Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Bélgyulladást gátló készítmények; aminoszalicilsav és hasonló szerek
ATC kód: A07EC02

Hatásmechanizmus
Gyulladáscsökkentő hatásának mechanizmusa ismeretlen. In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a hatás kialakulásában a lipoxigenáz gátlása játszhat szerepet.
A bélnyálkahártya prosztaglandin tartalmára gyakorolt hatást is kimutattak. A meszalazin (5-aminoszalicilsav/5-ASA) reaktív oxigénvegyületek gyökfogójaként is funkcionálhat.

Farmakodinámiás hatások
Az orálisan alkalmazott meszalazin túlnyomóan helyi hatást fejt ki a bélnyálkahártyára és a nyálkahártya alatti szövetre a bél lumen felőli oldalán. Ezért fontos hogy a meszalazin a gyulladt intestinalis régiókban legyen elérhető. Emiatt a meszalazin szisztémás biohasznosulása/ plazmakoncentrációja a terápiás hatásosság szempontjából nem releváns, inkább biztonságossági tényező. Ennek elérése érdekében a Salofalk granulátum gyomornedv-ellenálló és a meszalazin felszabadulása az Eudragit L bevonatnak köszönhetően pH-függő, a granulátum mátrix szerkezete miatt pedig időben elnyújtott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A meszalazin általános vonatkozásai:

Felszívódás:
A meszalazin abszorpciója a legnagyobb a proximalis és a legkisebb a distalis bélszakaszban.

Biotranszformáció:
A meszalazin mind az intestinalis mucosában, mind a májban farmakológiailag inaktív N-acetil-5-aminoszalicilsavvá (N-Ac-5-ASA) alakul. Az acetilálás függetlennek tűnik a beteg acetiláló-fenotípusától. Valamennyi meszalazin acetilálódik a bélbaktériumok által is. A fehérjekötődés mértéke meszalazinnál 43%, az N-Ac-5-ASA esetében 78%.

Elimináció:
A meszalazin és a metabolitja, az N-Ac-5-ASA nagyobb mennyiségben a széklettel, valamint a vizelettel (ez az arány 20%-50% között változik az alkalmazás módjától, a gyógyszerformától és a meszalazin kioldódásától függően), illetve kisebb részben az epén keresztül ürül. A vizeletbe főleg N-Ac-5-ASA formájában választódik ki. A szájon át alkalmazott meszalazin kb. 1%-a jut át az anyatejbe N-Ac-5-ASA formájában.

Salofalk granulátum speciális vonatkozásai:

Eloszlás:
A granulátum 1 mm-es méretének köszönhetően a gyomorból a vékonybélbe történő átjutás gyors.

A kombinált farmakoszcintigráfiás/farmakokinetikai tanulmányok kimutatták, hogy a vegyület az ileocoecalis régiót kb. 3 órán belül, a vastagbél felszálló ágát kb. 4 órán belül éri el. A teljes áthaladási idő a vastagbélben kb. 20 óra. Becslések szerint a szájon át alkalmazott meszalazin dózisnak mintegy 80%-a mutatható ki a vastag-, szigma- és végbélben.

Felszívódás:
A meszalazin felszabadulása a Salofalk granulátumból mintegy 2-3 órás fáziskéséssel kezdődik, a plazma csúcskoncentrációt 4-5 óra múlva éri el. A szájon át alkalmazott meszalazin szisztémás biohasznosulása kb. 15%-25%.

Az étkezés 1-2 órával késlelteti a felszívódást, de nem befolyásolja annak arányát és mértékét.

Elimináció:
3-szor 500 mg napi meszalazin dózis hatására a meszalazin és az N-Ac-5-ASA teljes renalis eliminációs rátája steady state állapotban mintegy 25% volt. A nem metabolizálódott meszalazin frakció az orális adag kevesebb, mint 1%-a volt. A terminális eliminációs felezési idő 3-szor 500 mg vagy 3-szor 1000 mg Salofalk granulátum egyszeri dózisának alkalmazása után 10,5 óra volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási (patkány), reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Vesetoxicitást (renalis papillaris necrosis és a proximalis tubulusok vagy az egész nephron epithelialis károsodása) figyeltek meg az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban nagy dózisú meszalazin ismételt orális adagolása során. Ezen adatok klinikai jelentősége nem ismert.