Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása az enzalutamid expozícióra
CYP2C8 gátlók
A CYP2C8 enzimrendszer fontos szerepet játszik az enzalutamid eliminációjában és az aktív metabolit létrehozásában. Az erős CYP2C8-inhibitor gemfibrozil (600 mg naponta kétszer) egészséges felnőtt alanyoknak történő per os adagolását követően az enzalutamid AUC-je 326%-kal nőtt, míg a Cmaxérték 18%-kal csökkent. A szabad enzalutamid és a szabad aktív metabolit együttes értékeit figyelembe véve az AUC 77%-kal nőtt, a Cmax-érték pedig 19%-kal csökkent. A CYP2C8 enzimrendszer erős inhibitorai (pl. gemfibrozil) az enzalutamid-kezelés során kerülendők, illetve elővigyázatossággal alkalmazandók. Amennyiben az erős CYP2C8-inhibitorok együtt adása nem kerülhető el, úgy az enzalutamid dózisát napi 80 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).
CYP3A4 gátlók
A CYP3A4 kevésbé jelentős szerepet játszik az enzalutamid metabolizmusában. Az erős CYP3A4inhibitor itrakonazol (200 mg naponta egyszer) egészséges felnőtt alanyoknak történő per os adagolását követően az enzalutamid AUC-je 41%-kal nőtt, míg a Cmax-értékre nem volt hatással. A szabad enzalutamid és a szabad aktív metabolit együttes értékeit figyelembe véve az AUC 27%-kal nőtt, míg a Cmax ebben az esetben sem változott. Nincs szükség adagmódosításra a Xtandi és CYP3A4-inhibitorok együttes adása esetén.
CYP2C8 és CYP3A4 induktorok
A közepesen erős CYP2C8- és erős CYP3A4 induktor, rifampicin (600 mg naponta egyszer) egészséges férfi önkénteseknek történő, per os adagolását követően az enzalutamid és az aktív metabolitjának AUC-értéke 37%-kal csökkent, mialatt a Cmax változatlan maradt. A Xtandi és a CYP2C8- és CYP3A4-induktorok együttes adagolása esetén nincs szükség adagmódosításra.
Az enzalutamid hatása más gyógyszerek expozíciójára
Enzimindukció
Az enzalutamid egy erős enzim induktor és számos enzim és transzporter szintézisét fokozhatja; ezért számos, gyakran szedett gyógyszerrel, amelyek ezen enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai, kölcsönhatás várható. A plazmakoncentráció csökkenése jelentős lehet, és a klinikai hatás elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezethet. Emellett fennáll a fokozott aktív metabolitképződés kockázata. Az enzimindukció a következő enzimeket érintheti: CYP3A a májban és a bélben, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és uridin-5'-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT-k - glukuronid konjugáló enzimek). Néhány transzportert is indukálhat, pl. a multidrug rezisztencia protein 2-t (MRP2) és a szerves anion transzporter polipeptid 1B1-t (OATP1B1).
In vivo vizsgálatok szerint az enzalutamid a CYP3A4 erős és a CYP2C9 és CYP2C19 közepes induktora. Az enzalutamid (160 mg naponta egyszer) érzékeny CYP szubsztrátok egyszeri per os adagjaival történő együttes adása prosztatarákos betegekben a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) AUC-jának 86%-os csökkenését, az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) AUC-jának 56%-os csökkenését és az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) AUC-jának 70%-os csökkenését okozta. Az UGT1A1 enzimet is indukálhatta. Egy metasztatizáló kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban a Xtandi (160 mg naponta egyszer) nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást az intravénásan alkalmazott docetaxel (75 mg/m2 3 hetente adott infúzióban) farmakokinetikájára. A docetaxel AUC-je 12%-kal [mértani középarány (GMR) = 0,882 (90%-os CI: 0,767, 1,02)], míg a Cmax-érték 4%-kal [GMR = 0,963 (90%-os CI: 0,834, 1,11)] csökkent.
Metabolizmus vagy aktív transzport útján eliminálódó bizonyos gyógyszerekkel kölcsönhatások várhatók. Ha ezek terápiás hatása nagyon fontos a beteg számára, és az adag módosítása nem végezhető el könnyen a hatásosság vagy a plazmakoncentrációk monitorozásával, akkor ezek a gyógyszerek kerülendők vagy óvatossággal adandók. Paracetamol alkalmazása után a májkárosodás kockázata feltehetően nagyobb az egyidejűleg enzim induktorokkal kezelt betegeknél.
Ez az alábbi gyógyszereket érintheti, de nem korlátozódtak a következőkre:
• Fájdalomcsillapítók (pl. fentanil, tramadol)
• Antibiotikumok (pl. klaritromicin, doxiciklin)
• Daganatellenes gyógyszerek (pl. kabazitaxel)
• Epilepsziaellenes gyógyszerek (pl. karbamazepin, klonazepám, fenitoin, primidon, valproesav)
• Antipszichotikumok (pl. haloperidol)
• Antitrombotikumok (pl. acenokumarol, warfarin, klopidogrél)
• Béta-blokkolók (pl. bizoprolol, propranolol)
• Kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)
• Szívglükozidok (pl. digoxin)
• Kortikoszteroidok (pl. dexametazon, prednizolon)
• HIV-ellenes szerek (pl. indinavir, ritonavir)
• Altató-nyugtató szerek (pl. diazepám, midazolám, zolpidem)
• Immunszuppresszánsok (pl. takrolimusz)
• Protonpumpa-inhibitorok (pl. omeprazol)
• A CYP3A4 enzimrendszeren metabolizált sztatinok (pl. atorvasztatin, szimvasztatin)
• Pajzsmirigyre ható szerek (pl. levotiroxin)
Az enzalutamid teljes indukciós potenciálja valószínűleg csak a kezelés elindítása után 1 hónappal jelentkezik, amikor az enzalutamid koncentráció dinamikus egyensúlyi állapotú plazmaszintet ér el, viszont enyhébb indukciós hatások már akár korábban is megfigyelhetők. A CYP2B6-, CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C19- vagy UGT1A1-szubsztrát gyógyszert szedő betegek esetében meg kell vizsgálni a farmakológiai hatások valószínűsíthető csökkenését (vagy annak növekedését aktív metabolitok képződése esetén) az enzalutamid-kezelés első hónapjában, és meg kell fontolni az adagmódosítást. Az enzalutamid hosszú felezési idejét figyelembe véve (5,8 nap, lásd 5.2 pont), az enzimekre kifejtett hatása az enzalutamid-kezelés abbahagyását követően egy hónapig vagy ennél tovább is elhúzódhat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer adagjának fokozatos csökkentésére lehet szükség az enzalutamid-kezelés leállításakor.
