Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér, hosszúkás, 22,2 mm × 10,2 mm méretű, egyik oldalán "A", a másik oldalán "6" és "5" mélynyomással, a két szám között bemetszéssel ellátott filmtabletta. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 875 mg amoxicillint (amoxicillin-trihidrát formájában) és 125 mg klavulánsavat (kálium-klavulanát formájában) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát karboximetil- keményítő-nátrium (A típusú) Filmbevonat hipromellóz makrogol 400 titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az AMOKIL a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont): * Akut bacterialis sinusitis (megfelelően diagnosztizált) * Akut otitis media * Krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált) * Területen szerzett pneumonia * Cystitis * Pyelonephritis * Bőr- és lágyrészfertőzések, főként cellulitis, állatharapások, kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályog * Csont- és ízületi fertőzések, főként osteomyelitis Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózisok mindig amoxicillin/klavulánsav-tartalmat jelentenek, kivéve, amikor az adagok az egyes összetevőkre vannak megadva. Az egyes fertőzések kezeléséhez alkalmazandó amoxicillin/klavulánsav dózis kiválasztásánál a következőket kell figyelembe venni: * A feltételezett patogéneket, és azok várható érzékenységét az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont). * A fertőzés súlyosságát és helyét. * A beteg életkorát, testtömegét és veseműködését, az alábbiak szerint. A szükségletnek megfelelően mérlegelni kell alternatív amoxicillin/klavulánsav tartalmú készítmények (pl. olyan gyógyszerformák, amelyekben nagyobb amoxicillin dózis van, és/vagy ettől eltérő az amoxicillin-klavulánsav arány) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). Felnőttek és 40 kg-os vagy ezt meghaladó testtömegű gyermekek számára ez az amoxicillin/klavulánsav tartalmú gyógyszerforma az alábbi ajánlásoknak megfelelően alkalmazva napi 1750 mg amoxicillin/ 250 mg klavulánsav összdózist biztosít naponta kétszeri, illetve 2625 mg amoxicillin/375 mg klavulánsav összdózist naponta háromszori adagolás mellett. 40 kg alatti testtömegű gyermekek számára ez az amoxicillin/klavulánsav tartalmú gyógyszerforma az alábbi ajánlásoknak megfelelően alkalmazva napi 1000-2800 mg amoxicillin és 143-400 mg klavulánsav összdózist biztosít. Amennyiben úgy ítélik meg, hogy magasabb napi amoxicillin dózis szükséges, a feleslegesen nagy napi klavulánsav dózisok alkalmazásának elkerülése érdekében egy másik amoxicillin/klavulánsav tartalmú készítményt kell választani (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kezelés időtartamát a beteg kezelésre adott válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés időtartama felülvizsgálat nélkül nem haladhatja meg a 14 napot (tartós kezelésre vonatkozóan lásd a 4.4 pont). Felnőttek és 40 kg-os, vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek Ajánlott dózisok: * általában alkalmazott dózis (minden indikációban): naponta 2x 875 mg/125 mg. * magasabb dózis (elsősorban fertőzések, pl. otitis media, sinusitis, alsó légúti fertőzések és húgyúti fertőzések kezelésére): naponta 3x 875 mg/125 mg. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek Gyermekeket kezelésére AMOKIL tablettát vagy amoxicillin/klavulánsav szuszpenziót (por belsőleges szuszpenzióhoz, üvegben vagy tasakban) lehet alkalmazni. Ajánlott dózisok: * 25 mg/3,6 mg/ttkg/nap-45 mg/6,4 mg/ttkg/nap, két dózisra osztva. * Legfeljebb 70 mg/10 mg/ttkg/nap, két részletben beadott dózis alkalmazása megfontolható bizonyos fertőzések (pl. otitis media, sinusitis és alsó légúti fertőzések) esetén. Mivel a tabletta nem osztható egyenlő dózisokra, ezért a 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek nem kezelhetőek AMOKIL tablettával. Az alábbi táblázat ismerteti a 25 kg-40 kg testtömegű gyermekek által bevett dózist (mg/ttkg-ban megadva) 875 mg/125 mg tabletta egyszeri alkalmazása esetén. Testtömeg [kg] 40 35 30 25 Ajánlott egyszeri dózis [mg/ttkg] (lásd fent) Amoxicillin [mg/ttkg] egyszeri dózisonként (1 db filmtabletta) 21,9 25,0 29,2 35,0 12,5 - 22,5 (35-ig) Klavulánsav [mg/ttkg] egyszeri dózisonként (1 db filmtabletta) 3,1 3,6 4,2 5,0 1,8 - 3,2 (5-ig) 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezelésére az amoxicillin/klavulánsav szuszpenzió (por belsőleges szuszpenzióhoz, üvegben vagy tasakban) ajánlott. Az amoxicillint/klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó gyógyszerforma naponta 45 mg/6,4 mg/ttkg-ot meghaladó dózisaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. Az amoxicillint/klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó gyógyszerforma alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok 2 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében. Ebben a gyermekpopulációban ezért nem adhatók adagolási ajánlások. Idősek Nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén. Az amoxicillint és klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó amoxicillin/klavulánsav készítmények alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 30 ml/perc alatti érték, mivel nem állnak rendelkezésre a dózismódosításra vonatkozó ajánlások. Májkárosodás Az adagolást fokozott elővigyázatossággal és a májfunkció rendszeres időközönkénti ellenőrzése mellett kell végezni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja Az AMOKIL szájon át alkalmazandó. Az AMOKIL-t az étkezés közben kell bevenni, a potenciális gastrointestinalis intolerancia minimálisra csökkentése érdekében. A terápiát az amoxicillin/klavulánsav iv. gyógyszerforma alkalmazási előírásának megfelelően el lehet kezdeni parenterálisan, majd a per os készítménnyel folytatni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármilyen penicillinnel, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Másik béta-laktám készítményre (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) jelentkező súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anafilaxia) az anamnézisben. Amoxicillin/klavulánsav miatt bekövetkezett icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amoxicillin/klavulánsav-terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell arról, hogy a betegnél előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy egyéb béta-laktám típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont). Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani. Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1-4 órával a gyógyszer bevétele után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is. Amennyiben egy fertőzést igazoltan amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okoztak, meg kell fontolni az átállást amoxicillin/klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint. Ez az amoxicillin/klavulánsav készítmény nem alkalmas olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és a rezisztenciát nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik. Ez a készítmény nem alkalmazható penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére. Convulsiók fordulhatnak elő vesekárosodásban szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akik nagy dózisokat kapnak (lásd 4.8 pont). Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél amoxicillin beadását követően morbilliform bőrkiütések jelentkezhetnek. Amoxicillin és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók előfordulásának gyakoriságát. A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem érzékeny kórokozók elszaporodását okozhatja. A terápia kezdetén előforduló, lázzal járó és pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ez a reakció az amoxicillin/klavulánsav-kezelés leállítását teszi szükségessé, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt. Az amoxicillin/klavulánsav csak kellő elővigyázatosság mellett adható a bizonyítottan májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). Májat érintő eseményeket túlnyomórészt férfiaknál és időseknél jelentettek, ezek az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen esetekről nagyon ritkán gyermekeknél is beszámoltak. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában a kezelés alatt, vagy röviddel a kezelés megkezdése után jelentkeznek, de egyes esetekben előfordulhat, hogy csak hetekkel a kezelés befejezése után lépnek fel. Rendszerint reverzíbilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, rendkívül ritkán halálesetekről is beszámoltak. Ezek az esetek majdnem mindig súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél fordultak elő, illetve olyanoknál, akik egyidejűleg más, bizonyítottan májkárosító hatású gyógyszert is szedtek (lásd 4.8 pont). Szinte mindegyik antibakteriális szer - beleértve az amoxicillint - esetében jelentettek antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos erre a diagnózisra is gondolni azoknál a betegeknél, akiknél az antibiotikum-kezelés alatt vagy után hasmenés jelentkezik. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis előfordulása esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő terápiát kell elindítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt. Hosszan tartó kezelés alatt a különböző szervrendszerek - beleértve a vesét, a májat és a vérképzőrendszert is - működésének rendszeres időközönkénti ellenőrzése ajánlott. Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegnél ritkán a protrombinidő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok adagjának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózist a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenterális adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-dózisok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát szabályos időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amoxicillinnel végzett kezelés során a glükóz vizeletből történő kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak. Az AMOKIL készítmény klavulánsav összetevőjének jelenléte az IgG és az albumin vörösvérsejt membránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív Coombs-teszt eredményt adhat. Beszámoltak arról, hogy a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA teszt esetenként olyan, amoxicillin/klavulánsav kombinációval kezelt betegek esetében is pozitív eredményt adott, akiknél később nem igazolódott az Aspergillus fertőzés. A Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA teszt elvégzésekor keresztreakciókat jelentettek a nem Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok között. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit fenntartással kell fogadni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni. Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nemkívánatos hatások (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) azonban előfordulhatnak, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás jelei és tünetei Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit-háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont). Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy dózisokkal kezelt betegeknél. Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódásáról számoltak be, elsősorban nagy dózisok intravénás alkalmazása után. A hólyagkatéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A mérgezés kezelése Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit-háztartás egyensúlyára. Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok Orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat széles körben alkalmaznak együtt a gyakorlatban anélkül, hogy kölcsönhatásokról tettek volna jelentést. A szakirodalomban azonban beszámoltak olyan esetekről, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt a nemzetközi normalizált arány (INR) értéke azt követően, hogy számukra amoxicillin-kezelést írtak elő. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a protrombinidőt, vagy az INR-t gondosan monitorozni kell, az amoxicillin szükség szerinti hozzáadásával vagy megvonásával. Emellett az orális antikoagulánsok dózisainak módosítása is szükségessé válhat (lásd 4.4 és 4.8 pont). Metotrexát A penicillinek csökkenthetik a metotrexát eliminációját, ami potenciálisan fokozott toxicitást okozhat. Probenecid A készítmény probeneciddel történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renalis tubularis szekrécióját. Probenecid és amoxicillin plusz klavulánsav egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének emelkedését és elhúzódó emelkedett vérszinteket eredményezhet, anélkül, hogy a klavulánsav vérszintjét befolyásolná. Mikofenolát-mofetil A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették per os amoxicillin és klavulánsav bevételét követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi az általános MPA expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil dózisát a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában. Azonban szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum kezelést követően. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás. Az amoxicillin/klavulánsavval folytatott klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó gyógyszer-mellékhatások MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának megfelelően az alábbiakban kerülnek felsorolásra. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak. Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Mucocutan candidiasis Gyakori A nem érzékeny kórokozók elszaporodása Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Reverzíbilis leukopenia (beleértve a neutropeniát is) Ritka Thrombocytopenia Ritka Reverzíbilis agranulocytosis Nem ismert Haemolyticus anaemia Nem ismert Megnyúlt vérzési idő és protrombinidő1 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek10 Angioneuroticus oedema Nem ismert Anaphylaxia Nem ismert Szérumbetegséghez hasonló szindróma Nem ismert Túlérzékenységi vasculitis Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Fejfájás Nem gyakori Reverzíbilis hiperaktivitás Nem ismert Convulsiók2 Nem ismert Asepticus meningitis Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kounis-szindróma Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Hányinger3 Gyakori Hányás Gyakori Emésztési zavarok Nem gyakori Antibiotikum-terápiával összefüggő colitis4 Nem ismert Fekete szőrös nyelv Nem ismert Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma Nem ismert Akut pancreatitis Nem ismert Máj- és epebetegségek illetve tünetek GOT- és/vagy GPT-értékek emelkedése5 Nem gyakori Hepatitis6 Nem ismert Cholestaticus icterus6 Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7 Bőrkiütés Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Erythema multiforme Ritka Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Toxikus epidermalis necrolysis Nem ismert Bullosus exfoliativ dermatitis Nem ismert Akut, generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9 Nem ismert Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) Nem ismert Lineáris IgA-betegség Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Interstitialis nephritis Nem ismert Crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást)8 Nem ismert 1Lásd 4.4 pont. 2Lásd 4.4 pont. 3Hányinger gyakrabban hozható összefüggésbe a magasabb per os dózisokkal. Amennyiben gyomor-bélpanaszok jelentkeznek, azok enyhíthetők az amoxicillin/klavulánsav étkezés közben történő alkalmazásával. 