Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, gyógyszerek alkoholfüggőség kezelésére;
ATC kód: N07BB05

Hatásmechanizmus

A nalmefén határozott ľ-, ?- és ?-receptor hatással rendelkező opioid rendszer modulátor.
- In vitro vizsgálatokban igazolták, hogy a nalmefén a ľ és ? receptorokon antagonista, a ? receptoron pedig részleges agonista hatással rendelkező szelektív opioid receptor ligand.
- In vivo vizsgálatokban kimutatták, hogy a nalmefén - valószínűleg a kortiko-mezolimbikus funkciók modulálásával - csökkenti az alkoholfogyasztást.

A nem klinikai és a klinikai vizsgálatokból, valamint a szakirodalomból származó adatok sem utalnak arra, hogy a Selincro-nak bármilyen függőséget vagy abúzust kiváltó potenciálja lenne.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Alkoholfüggőségben (DSM-IV) szenvedő betegeknél két hatásossági vizsgálatban értékelték a Selincro alkoholfogyasztást csökkentő hatásosságát. Kizárásra kerültek azok a betegek, akiknél a kórelőzményben delirium tremens, hallucináció, görcsroham, jelentős pszichiátriai társbetegség vagy jelentős májfunkciós rendellenesség fordult elő, illetve akiknél a szűrés vagy a randomizáció idején jelentős testi megvonási tüneteket tapasztaltak. Az alkoholfogyasztás kockázati szintje a szűrés idején a bevont betegek többségénél (80%) magas vagy nagyon magas volt (a WHO kockázati besorolása [DRL] alapján ez a férfiaknál >60 g/nap, míg a nőknél >40 g/nap alkohol fogyasztást jelent), és e betegek 65%-ánál a kockázati szint a szűrés és randomizáció közötti időszakban is a magas vagy nagyon magas maradt.

Mindkét vizsgálat randomizált, kettős-vak, párhuzamos elrendezésű és placebo-kontrollos volt. A Selincro-csoportba tartozó betegeket 6 havi kezelést követően újra randomizálták, és ők a kifutási periódusban további egyhónapos placebo- vagy Selincro-kezelésben részesültek. A Selincro hatásosságát egy egyéves randomizált, kettős-vak, párhuzamos elrendezésű, placebo-kontrollos vizsgálatban is értékelték. A vizsgálatokban összesen 1941 beteg vett részt, akik közül 1144 részesült szükség szerint adagolt 18 mg Selincro-kezelésben.

A kezdő vizitnél a klinikai státuszt, szociális helyzetet és - a beteg elmondása alapján - a páciens alkoholfogyasztási szokásait mérték fel. Ezután az alkoholfogyasztási kockázat szintjét az 1-2 hét elteltével sorra kerülő randomizációs vizit alkalmával újraértékelték, majd a terápiás adherenciára és az alkoholfogyasztás csökkentésére irányuló pszichoszociális intervencióval (BRENDA) kiegészítve kezdték meg a Selincro-kezelést. Szükség szerinti adagolva a betegek végeredményben átlagosan körülbelül a vizsgálati napok felében vettek be Selincro-t.

A Selincro hatásosságát két elsődleges végpont alapján értékelték: egyrészt a vizsgálat megkezdéséhez képest a 6. hónapra azon napok havi számában bekövetkezett változás, amelyeken jelentős mértékű alkoholfogyasztás történt (HDD: heavy drinking days), másrészt a vizsgálat megkezdéséhez képest a 6. hónapra a naponta elfogyasztott alkohol mennyiségében (TAC: total alcohol consumption) bekövetkezett változás. Definíció szerint férfiaknál a napi ? 60 g-ot, nőknél a napi ? 40 g-ot meghaladó mértékű tiszta alkohol fogyasztását tekintették jelentős mértékűnek.

Néhány betegnél nem farmakológiai hatások következtében a jelentős alkoholfogyasztással kísért napok (HDD) száma és a naponta elfogyasztott alkohol mennyisége (TAC) már az kezdő (szűrő) vizit és a randomizáció közti időszakban jelentősen csökkent.

A szűrés és a randomizáció közötti időszakban az 1. (n = 579) és 2. (n = 655) vizsgálatban a teljes populáció 18%, illetve 33%-ánál csökkent jelenős mértékben az alkoholfogyasztás. Az alkoholfogyasztást tekintve a vizsgálat megkezdésekor a magas vagy nagyon magas kockázatú (magas vagy nagyon magas DRL) csoportban a kezdő vizit (szűrés) és randomizáció között időszakban a nem farmakológiai hatások következtében a betegek 35%-a tapasztalt javulást. A randomizáció idejét elérve ezek a betegek már olyan csekély mennyiségű alkoholt fogyasztottak, hogy a további javulásra már csak minimális lehetőség maradt ("padló hatás"). Épp emiatt utólag (post hoc) már csak azokat a betegeket sorolták a célpopulációba, akik a randomizáció idején még mindig a magas vagy nagyon magas kockázati csoportba tartoztak. A kezelés hatása ebben a post hoc populációban kifejezettebb volt, mint az összpopulációban.