CYP1A2 és CYP2C8 szubsztrátok
Az enzalutamid (160 mg naponta egyszer) nem okoz klinikailag jelentős változásokat a koffein (CYP1A2 szubsztrát) vagy a pioglitazon (CYP2C8-szubsztrát) AUC- vagy Cmax-értékben. A pioglitazon AUC-je 20%-kal emelkedett, míg a Cmax-érték 18%-kal csökkent. A koffein AUC- és Cmax-érték sorrendben 11%-kal, illetve 4%-kal csökkent. Nincs szükség adagmódosításra a Xtandi és egy CYP1A2- vagy CYP2C8-szubsztrát együttes adása esetén.
P-gp szubsztrátok
In vitro adatok alapján az enzalutamid az efflux transzporter P-gp gátlója lehet. Az enzalutamid enyhe gátló hatását figyelték meg a P-gp-re dinamikus egyensúlyi állapotban prosztatarákban szenvedő betegeknél, akik egyszeri orális dózisú próba P-gp szubsztrát digoxint kaptak az enzalutamid előtt és azzal egyidejűleg (az egyidejű adagolás legalább 55 napig tartó napi egyszeri 160 mg enzalutamid adagolását követte). A digoxin AUC-je 33%-kal, a Cmax-értéke 17%-kal emelkedett. Szűk terápiás tartománnyal rendelkező gyógyszerek, amelyek a P-gp szubsztrátjai, pl. kolchicin, dabigatrán-etexilát, digoxin, elővigyázatossággal alkalmazandóak Xtandi-val történő együttes adagolás esetén, illetve esetükben adagmódosítás lehet szükséges az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében.
BCRP szubsztrátok
Egyensúlyi állapotban az enzalutamid nem okozott klinikailag jelentős változást a próba emlőrák rezisztencia protein (BCRP) szubsztrát rozuvasztatin expresszió alkalmával prosztatrákban szenvedő betegek esetén, akik egyszeri orális dózisú rozuvasztatint kaptak az enzalutamid előtt és azzal egyidejűleg (az egyidejű adagolás legalább 55 napig tartó napi egyszeri 160 mg enzalutamid adagolását követte). A rozuvasztatin AUC-je 14%-kal csökkent, a Cmax-értéke 6%-kal emelkedett. A Xtandi és a BCRP szubsztrát egyidejű alkalmazásakor nincs szükség a dózis módosításra.
MRP2, OAT3 és OCT1 szubsztrátok
In vitro adatok alapján az MRP2 (a bélben), valamint a szerves anion transzporter protein 3 (OAT3) és a szerves kation transzporter 1 (OCT1) (szisztémás) gátlása nem zárható ki. Elméletileg ezeknek a transzportereknek az indukciója is előfordulhat, de ezen hatások eredője jelenleg nem ismert.
Gyógyszerek, amelyek megnyújtják a QT-intervallumot
Mivel az androgén deprivációs kezelés meghosszabbíthatja a QT-intervallumot, a Xtandi QT-intervallumot ismerten meghosszabbító vagy torsades de pointes kialakulására hajlamosító gyógyszerekkel, mint például az I/A osztályba (például kinidin, dizopiramid) vagy III. osztályba (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel, metadonnal, moxifloxacinnal, antipszichotikumokkal stb. történő együttadását alaposan meg kell fontolni (lásd 4.4 pont).
Étkezés hatása az enzalutamid expozícióra
Az étkezésnek nincs klinikailag jelentős hatása az enzalutamid expozíciójának mértékére. Klinikai vizsgálatokban a Xtandi-t étkezéstől függetlenül adagolták.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatás az aszténia/fáradtság, hőhullám, magas vérnyomás, csonttörések, illetve elesés. További fontos mellékhatások: ischaemiás szívbetegség és görcsroham.
Görcsroham az enzalutamidot szedő betegek 0,5%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál, valamint a bikalutamiddel kezelt betegek 0,3%-ánál fordult elő.
Ritkán posterior reversibilis encephalopathia szindrómát jelentettek enzalutamiddal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriság kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A kontrollos klinikai vizsgálatokban és post-marketing adatok alapján megfigyelt mellékhatások
MedDRA szervrendszeri kategória
Mellékhatás és gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek
és tünetek
Nem gyakori: leukopenia, neutropenia Nem ismert*: thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert*: arcödéma, nyelvödéma, ajaködéma, garatödéma
Pszichiátriai kórképek
Gyakori: szorongás
Nem gyakori: vizuális hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: fejfájás, memóriazavar, amnesia, figyelemzavar, dysgeusia, nyugtalan láb szindróma
Nem gyakori: kognitív zavar, görcsrohamY
Nem ismert*: posterior reverzibilis encephalopathia szindróma
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: ischaemiás szívbetegség†
Nem ismert*: QT-intervallum megnyúlása (lásd 4.4 és 4.5 pont)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori: hőhullám, magas vérnyomás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert*: hányinger, hányás, hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: bőrszárazság, viszketés
Nem ismert*: erythema multiforme, bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: törések‡
Nem ismert*: izomfájdalom, izomgörcsök, izomgyengeség, hátfájás
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori: gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: asthenia, fáradtság
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nagyon gyakori: elesés
* Spontán jelentett, post-marketing tapasztalatból származó.
Y A "Convulsiók" (beleértve a convulsiót, grand mal convulsiót, komplex partialis görcsrohamokat, partialis görcsrohamokat, partialis görcsrohamokat, és a status epileptikust) szűk SMQ-val (szabványosított MedDRA lekérdezés) értékelve. Beleértve a szövődménnyekkel járó, halálhoz vezető görcsrohamok ritka esetét is.
† A "Szívizominfarctus" és "Egyéb ischaemiás szívbetegség" (beleértve a következő preferált kifejezéseket, amelyeket legalább két olyan betegnél megfigyeltek, akik randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban vettek részt: angina pectoris, arteria coronaria betegsége, szívizominfarctus, akut szívizominfarctus, akut coronaria syndroma, instabil angina, szívizomischaemia és arteria coronaria arteriosclerosis) szűk SMQ-kal értékelve
‡ Beleértve minden olyan preferált kifejezést, ami a csontok tekintetében a "törés" szót tartalmazza.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Görcsroham
A kontrollos vizsgálatokban a napi 160 mg enzalutamiddal kezelt 4403 betegből 24 betegnél (0,5%), míg a placebót kapó betegek közül négynél (0,2%) és a bikalutamidet kapó betegek közül egynél (0,3%) tapasztaltak görcsrohamot. A dózis a görcsroham kockázata fontos előrejelzőjének tűnik, amelyet a preklinikai adatok és egy dóziseszkalációs vizsgálat adatai is alátámasztanak. A kontrollos vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél korábban görcsroham fordult elő vagy fennállt a roham kockázata
A görcshajlamot mutató betegekkel végzett (1,6%-uk anamnézisében szerepelt görcsroham), egykaros, a görcsrohamok incidenciáját értékelő 9785-CL-0403 (UPWARD) vizsgálatban az enzalutamiddal kezelt 366 betegből 8-nál (2,2%) jelentkezett görcsroham. A kezelési időtartam mediánja 9,3 hónap volt.