4 Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont). 5A GOT- és/vagy GPT értékek mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem ismert. 6Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg (lásd 4.4 pont). 7Ha bármilyen túlérzékenységi bőrreakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8Lásd 4.9 pont. 9Lásd 4.4 pont. 10Lásd 4.3 és 4.4 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat; ATC kód: J01CR02 Hatásmechanizmus Az amoxicillin egy félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely egy vagy több (gyakran penicillin-kötő fehérjének [PBP] nevezett) enzimet gátol a bakteriális peptidoglikán bioszintézisének folyamatában. A peptidoglikán a bakteriális sejtfal szerves része, és a peptidoglikán-szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ. Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így az önmagában alkalmazott amoxicillin hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele. A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám, amely az egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával akadályozza meg az amoxicillin inaktiválódását. A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást. Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat Az amoxicillin hatásosságának legfontosabb paramétereként azt az időtartamot tartják, amíg a szérumkoncentráció meghaladja a minimális gátló koncentrációt (t[idő]>MIC). Rezisztencia-mechanizmusok Az amoxicillin/klavulánsav kombinációval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa: * Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, ideértve a B, C és D osztályt is. * A penicillinkötő fehérjék (PBP) struktúrájának megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását. A bakteriális rezisztencia kialakulását a baktériumok impermeabilitása vagy az efflux pumpa-mechanizmusok is okozhatják, illetve elősegíthetik, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében. EUCAST határértékek Az amoxicillin/klavulánsav kombináció minimális gátló koncentráció (MIC) határértékeit az antimikrobiális érzékenység tesztelésének európai bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST] 13.0 verzió, 2023. 01. 01.) határozza meg. Patogén MIC határérték (mg/L) Érzékeny Rezisztens Enterobacterales ? 81 > 81 Enterobacterales (húgyutakból kiinduló fertőzések) ? 0,00011 > 81 Enterobacterales (kizárólag szövődménymentes húgyúti fertőzések) ? 321 > 321 Staphylococcus spp. Megjegyzés 2, 3, 4 Megjegyzés 2, 3, 4 Enterococcus spp.5 ? 41, 6 > 81, 6 Streptococcus A, B, C és G csoport7 Megjegyzés 8 Megjegyzés 8 Streptococcus pneumoniae (per os alkalmazás)7 ? 0,51 > 11 Streptococcus viridans csoport7 Megjegyzés 9, 10 Megjegyzés 9, 10 Haemophilus influenzae (per os alkalmazás) ? 0,0011 > 21 Moraxella catarrhalis ? 11 > 11 Pasteurella spp. ? 11 > 11 PK-PD (fajtól független) határértékek ? 21 > 81 1 Az érzékenységi vizsgálat céljából a klavulánsav koncentrációját 2 mg/l-ben rögzítették. 2 A legtöbb S. aureus penicillinázt termel és néhányuk meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmussal rezisztenssé válnak az amoxicillinnel szemben. A vizsgálat alapján benzilpenicillinre és cefoxitinre érzékeny izolátumok minden penicillinre érzékenyként jelenthetők. A per os adott szerek esetében ügyelni kell arra, hogy a fertőzés helyén megfelelő expozíciót érjenek el. A vizsgálat alapján cefoxitinre rezisztens izolátumok minden penicillinnel szemben rezisztensek. 3 A legtöbb Staphylococcus penicillinázt termel és néhányuk meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmussal rezisztenssé válnak az amoxicillinnel szemben. Jelenleg nincs olyan módszer, amellyel az összes Staphylococcus fajnál megbízhatóan ki lehetne mutatni a penicillináz-termelődést. 4 Az ampicillinre érzékeny S. saprophyticus mecA-negatív és érzékeny az amoxicillinre (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül). 5 Az Enterococcusok aminopenicillin-érzékenységi határértékei intravénás alkalmazásra vonatkoznak. Per os alkalmazás esetén a határértékek csak húgyúti fertőzéseknél relevánsak. 6 Az E. faecalisnál az amoxicillinnel (béta-laktamáz-gátlóval és anélkül) szembeni érzékenység a várható fenotípus, míg az E. faeciumnál a rezisztencia gyakori. Az ampicillinnel szemben rezisztens izolátumok amoxicillinnel (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül) szemben rezisztensnek jelenthetők. A korongdiffúziós vizsgálat alapján ampicillinnel szemben rezisztens E. faecalis esetében a vizsgálat eredményét MIC-vizsgálattal kell megerősíteni. 