszerű megbetegedések, +láz, infúzióval összefüggő reakciók, injekció helyén fellépő reakciók, fájdalom az infúzió helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
-
Zúzódás

+Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembe vételével történt. A "+"-tel megjelöltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Kiemelt mellékhatások leírása

Kéz-láb szindróma (lásd 4.4 pont):
A kapecitabint 1250 mg/m2 dózisban 3-hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53-60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok vastagbélrák adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis rák, vagy emlőrák kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággal a metasztatikus emlőrák kezelés kapecitabin/docetaxel kombinációs csoportjában. A kapecitabint 1000 mg/m2 dózisban 3-hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz-láb szindrómát 22-30%-os gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

Egy meta-analízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több, mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák), a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066 betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-kezelés megkezdésétől számított 239 [95%-os CI: 201, 288] napos medián idő elteltével.
Az összes vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs ?1).

Hasmenés (lásd 4.4 pont):
A kapecitabin hasmenést válthat ki, amit a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy meta-analízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700 kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás (lásd 4.4 pont):
Hét klinikai vizsgálatban (két fázis-III és öt fázis-II klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis rákban és metasztatikus emlőrákban) 949 beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extraszisztolé.

Encephalopathia:
A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Összetört vagy összevágott kapecitabin tablettákból eredő expozíció:
A kapecitabin tartalmú tabletták széttörése vagy szétvágása esetén a következő mellékhatásokat jelentették: szem irritáció, szem duzzanat, bőrkiütés, fejfájás, parasthesia, hasmenés, hányinger, gyomor irritáció és hányás.

Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.2 pont)
A 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások ebben a korcsoportban gyakrabban fordultak elő, mint a 60 évesnél fiatalabb betegeknél. Továbbá a 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60 évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem
Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont):
A kapecitabin monoterápiával (colorectalis rákban) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n=268, ezzel szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=257, és 54% a közepes vesekárosodású betegeknél, n=59) (lásd 5.2 pont). A közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.