Nem ismert, hogy az enzalutamid hogyan csökkenti a görcsküszöböt, ez azonban kapcsolatban lehet az in vitro vizsgálatokból származó adatokkal, amelyek szerint az enzalutamid és aktív metabolitja hozzákötődik és gátolhatja a GABA-szabályozott kloridion-csatorna aktivitását.
Ischaemiás szívbetegség
Randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az ischaemiás szívbetegség az enzalutamiddal és ADT-vel kezelt betegek 3,9%-ánál fordult elő, a placebóval és ADT-vel kezelt betegek 1,5%-ához képest. Az enzalutamiddal kezeltek közül 15 betegnél (0,4%), a placebóval kezeltek közül kettőnél (0,1%) jelentkezett halálhoz vezető ischaemiás szívbetegség.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: hormon antagonisták és hasonló készítmények, antiandrogének, ATC kód: L02BB04.
Hatásmechanizmus
A prosztatarák közismerten androgénérzékeny és reagál az androgénreceptor közvetítette jelátvitel gátlására. Az alacsony, vagy akár nem mérhető androgén szérumszint ellenére az androgénreceptor közvetítette jelátvitel továbbra is hozzájárul a betegség progrediálásához. Az androgénreceptoron keresztüli daganatsejt-növekedés serkentése sejtmagba történő áthelyeződést és DNS kötődést igényel. Az enzalutamid az androgénreceptor közvetítette jelátvitel erős gátlója, amely az androgénreceptor közvetítette jelátviteli folyamat több lépését gátolja. Az enzalutamid kompetitíven gátolja az androgén kötődését az androgénreceptorhoz, és ebből következően az aktivált receptorok sejtmagba történő áthelyeződését és az aktivált androgénreceptor kötődését a DNS-hez, még az androgénreceptor fokozott expressziója esetén és a prosztataráksejtek antiandrogén szerekre történő rezisztenciája esetén is. Az enzalutamid-kezelés csökkenti a prosztataráksejtek növekedését, illetve a daganatos sejtek elpusztulását és a daganat regresszióját indukálhatja. Preklinikai vizsgálatokban az enzalutamidnak nem volt androgénreceptor-agonista aktivitása.
Farmakodinámiás hatások
A korábbi docetaxellel végzett kemoterápiára nem reagáló betegek bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban (AFFIRM) az enzalutamiddal kezeltek 54%-nál, míg a placebóval kezeltek 1,5%-ánál figyelték meg a PSA kiindulási szinthez viszonyított legalább 50%-os csökkenését.
Egy kemoterápiában korábban nem részesült betegeknél végzett másik III. fázisú klinikai vizsgálatban (PREVAIL) az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított legalább 50%-os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 78,0%, illetve 3,5% (különbség = 74,5%, p < 0,0001).
Egy kemoterápiában korábban nem részesült betegeknél végzett II. fázisú klinikai vizsgálatban (TERRAIN) az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított legalább 50%-os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a bikalutamiddal kezelt betegeknél, 82,1%, illetve 20,9% (különbség = 61,2%, p < 0,0001).
Egy egykaros vizsgálatban (9785-CL-0410), amelyben korábban legalább 24 hétig abirateronnal (és prednizonnal) kezelt betegek vettek részt, a betegek 22,4%-ánál észlelték a PSA kiindulási szintjének legalább 50%-os csökkenését. Az anamnézisben szereplő kemoterápiát tekintve azon betegek aránya, akiknél a PSA-szint legalább 50%-os csökkenése bekövetkezett, 22,1% volt a korábban kemoterápiában nem részesült betegeknél, és 23,2% a korábban kemoterápiában részesülteknél.
Az MDV3100-09 nem metasztatizáló és metasztatizáló CRPC klinikai vizsgálatban (STRIVE), az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes bizonyított PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ? 50%-os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 81,3%, illetve 31,3% (különbség = 50,0%, p < 0,0001).
Az MDV3100-14 nem metasztatizáló CRPC klinikai vizsgálatban (PROSPER), az placebóval kezelt betegeknél a bizonyított PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ? 50%-os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 76,3%, illetve 2,4% (különbség = 73,9%, p < 0,0001).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az enzalutamid hatásosságát három randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálatban igazolták [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)], amelyeket olyan progresszív prosztatarákban szenvedő betegeken végeztek, akiknél a betegség az androgéndeprivációs kezelés [LHRH-analóg vagy kétoldali orchidectomia utáni állapot] mellett progrediált. A PREVAIL vizsgálatban korábban kemoterápiában nem részesített metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek vettek részt, míg az AFFIRM vizsgálatba korábban docetaxel-kezelésben részesített, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegeket választottak be, és a PROSPER vizsgálatba nem metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegeket. Minden beteg folytatta a kezelést az LHRH-analóggal, vagy kétoldali orchidectomián esett át. Továbbá, az mHSPC-ben szenvedő betegeknél is igazolták a hatásosságot egy randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálatban [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Minden beteg LHRH-analóg-kezelésben részesült, vagy kétoldali orchidectomián esett át.
Az aktív kezelési karon a Xtandi-t orálisan, napi 160 mg-os dózisban alkalmazták. Mind a négy klinikai vizsgálat (ARCHES, PROSPER, AFFIRM és PREVAIL) kontrollcsoportjában a betegek placebót kaptak, valamint a betegeknek engedélyezték, de nem tették kötelezővé a prednizon alkalmazását (a megengedett legnagyobb napi dózis 10 mg prednizon vagy ezzel ekvivalens szer volt).
A szérum PSA-szintjének változásai önmagukban nem mindig jelzik egyértelműen a klinikai előnyöket. Ezért mind a négy vizsgálatban azt ajánlották, hogy a betegek addig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg teljesülnek a kezelés megszakítására vonatkozó kritériumok, amelyeket az alábbi rész tartalmaz külön-külön minden vizsgálatra.
9785-CL-0335 (ARCHES) vizsgálat (metasztatizáló HSPC-ben szenvedő betegek)
Az ARCHES vizsgálatban 1150 bevont, mHSPC-ben szenvedő beteget randomizáltak 1:1 arányban enzalutamid+ADT kezelésre vagy placebo+ADT kezelésre (ADT: LHRH-analóg vagy kétoldali orchidectomia). A betegeknél vagy napi egyszer 160 mg enzalutamidot (N = 574) vagy placebót alkalmaztak (N = 576).
Csonfelvétellel (csontérintettség esetén) vagy az áttétek (lágyrészérintettség esetén) CT- vagy MRvizsgálattal igazoltan metasztatizáló prosztatarákban szenvedő betegek vehettek részt. Azok a betegek, akiknél a betegség csak a kismedencei nyirokcsomókat érintette, nem vehettek részt.
Legfeljebb 6 ciklus docetaxel-kezelés alkalmazása megengedett volt a betegeknél, ha az utolsó ciklust 2 hónapon belül befejezték az 1. naphoz képest és a docetaxel kezelés alatt és után nem igazoltak betegségprogressziót.