7 A béta-laktamáz gátló hozzáadása nem jelent klinikai előnyt. 8 Az A, B, C és G csoportba tartozó Streptococcusok penicillinekkel szembeni érzékenysége a benzilpenicillin-érzékenységből következtethető. 9 A benzilpenicillinnel végzett (MIC- vagy korongdiffúziós) vizsgálat használható a viridans csoportba tartozó Streptococcusok béta-laktám-rezisztenciájának szűrésére. A szűrővizsgálaton negatívnak minősített izolátumok jelenthetők olyan béta-laktám szerekre érzékenyekként, amelyekre klinikai határértékek vannak felsorolva (beleértve a "Megjegyzés" jelzéssel ellátottakat is). A szűrővizsgálaton pozitívnak minősített izolátumokat az egyes szerekkel szembeni érzékenység szempontjából meg kell vizsgálni, vagy rezisztensnek kell jelenteni. 10 A benzilpenicillinnel végzett szűrés során negatívnak bizonyuló izolátumok esetében az érzékenység a benzilpenicillin- vagy az ampicillin-érzékenységből következtethető. A benzilpenicillinnel végzett szűrésen pozitív izolátumok esetében az érzékenység az ampicillin-érzékenységből következtethető. Ezeket az adatokat részben az ECDC szolgáltatási szerződései alapján állították elő, és az EUCAST a felhasználó számára ingyenesen bocsátotta rendelkezésre, és az EUCAST honlapján, a www.eucast.org címen érhetők el. Az EUCAST ajánlásait gyakran frissítik, és a legfrissebb változatok a www.eucast.org vagy a www.eucast.org/clinical_breakpoints/ oldalon érhetők el. A rezisztencia előfordulási gyakorisága az egyes fajok esetében földrajzilag és időben változhat, ezért ajánlott beszerezni a helyi rezisztenciára vonatkozó információkat, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mértékű, hogy a szer alkalmazhatósága legalábbis bizonyos fertőzésekben megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)L Koaguláz-negatív staphylococcusok (meticillin-érzékenyek) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és más béta-haemolitikus streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium$ Aerob, Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Eredendően rezisztens organizmusok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában. L Minden meticillin-rezisztens staphylococcus rezisztens az amoxicillin/kalvulánsavval szemben is. 1Ez az amoxicillin/kalvulánsav készítmény nem alkalmas penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae kezelésére (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, csökkent érzékenységű törzsekről számoltak be néhány EU tagországban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban, fiziológiás pH mellett teljes mértékben disszociál. Per os alkalmazást követően mindkét összetevő gyorsan és jól felszívódik. Per os adagolást követően az amoxicillin és klavulánsav biohasznosulása megközelítőleg 70%-os. Mindkét komponens plazmaprofilja hasonló, a plazma csúcskoncentrációig eltelt idő (tmax) mindkét esetben megközelítőleg egy óra. Az alábbiakban annak a farmakokinetikai vizsgálatnak az eredményei láthatók, melyben egészséges önkénteseknek éhgyomorra adtak amoxicillin/klavulánsavat (naponta kétszer 875 mg/125 mg dózisban). Farmakokinetikai paraméterek középértéke (± SD) Beadott hatóanyag(ok) Dózis Cmax tmax* AUC (0-24h) t1/2 (mg) (µg/ml) (óra) (µg×óra/ml) (óra) Amoxicillin AMX/KS 875 mg/125 mg 875 11,64 ±2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52 ±12,31 1,19 ±0,21 Klavulánsav AMX/KS 875 mg/125 mg 125 2,18 ±0,99 1,25 (1,0-2,0) 10,16 ±3,04 0,96 ±0,12 AMX-amoxicillin, KS-klavulánsav * Medián (tartomány) Az amoxicillin/klavulánsav készítménnyel elért amoxicillin és klavulánsav koncentrációk hasonlóak ahhoz, amelyeket az ezzel megegyező dózisú, önmagában alkalmazott per os amoxicillin vagy klavulánsav alkalmazásával lehet elérni. Eloszlás A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a, és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos eloszlási térfogat megközelítőleg 0,3-0,4 l/ttkg az amoxicillin, és kb. 0,2 l/ttkg a klavulánsav esetében. Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillin, mind a klavulánsav megtalálható az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, zsír- és izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritoneális folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicillin nem penetrál kellő mértékben a cerebrospinális folyadékba. Állatkísérletekből származóan egyik komponens esetében sincs szignifikáns szöveti halmozódásra utaló bizonyíték. Az amoxicillin a legtöbb penicillinhez hasonlóan kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav ugyancsak kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont). Mind az amoxicillinről, mind a klavulánsavról kimutatták, hogy átjut a placentáris barrieren (lásd 4.6 