Ismert agyi metasztázis vagy annak gyanúja, leptomeninxeket érintő betegség, kórtörténetben szereplő görcsroham vagy bármely, potenciálisan görcsrohamhoz vezető állapot fennállása esetén, a betegek nem vehettek részt a vizsgálatban.
A betegek demográfiai mutatói és a kiindulási betegségjellemzők igen hasonló megoszlást mutattak a két kezelési csoportban. A randomizáció idején a medián életkor 70 év volt mindkét kezelési karon. A teljes betegpopuláció legnagyobb része (80,5%) fehér bőrű volt; 13,5%-a ázsiai, 1,4%-a pedig fekete bőrű volt. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz (Performance Status; PS) pontszám a vizsgálat kezdetekor 0 volt betegek 78%-ánál és 1 volt a betegek 22%-ánál. A betegeket a betegség kis, illetve nagy volumene és a prosztatarák kezelésére alkalmazott korábbi docetaxel-terápiája alapján stratifikálták. A betegek 37%-ánál kis volumenű volt a betegség, míg a betegek 63%-ánál nagy volumenű. A betegek 82%-a nem kapott korábbi docetaxel-terápiát, 2%-uk 15 ciklust, 16%-uk pedig 6 korábbi ciklust kapott. Az egyidejű docetaxel-kezelése nem volt engedélyezett.
Az elsődleges végpont - amelyet független központi értékeléssel állapítottak meg - a radiológiailag progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival, rPFS) volt, ami a meghatározás szerint a randomizációtól a következők közül az első bekövetkeztéig tart: radiológiailag észlelhető progresszió első objektív bizonyítéka, vagy (bármilyen okból, a randomizációtól a vizsgálati gyógyszer leállítása utáni 24 héten belül bekövetkező) halál.
Az enzalutamiddal a placebóhoz képest egy rPFS kockázatának statisztikailag szignifikáns, 61%-os csökkenése volt tapasztalható [HR = 0,39 (95%-os CI: 0,30, 0,50); p < 0,0001].
A kis vagy nagy kiterjedésű betegségben szenvedő betegek, valamint a korábbi docetaxel-kezelésben részesült és nem részesült betegek rPFS eredményei összhangban voltak. Az egy rPFS eseményig eltelt medián időt nem érték el az enzalutamid karon, a placebóval kezelt csoportban pedig 19,0 hónap volt (95%-os CI: 16,6; 22,2)
2. táblázat: Enzalutamiddal vagy placebóval kezelt betegek hatásossági eredményei az ARCHES vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
Enzalutamid+ADT
(N = 574)
Placebo+ADT (N = 576)
Radiológiai progressziómentes túlélés
Események száma (%)
91 (15,9)
201 (34,9)
Medián, hónap (95%-os CI)1
NR
19,0 (16,6, 22,2)
Relatív hazárd (95%-os CI)2
0,39 (0,30, 0,50)
p-érték2
p < 0,0001
NR = nem érték el.
1. Brookmeyer és Crowley módszerrel számolták.
2. A betegség volumene (kis vs. nagy volumen) és a korábbi docetaxel-alkalmazás (volt vagy nem volt) szerint rétegezték.
1. ábra: Az rPFS Kaplan-Meier-féle görbéi a ARCHES vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
A vizsgálatban értékelt fő másodlagos hatásossági végpont magában foglalta a PSA progrediálásáig eltelt időt, az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő, a nem mérhető (0,2 µg/l alá csökkent) PSA-szint és az objektív válaszarány (RECIST 1.1 független értékelés alapján). Az enzalutamiddal kezelt betegek statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a placebóval összehasonlítva minden, korábban megadott másodlagos végpont esetében.
Egy másik, a vizsgálatban értékelt fő másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A teljes túlélés előre meghatározott végső elemzésekor - amelyet 356 halálesetet észlelésekor végeztek - a halálozás kockázatának statisztikailag szignifikáns 34%-os csökkenését figyelték meg az enzalutamid csoportban, a placebo csoporthoz viszonyítva [relatív hazárd (HR) = 0,66, (95%-os CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. A teljes túlélés medián utánkövetési idejét egyik csoportban sem érték el. A becsült medián utánkövetési idő 44,6 hónap volt minden beteg esetén (lásd a 2. ábrát).
2. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi az ARCHES vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
MDV3100-14 (PROSPER) vizsgálat (nem metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)
A PROSPER vizsgálatba 1401, tünetmentes, magas kockázatú, nem metasztatizáló CRPC-ben szenvedő beteget választottak be, akik folytatták az androgén deprivációs kezelést (ADT; amit LHRH-analóg vagy kétoldali orchidectomia előtti állapotként határoztak meg). A betegeknél elvárás volt, hogy a PSA-értékük duplázódási ideje ? 10 hónap, a PSA-szintjük ? 2 ng/ml legyen, és hogy a nem metasztatizáló betegségüket a vakon végzett, független központi értékelés [blinded independent central review (BICR)] igazolja.
A vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknek az anamnézisében enyhe vagy közepesen súlyos szívelégtelenség (NYHA I. vagy II. stádium) szerepelt, és olyan betegek is, akik görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket szedtek. Azok a betegek, akiknek anamnézisében görcsroham, görcsrohamra hajlamosító betegség szerepelt, vagy a prosztatarákjuk miatt bizonyos kezeléseket kaptak (pl. kemoterápia, ketokonazol, abirateron-acetát, aminoglutetimid és/vagy enzalutamid), nem vehettek részt a vizsgálatban.
A betegeket 2:1 arányban randomizálták naponta egyszer adott 160 mg enzalutamid- (n = 933) vagy placebokezelésre (n = 468). A betegeket a Prostate Specific Antigen (prosztataspecifikus antigén; PSA) érték duplázódási ideje (< 6 hónap vagy ? 6 hónap), és a csontok kezelését célzó szerek alkalmazása (igen vagy nem) szerint rétegezték.
A betegek demográfiai mutatói és a kiindulási betegségjellemzők igen hasonló megoszlást mutattak a kezelési karokon. A randomizáció idején a medián életkor 74 év volt az enzalutamidot kapó kezelési karon, és 73 év volt a placebót kapó kezelési karon. A vizsgálatban résztvevő legtöbb beteg (körülbelül 71%) fehér bőrű volt; 16% ázsiai és 2% fekete bőrű volt. Az ECOG teljesítménystátusz a betegek nyolcvanegy százalékánál (81%) 0, illetve 19%-uknál 1 volt.
A metasztázismentes túlélés (MFS) volt az elsődleges végpont, ami a meghatározás szerint a következők közül az első bekövetkeztéig tart: a randomizáció és a radiológiai progresszió között eltelt idő, vagy a kezelés felfüggesztését követő 112 napon belül, radiológiai progresszió bizonyítéka nélkül bekövetkezett halál. A vizsgálatban értékelt fő másodlagos végpont volt a PSA progresszió időtartama, az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő (TTA; time to first use of new antineoplastic therapy), a teljes túlélés (OS; overall survival). További másodlagos végpont volt a citotoxikus kemoterápia első alkalmazásáig eltelt idő és a kemoterápia-mentes túlélés. Az eredményeket lásd alább (3. táblázat).
Az enzalutamiddal, a placebóhoz képest, statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható, a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázata 71%-kal csökkent [HR = 0,29 (95%-os CI: 0,24; 0,35), p<0,0001]. A medián MFS 36,6 hónap volt (95%-os CI: 33,1; NR) az enzalutamid karon, szemben a 14,7 hónappal (95%-os CI: 14,2; 15,0) a placebokaron. Konzisztens MFS eredményeket tapasztaltak a betegek összes, előre meghatározott alcsoportjában, beleértve a PSADT-t (< 6 hónap vagy ? 6 hónap), a demográfiai régiót (Észak-Amerika, Európa, világ többi része), az életkort
(< 75 éves vagy ? 75 éves), a csontok kezelését célzó szer korábbi alkalmazását (igen vagy nem). (lásd
3. ábra)
3. táblázat A PROSPER vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása (beválasztás szerinti elemzés)
Enzalutamid (N = 933)
Placebó (N = 468)
Elsődleges végpont
Metasztázismentes túlélés
Események száma (%)
219 (23,5)
228 (48,7)
Medián, hónap (95%-os CI)1
36,6 (33,1; NR)
14,7 (14,2; 15,0)
Relatív hazárd (95%-os CI)2
0,29 (0,24; 0,35)
p-érték3
p < 0,0001
Fő másodlagos hatásossági végpontok
Teljes túlélés4
Események száma (%)
288 (30,9)
178 (38,0)
Medián, hónap (95%-os CI)1
67,0 (64,0; NR)
56,3 (54,4; 63,0)
Relatív hazárd (95%-os CI)2
0,734 (0,608, 0,885)
p-érték3
p = 0,0011
A PSA progressziói eltelt idő
Események száma (%)
208 (22,3).
324 (69,2).
Medián, hónap (95%-os CI)1
37,2 (33,1; NR)
3,9 (3,8; 4,0)
Relatív hazárd (95%-os CI)2
0,07 (0,05, 0,08)
p-érték 3
p < 0,0001
Az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő
Események száma (%)
142 (15,2).
226 (48,3).
Medián, hónap (95%-os CI)1
39,6 (37,7, NR)
17,7 (16,2, 19,7)
Relatív hazárd (95%-os CI)2
0,21 (0,17, 0,26)
p-érték3
p < 0,0001
NR = nem érték el
1. Kaplan-Meier-féle becslés alapján.
2. A HR a Cox-féle regressziós, a PSA-érték duplázódási ideje, és a korábban, vagy egyidejűleg a csontok kezelését célzó szer alkalmazása szerint rétegzett modellen alapul (a kezelés az egyetlen kovariáns). A HR aránya a placebóhoz képest, ahol < 1 azt jelenti, hogy jobb az enzalutamid.
3. A p-érték a PSA-érték duplázódási ideje (< 6 hónap; > 6 hónap) és a korábban, vagy egyidejűleg a csontok kezelését célzó szer alkalmazása szerint rétegzett log-rang próbán alapul.
4. Egy előzetesen meghatározott interim analízis keretében 2019. október 15-ig bezárólagosan begyűjtött adatok alapján.
3. ábra: A metasztázis-mentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi a PROSPER vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
A teljes túlélés végső elemzésekor, amikor 466 halálesetet észleltek, az enzalutamid-kezelés statisztikailag szignifikánsan javítja a teljes túlélést a placebokezeléshez viszonyítva, mivel a halálozás kockázatának 26,6%-os csökkenésével járt együtt [relatív hazárd (HR) = 0,734, (95%os CI: 0,608; 0,885), p < 0,0011] (lásd 4. ábra) a placebokezeléshez viszonyítva. A medián utánkövetési idő 48,6 az enzalutamid, illetve 47,2 hónap volt a placebocsoportban. Az enzalutamiddal kezelt betegek 33%-a, valamint a placebóval kezelt betegek 65%-a részesült legalább egy további daganatellenes kezelésben, amely meghosszabbíthatja a teljes túlélési időt.
4. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi a PROSPER vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
Az enzalutamiddal a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható, a PSA progresszió relatív kockázata 93%-kal csökkent [HR = 0,07 (95%-os CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. A PSA progresszióig eltelt medián idő 37,2 hónap volt (95%-os CI: 33,1; NR) az enzalutamid karon, szemben a 3,9 hónappal (95%-os CI: 3,8; 4,0) a placebokaron.
Az enzalutamiddal a placebóhoz képest, az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedése volt tapasztalható [HR = 0,21 (95%-os CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt medián idő 39,6 hónap volt (95%-os CI: 37,7; NR) az enzalutamid karon, szemben a 17,7 hónappal (95%-os CI: 16,2; 19,7) a placebokaron. (lásd 5. ábra)
5. ábra: Az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő Kaplan-Meier-féle görbéi a PROSPER vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
MDV3100-09 (STRIVE) vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesített, nem metasztatizáló/metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)
A STRIVE vizsgálatba 396, olyan, a primer androgén deprivációs kezelés ellenére szerológiai vagy radiológiai progressziót mutató, nem metasztatizáló vagy metasztatizáló CRPC-ben szenvedő beteget választottak be, akiket naponta egyszer 160 mg enzalutamid (n = 198) vagy naponta egyszer 50 mg bikalutamid kezelésre (n =198) randomizáltak. A PFS volt az elsődleges végpont, ami a meghatározás szerint a randomizáció és a radiológiai progresszió, a PSA progrediálásának legkorábbi objektív bizonyítéka között eltelt idő, vagy a vizsgálat időtartama alatti halál. A medián PFS 19,4 hónap (95%os CI: 16, 5, nem érték el) volt az enzalutamid csoportban, míg 5,7 hónap (95%-os CI: 5,6, 8,1) volt a bikalutamid csoportban [HR = 0,24 (95%-os CI: 0,18, 0,32), p < 0,0001]. Az enzalutamid konzisztens előnyét figyelték meg a bikalutamiddal szemben, a PFS szempontjából, a betegek összes előre meghatározott alcsoportjában. A nem metasztatizáló alcsoportban (n = 139), az enzalutamiddal kezelt 70 betegből összesen 19-nek (27,1%), és a bikalutamiddal kezelt 69 betegből 49-nek (71,0%) volt PFS eseménye (összesen 68 esemény). A relatív hazárd 0,24 volt (95%-os CI: 0,14; 0,42), és egy PFS eseményig eltelt medián időt nem érték el az enzalutamiddal kezelt csoportban, ami viszont 8,6 hónap volt a bikalutamiddal kezelt csoportban. (lásd 6. ábra)
6. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi a STRIVE vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
9785-CL-0222 (TERRAIN) vizsgálat (kemoterápia naiv, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)
A TERRAIN vizsgálatba 375, olyan kemo- és antiandrogén-terápiában még nem részesült, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő beteget választottak be, akiket naponta egyszer 160 mg enzalutamid (n = 184) vagy naponta egyszer 50 mg bikalutamid kezelésre (n =191) randomizáltak. A medián progressziómentes túlélés 15,7 hónap volt az enzalutamid, míg 5,8 hónap volt a bikalutamid mellett [HR = 0,44 (95%-os CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. A progressziómentes túlélés a meghatározás szerint a következők közül az első bekövetkeztéig tart: a betegség objektív radiológiai progressziója a független központi értékelés alapján, csonttal összefüggő események, új daganatellenes kezelés megkezdése vagy bármilyen okból bekövetkezett halál. A PFS előny a betegek összes előre meghatározott alcsoportjánál következetesen észlelhető volt.