pont). Biotranszformáció Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő dózis 10-25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav emberben jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik. Elimináció Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renalis és extrarenalis úton egyaránt eliminálódik. Egészséges egyéneknél az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg egy óra, az átlagos teljes clearance pedig kb. 25 l/óra. Egyetlen 250 mg/125 mg vagy 500 mg/125 mg amoxicillin/klavulánsav tabletta beadását követően az első 6 órán belül az amoxicillin megközelítőleg 60-70%-a, míg a klavulánsav kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%-a, és a klavulánsav 27-60%-a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség a beadást követő első 2 órában eliminálódik. Probenecid és amoxicillin együttes alkalmazása késlelteti az amoxicillin kiválasztódását, de nem nyújtja meg a klavulánsav renalis kiválasztását (lásd 4.5 pont). Életkor Az amoxicillin eliminációs felezési ideje körülbelül 3 hónapos kisgyermekeknél hasonló ahhoz, amit 2 éves vagy ennél idősebb gyermekek, illetve felnőttek esetében megfigyeltek. Nagyon fiatal gyermekeknél (ideértve a koraszülött csecsemőket is) az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első hétben nem haladhatja meg a napi kétszeri adagolást, a kiválasztódás renalis útvonalának éretlensége miatt. Mivel időseknél nagyobb valószínűséggel fordul elő vesekárosodás, náluk az adagot körültekintően kell kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása is. Nem Egészséges férfi, illetve női alanyoknál az amoxicillin/klavulánsav per os alkalmazását követően a nemi hovatartozás nem gyakorolt jelentős hatást sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikájára. Vesekárosodás Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer clearance-ének csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodásban olyan dózist kell választani, amely nem teszi lehetővé az amoxicillin nemkívánatos felhalmozódását, ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szintet (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott elővigyázatossággal kell adagolni a májfunkció rendszeres monitorozása mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyáknál gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta. Karcinogenitási vizsgálatokat az AMOKIL-lal, vagy annak összetevőivel nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták Al/Al fóliacsíkban vagy Alu/Alu buborékcsomagolásban és dobozban. Az AMOKIL 875 mg/125 mg 4/5/6/7/8/10/12/14/15/16/20/21/25/30/35/40/50/100/500 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban vagy fóliacsíkban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1, IS-220 Hafnarfjör?ur, Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22557/20 4× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/21 5× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/22 6× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/23 7× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/24 8× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/25 10× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/26 12× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/27 14× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/28 15× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/29 16× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/30 20× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/31 21× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/32 25× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/33 30× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/34 35× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/35 40× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/36 50× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/37 100× Alu/Alu buborékcsomagolásban OGYI-T-22557/38 500× Alu/Alu buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. október 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 11. 2 OGYÉI/45655/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben történő alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott számú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy, időelőtti burokrepedést elszenvedő nők bevonásával végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében az újszülötteknél fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. Ezért a készítmény alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja. Szoptatás Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (semmilyen ismeret nem áll rendelkezésre a klavulánsav szoptatott csecsemőkre gyakorolt hatásáról). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ami miatt a szoptatást esetleg abba kell hagyni. A szenzibilizálás lehetőségével számolni kell. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak akkor adható, ha a kezelőorvos alaposan mérlegelte az előny/kockázat arányt. | 