MDV3100-03 (PREVAIL) vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesült, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)
Összesen 1717, aszimptomatikus vagy kevés tünetet mutató, korábban kemoterápiában nem részesült beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik naponta egyszer, orálisan alkalmazott 160 mg-os enzalutamid (n = 872) vagy oralisan adott placebokezelésben (n = 845) részesültek. A vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknek viszcerális elváltozásuk volt, anamnézisükben enyhe vagy közepesen súlyos szívelégtelenség (NYHA I. vagy II. stádium) szerepelt, illetve görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket szedtek. Azok a betegek, akiknek anamnézisében görcsroham vagy görcsrohamra hajlamosító betegség szerepelt, valamint a prosztatarákjuk miatt közepesen súlyos vagy súlyos fájdalomban szenvedtek, nem vehettek részt a vizsgálatban. A vizsgálati kezelést a betegség progrediálásáig (radiológiai progresszióra, csontrendszert érintő eseményre vagy klinikai progresszióra utaló bizonyíték) és egy citotoxikus kemoterápia vagy vizsgálati kezelés indításáig, vagy el nem fogadható toxicitásig folytatták.
A betegek demográfiai mutatói és a kiindulási betegségjellemzők hasonló megoszlást mutattak a kezelési karokban. A medián életkor 71 év volt (tartomány: 42 - 93), míg a rassz szerinti megoszlás a következő volt: 77% fehér bőrű, 10% ázsiai, 2% fekete bőrű és 11% egyéb vagy ismeretlen rassz. Az ECOG teljesítmény státusz pontszám 0 volt a betegek 68%-ánál és 1 volt a betegek 32%-ánál. A kiindulási fájdalmat a Brief Pain Inventory Short Form (rövid fájdalomértékelő kérdőív; az elmúlt 24 órában észlelt legerősebb fájdalom 0-10-es skálán) alapján a betegek 68%-a 0 és 1 közöttinek (tünetmentes), illetve a betegek 32%-a 2 és 3 közöttinek (enyhe tünetek) értékelte. A vizsgálat kezdetekor a betegek kb. 45%-ának megmérhető lágyrész elváltozása, míg 12%-ának viszcerális (tüdő és/vagy máj) metasztázisa volt.
A primer hatásossági összetett végpontok a teljes túlélés és a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) voltak. A primer végpontok mellett az előnyt a citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő, a legjobb összes lágyrészremisszió, a csontrendszert érintő első esemény, a PSA-válasz (minimum 50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest), a PSA-progresszióig eltelt idő és a FACT-P összpontszám csökkenéséig eltelt idő alapján is értékelték.
A radiológiai progresszió értékelése szekvenciálisan végzett képalkotó vizsgálatok segítségével történt a Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2; prosztatarákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok munkacsoport) kritériumok (csontléziók esetén) és/vagy a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1; a terápiára kapott válasz értékelésére használt kritériumok szolid tumorok esetén) kritériumok (lágyrész léziók esetén) szerint. Az rPFS elemzése a progresszió központilag felülvizsgált radiológiai értékelésén alapult.
A teljes túlélés előzetesen meghatározott időközi elemzésekor, amikor 540 halálesetet észleltek, az enzalutamid kezelés statisztikailag szignifikánsan javítja a teljes túlélést a placebokezeléshez viszonyítva, mivel a halálozás kockázatának 29,4%-os csökkenésével járt együtt [HR = 0,706, (95%os CI: 0,60-0,84), p < 0,0001]. 784 haláleset észlelése után egy aktualizált túlélés analízist végeztek. Az elemzés eredményei összhangban voltak az időközi elemzés megállapításaival (4. táblázat). Az ismételt elemzés alapján az enzalutamiddal kezelt betegek 52%-a, illetve a placebóval kezelt betegek 81%-a részesült további, áttétes CRPC elleni terápiában, amely meghosszabbíthatja a teljes túlélési időt.
A PREVAIL vizsgálat 5 éves adatainak végső elemzése a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns, tartós emelkedettségét mutatta az enzalutamiddal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva [HR = 0,835, (95%-os CI: 0,75, 0,93); p-érték = 0,0008], annak ellenére, hogy a placebót kapók 28%-a enzalutamid-kezelésre váltott a karok felcserélése után. Az 5 éves, összesített túlélési arány 26% volt az enzalutamid-karon és 21% volt a placebokaron.
4. táblázat: Enzalutamiddal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése a PREVAIL vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
Enzalutamid (n = 872)
Placebó (n = 845)
Előre meghatározott időközi elemzés
Halálesetek száma (%)
241 (27,6%)
299 (35,4%)
Medián túlélés, hónap (95%-os CI)
32,4 (30,1, NR)
30,2 (28,0, NR)
p-érték1
p < 0,0001
Relatív hazárd (95%-os CI) 1
0,71 (0,60, 0,84)
Frissített túlélés elemzés
Halálesetek száma (%)
368 (42.2%)
416 (49.2%)
Medián túlélés, hónap (95%-os CI)
35,3 (32,2, NR)
31,3 (28,8, 34,2)
p-érték1
p = 0,0002
Relatív hazárd (95%-os CI)2
0,77 (0,67, 0,88)
5 éves túlélés elemzés
Halálesetek száma (%)
689 (79)
693 (82)
Medián túlélés (hónap) (95%-os CI)
35,5 (33,5, 38,0)
31,4 (28,9, 33,8)
p-érték1
p = 0,0008
Relatív hazárd (95%-os CI)2
0,835 (0,75, 0,93)
NR = Nem érték el
1. A p-értéket nem a rétegzett log-rang teszt alapján határozták meg.
7. ábra: Kaplan-Meier-féle teljes túlélési görbék, melyek a PREVAIL vizsgálat 5 éves túlélési analízise alapján készültek (beválasztás szerinti elemzés)
8. ábra: 5 éves teljes túlélési analízis alcsoportonként: Relatív hazárd és 95%-os konfidenciaintervallum a PREVAIL vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
Az előre meghatározott rPFS elemzésnél a kezelési csoportok között statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható, mivel a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázata 81,4%-kal csökkent [HR = 0,19 (95%-os CI: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. 118, (14%) enzalutamiddal kezelt betegnél, illetve 321, (40%) placebóval kezelt betegnél fordult elő egy esemény. A medián rPFS értéket az enzalutamiddal kezelt csoportban még nem érték el (95%-os CI: 13,8; nem érték el), a placebóval kezelt csoportban pedig 3,9 hónap volt (95%-os CI: 3,7; 5,4) (9. ábra). Az előre meghatározott beteg alcsoportokban (pl. életkor, kiindulási ECOG teljesítmény, kiindulási PSA és LDH-érték, Gleasonpontszám a diagnózis megállapításakor, viszcerális elváltozás a szűrővizit idején) konzisztens rPFS előny volt megfigyelhető. Az előre meghatározott kontrollvizsgálati rPFS elemzés, mely a vizsgálónak a radiológiai progresszióra vonatkozó értékelésén alapult, statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a kezelési csoportok között, mivel a radiológiai progresszió vagy halálozás kockázata 69,3%-kal csökkent [HR = 0,31 (95%-os CI: 0,27, 0,35), p < 0,0001]. A medián rPFS az enzalutamiddal kezelt csoportban 19,7 hónap, míg a placebóval kezelt csoportban 5,4 hónap volt.
Az elsődleges elemzés időpontjában 1633 randomizált beteg volt.
9. ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi a PREVAIL vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
A primer hatásossági összetett végpontok mellett statisztikailag szignifikáns javulás jelentkezett a következő, prospektíven meghatározott végpontok tekintetében is.
A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt medián idő az enzalutamiddal kezelt betegek esetében 28,0 hónap, míg a placebóval kezelt betegeknél 10,8 hónap volt [HR = 0,35, 95%-os CI: (0,30, 0,40), p<0,0001].
A kiinduláskor értékelhető betegségben szenvedő betegek közül az enzalutamiddal kezelt betegek
58,8%- ánál (95%-os CI: 53,8, 63,7) , míg a placebóval kezelt betegek 5,0%-ánál (95%-os CI: 3,0, 7,7) volt tapasztalható egy objektív lágyrész válasz. Az objektív lágyrész válasz tekintetében az enzalutamiddal kezelt csoport és a placebóval kezelt csoport közötti abszolút különbség [53,9% (95%os CI: 48,5, 59,1), p<0,0001] volt. Teljes remissziót az enzalutamiddal kezelt betegek 19,7%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 1,0%-nál figyeltek meg; részleges remissziót az enzalutamiddal kezelt betegek 39,1%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 3,9%-ánál figyeltek meg.
Az enzalutamid szignifikánsan, 28%-kal [HR = 0,718 (95%-os CI: 0,61, 0,84), p-érték < 0,0001] csökkentette a csontrendszert érintő első esemény kockázatát. A csontrendszert érintő események közé az alábbiak tartoztak: csont sugárkezelése vagy műtétje prosztatarák miatt, patológiás csonttörés, gerincvelő kompresszió, illetve a daganatellenes kezelés változtatása a csontfájdalom kezelése céljából. Az elemzés 587, csontrendszerrel kapcsolatos eseményt foglalt magában, ebből 389 esemény (66,3%) csontbesugárzás, 79 esemény (13,5%) gerincvelő kompresszió, 70 esemény (11,9%) patológiás csonttörés, 45 esemény (7,6%) a daganatellenes kezelés változtatása volt a csontfájdalom kezelésére, míg 22 esemény (3,7%) csontműtét volt.
Az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított legalább 50%-os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél,78,0%, illetve 3,5% (különbség = 74,5%, p < 0,0001).
A PCWG2 kritériumok szerinti PSA progresszióig eltelt medián időtartam az enzalutamiddal kezelt betegeknél 11,2 hónap, míg a placebóval kezelt betegeknél 2,8 hónap volt [HR = 0,17, (95%-os CI:
0,15, 0,20), p<0,0001].
Az enzalutamid kezelés 37,5%-kal csökkentette a FACT-P összpontszám romlásának kockázatát a placebóhoz képest (p<0,0001). A FACT-P összpontszám romlásáig eltelt medián időtartam az enzalutamiddal kezelt betegeknél 11,3 hónap, míg a placebóval kezelt betegeknél 5,6 hónap volt.
CRPC2 (AFFIRM) vizsgálat (korábban kemoterápiában részesült, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)
Az enzalutamid hatásosságát és biztonságosságát metasztatizáló, CRPC-ben szenvedő felnőtt férfiak estében, akik docetaxelt és LHRH-analógot kaptak vagy orchiectomián estek át, egy randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. Összesen 1199 beteget randomizáltak 2:1 arányban naponta egyszer per os adott 160 mg enzalutamid (n = 800) vagy naponta egyszer adott placebokezelésre (n = 399). A betegeknek engedélyezték, de nem tették kötelezővé a prednizon alkalmazását (a megengedett legnagyobb napi dózis 10 mg prednizon vagy ezzel ekvivalens szer volt). Bármelyik kezelési karra randomizált betegek tovább folytatták a kezelést a betegség progrediálásáig (amelyet radiológiai progresszió, vagy csontrendszert érintő esemény jelenlétével definiáltak) és egy új szisztémás daganatellenes kezelés indításáig, el nem fogadható toxicitásig vagy a vizsgálatból való kilépésig.
Az alábbi demográfiai mutatók és kiindulási betegségjellemzők hasonló megoszlást mutattak a kezelési karokban. A medián életkor 69 év volt (tartomány: 41 - 92), míg a rassz szerinti megoszlás az alábbi volt: 93% fehér bőrű, 4% fekete bőrű, 1% ázsiai és 2% egyéb. Az ECOG státusz pontszám 0 - 1 között volt a betegek 91,5%-ánál és 2 volt a betegek 8,5%-ánál; 28%-nál a Brief Pain Inventory score (rövid fájdalomértékelő kérdőív) átlaga ? 4 volt (a betegek által jelentett legrosszabb fájdalom átlaga az elmúlt 24 órában a randomizáció előtti hét nappal számolva). A legtöbb betegnek (91%-nak) volt csontáttéte és 23%-nak volt tüdő és/vagy máj visceralis érintettsége. A vizsgálat kezdetekor a randomizált betegek 41%-nak csak PSA progressziója, míg 59%-nak radiológiás progressziója volt. A betegek ötvenegy százaléka (51%-a) kapott biszfoszfonátokat a vizsgálat kezdetekor.
Az AFFIRM vizsgálat kizárta az olyan betegeket, akinek betegsége hajlamossá tette őket a görcsökre (lásd 4.8 pont), illetve gyógyszereik ismerten csökkentették a görcsküszöböt, továbbá klinikailag jelentős cardiovascularis betegségek, pl. nem kezelt magas vérnyomás, közelmúltban átvészelt myocardialis infarktus vagy instabil angina, NYHA (New York Heart Association) III, illetve IV stádiumú szívelégtelenség (kivéve, ha az ejekciós frakció ?45%), klinikailag jelentős kamrai arritmia vagy AV-blokk (állandó pacemaker nélkül) esetén.
A vizsgálati tervben előre meghatározták az időközi elemzést az 520. haláleset után, melynek során statisztikailag szignifikánsan jobbnak értékelte az enzalutamiddal kezelt betegek teljes túlélését a placebóhoz viszonyítva (5. táblázat és 10. és 11. ábra).
5. táblázat: Enzalutamiddal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése az AFFIRM vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
Enzalutamid (n = 800)
Placebo (n = 399)
Halál (%)
308 (38,5%)
212 (53,1%)
Medián túlélés (hónap) (95%-os CI)
18,4 (17,3; NR)
13,6 (11,3; 15,8)
p-érték1
p < 0,0001
Relatív hazárd (95%-os CI)2
0,63 (0,53; 0,75)
NR = nem érték el
1. A p-értéket az ECOG teljesítmény státusz pontszám (0-1 vs. 2) és az átlagos fájdalom pontszám (< 4% vs. > 4%) szerint rétegzett lograng-próba alapján határozták meg.
2. A relatív hazárdot a rétegzett arányos hazárd modell alapján határozták meg. A < 1 relatív hazárd az enzalutamid előnyét jelenti.
10. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi az AFFIRM vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: Prostate Specific Antigen (prosztataspecifikus antigén)
11. ábra: Teljes túlélés alcsoportonként az AFFIRM vizsgálatban - relatív hazárd és 95%-os konfidencia intervallum
A teljes túlélésben tapasztalt javulás mellett a fő másodlagos végpontok (PSA progresszió, radiológiai progressziómentes túlélés, az első csontrendszert érintő esemény megjelenéséig eltelt idő) az enzalutamid esetében voltak előnyösebbek és statisztikailag szignifikánsak voltak a többszöri tesztelésre való beállítás után.
A radiológiai progressziómentes túlélés, amelyet a vizsgálatvezető értékelt RECIST 1.1-es verzió használatával, a lágyrész és a csontfelvételen 2 vagy több csontelváltozások megjelenése esetében
8,3 hónap volt az enzalutamiddal kezelt betegek esetében és 2,9 hónap a placebóval kezeltek esetében
[HR = 0,40 (95%-os CI: 0,35, 0,47) p < 0,0001]. Az elemzés 216 progressziómentes és
645 progresszióval járó halálesetet foglalt magában, amelyből 303 (47%) lágyrészprogresszió, 268 (42%) csontot érintő progresszió és 74 (11%) lágyrészt és csontot érintő progresszió miatt következett be.
Az 50%-os és 90%-os bizonyított PSA csökkenés 54,0%, illetve 24,8% volt az enzalutamiddal és 1,5%, illetve 0,9% volt a placebóval kezelt betegek esetében (p < 0,0001). A PSA-progresszió medián időtartama 8,3 hónap volt az enzalutamiddal kezelt betegek esetében és 3,0 hónap a placebóval kezeltek esetében [HR = 0,25 (95%-os CI: 0,204, 0,303), p < 0,0001].
Az első csontrendszert érintő esemény megjelenéséig eltelt medián idő 16,7 hónap volt az enzalutamiddal kezelt betegek esetében és 13,3 hónap a placebóval kezeltek esetében [HR = 0,69 (95%-os CI: 0,57, 0,84), p < 0,0001]. A csontrendszert érintő események közé az alábbiak tartoztak:
sugárkezelés vagy műtét csont, patológiás csonttörés, gerincoszlop kompresszió miatt, illetve daganatellenes kezelés változtatása a csontfájdalom kezelése érdekében. Az elemzés 448 csontrendszerrel kapcsolatos eseményt foglalt magában, ebből 277 esemény (62%) csont besugárzása, 95 esemény (21%) gerincoszlop kompresszió, 47 esemény (10%) patológiás csonttörés,
36 esemény (8%) a daganatellenes kezelés változtatása volt a csontfájdalom kezelésére, míg 7 esemény (2%) csontműtét volt.
9785-CL-0410 vizsgálat (enzalutamid abirateron után, áttétes CRPC-ben szenvedő betegeknél)
A vizsgálat egykaros vizsgálat volt, amelyet 214 olyan, progrediáló, áttétes CRPC-ben szenvedő betegnél végeztek, aki enzalutamidot (naponta egyszer 160 mg-ot) kapott, miután legalább 24 hétig abirateron-acetáttal és prednizonnal végzett kezelésben részesült. A medián rPFS (radiológiai progressziótól mentes túlélés, a vizsgálat elsődleges végpontja) 8,1 hónap volt (95%-os CI: 6,1, 8,3). A vizsgálat során a teljes túlélésre vonatkozó medián OS értéket nem érték el. A PSA-válasz (definíció szerint legalább 50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest) 22,4%-os volt (95%-os CI: 17,0, 28,6).
Annál a 69 betegnél, aki korábban már részesült kemoterápiában, a medián rPFS 7,9 hónap volt (95%os CI: 5,5, 10,8). A PSA-válasz 23,2%-os volt (95%-os CI: 13,9, 34,9).
Annál a 145 betegnél, aki korábban nem részesült kemoterápiában, a medián rPFS 8,1 hónap volt (95%-os CI: 5,7, 8,3). A PSA-válasz 22,1%-os volt (95%-os CI: 15,6, 29,7).
Bár néhány betegnél korlátozott választ figyeltek meg az enzalutamiddal végzett kezelésre az abirateron után, ennek az eredménynek az oka jelenleg ismeretlen. A vizsgálati elrendezés sem azokat a betegeket nem tudta azonosítani, akiknek valószínűleg előnye származna a kezelésből, sem azt az optimális sorrendet nem tudta megállapítani, amelyben az enzalutamidot és az abirateront alkalmazni kellene.
Idősek
A kontrollos vizsgálatokban az enzalutamiddal kezelt 4403 beteg közül 3451 beteg (78%) 65 éves és ennél idősebb, míg 1540 beteg (35%) 75 éves és ennél idősebb volt. A biztonságosság, illetve hatásosság tekintetében nem figyeltek meg különbségeket az idősebb és a fiatalabb betegek között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az enzalutamid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prosztatarák esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az enzalutamid vízben rosszul oldódik. Az enzalutamid oldhatóságát kapril-kaproil-makrogolglicerid emulgeálószerrel/felületaktív anyaggal javítják. A preklinikai vizsgálatokban az enzalutamid felszívódása nőtt, kapril-kaproil-makrogolgliceridekben való feloldás esetén.
Az enzalutamid farmakokinetikai tulajdonságait prosztatarákos betegekben és egészséges felnőtt férfiakban is értékelték. Az enzalutamid átlagos terminális felezési ideje (t1/2) egyszeri per os adagot követően betegekben 5,8 nap (tartomány: 2,8 nap - 10,2 nap) és a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg egy h