A Selincro klinikai hatásosságát és klinikai relevanciáját azoknál a betegeknél értékelték, akiknél az alkoholfogyasztás kockázati szintje a szűrés és randomizáció időpontjában magas vagy nagyon magas volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegeknél átlagosan havi 23, jelentős alkoholfogyasztással kísért nap (HDD) fordult elő (ami a betegek 11%-ánál volt havonta 14 napnál kevesebb), és a páciensek naponta átlagosan 106 g alkoholt fogyasztottak. Az alkoholfüggőségi skála (Alkohol Dependence Scale) alapján az alkoholfüggőség mértéke a betegek többségénél alacsony, illetve közepes mértékű volt (a betegek 55%-a kapott 0-13 közötti pontszámot, illetve 36%-a 14-21 közötti pontszámot).

Post-hoc hatásossági analízis azoknál a betegeknél, akiknél a randomizációnál mért magas vagy nagyon magas alkoholfogyasztás kockázati szint fennmaradt
Az első vizsgálatban a Selincro-csoportban magasabb volt a vizsgálatból kilépő betegek aránya, mint a placebo-csoportban (50% vs. 32%). A kiindulási HDD a Selincro (n = 171) és a placebo (n = 167) csoportban egyaránt havi 23 nap volt. A vizsgálatban bennmaradó betegeknél, akiknél a 6. hónapban a hatásosságot értékelték, a HDD a Selincro-csoportban (n = 85) havi 9 nap, míg a placebo-csoportban (n = 114) havi 14 nap volt. A kiindulási TAC a Selincro-csoportban (n = 171) napi 102 gramm, a placebo-csoportban (n = 167) pedig napi 99 gramm volt. A vizsgálatban bennmaradó betegeknél, akiknél a 6. hónapban a hatásosságot értékelték, a TAC a Selincro-csoportban (n = 85) napi 40 gramm, míg a placebo-csoportban (n = 114) napi 57 gramm volt.

A második vizsgálatban a Selincro-csoportban magasabb volt a vizsgálatból kilépő betegek aránya, mint a placebo-csoportban (30% vs.28%). A kiindulási HDD a Selincro-csoportban (n = 148) havi 23 nap, míg a placebo-csoportban (n = 155) havi 22 nap volt. A vizsgálatban bennmaradó betegeknél, akiknél a 6. hónapban a hatásosságot értékelték, a HDD a Selincro-csoportban (n = 103) havi 10 nap, a placebo-csoportban (n = 111) pedig havi 12 nap volt. A kiindulási TAC a Selincro-csoportban (n = 148) napi 113 gramm, a placebo-csoportban (n = 155) pedig napi 108 gramm volt. A vizsgálatban bennmaradó betegeknél, akiknél a 6. hónapban a hatásosságot értékelték, a TAC a Selincro-csoportban (n = 103) napi 44 gramm, míg a placebo-csoportban (n = 111) napi 52 gramm volt.

A két vizsgálat összesített adatai alapján végzett reszponder analízis eredményeit a 2. táblázat mutatja.

Táblázat 2. Az összesített reszponder analízis eredményei az alkoholfogyasztás alapján a szűrés és randomizáció alkalmával magas vagy nagyon magas kockázatú (DRL) betegeknél
Válasza
Placebo
Nalmefén
Esélyhányados
(95% CI)
p-érték

TAC R70b

19,9%

25,4%

1,44 (0,97; 2,13)

0,067
0-4 HDDc
16,8%
22,3%
1,54 (1,02; 2,35)
0,040
a. A vizsgálatból kilépő betegeket az analízisben non-reszponderként kezelték
b. A TAC kiinduláshoz viszonyított >70%-os csökkenése a 6. hónapra (28 napos periódusokkal)
c. Havonta 0-4 HDD a 6. hónapra (28 napos periódusokkal)

Az egyhónapos kifutási periódusban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Selincro-ról.

1 éves vizsgálat
Ebben a vizsgálatban összesen 665 beteg vett részt. A vizsgálat kezdetén a betegek 52%-ánál az alkoholfogyasztás kockázati szintje a magas vagy nagyon magas volt, további 52%-nál (vagyis a teljes betegpopuláció 27%-nál) pedig a randomizáció idejére is magas vagy nagyon magas maradt. Ebben a post-hoc célpopulációban a nalmefénnel kezelt csoportban több beteg hagyta abba kezelést (45%), mint a placebo-csoportban (31%). A kiindulási HDD a Selincro-csoportban (n = 141) és a placebocsoportban (n = 42) egyaránt havi 19 nap volt. A vizsgálatban bennmaradó betegeknél, akiknél egy év elteltével a hatásosságot értékelték, a HDD a Selincro-csoportban (n = 78) havi 5 nap, míg a placebocsoportban (n = 29) havi 10 nap volt. A kiindulási TAC a Selincro-csoportban (n = 141) napi 100 gramm, míg a placebo-csoportban (n = 42) napi 101 gramm volt. A vizsgálatban bennmaradó betegeknél, akiknél egy év elteltével a hatásosságot értékelték, a TAC a Selincro-csoportban (n = 78) napi 24 gramm, míg a placebo-csoportban (n = 29) napi 47 gramm volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Selincro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az alkoholfüggőség kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri 18,06 mg orális alkalmazása után a nalmefén gyorsan felszívódik, körülbelül 1,5 óra után éri el 16,5 ng/ml-es csúcskoncentrációt (Cmax), és az expozíciója (AUC) 131 ng*h/ml.
A nalmefén abszolút orális biohasznosulása 41%. Magas zsírtartalmú étel fogyasztása a teljes expozíciót (AUC) 30%-kal, míg a csúcskoncentrációt (Cmax) 50%-kal növeli, a csúcskoncentráció eléréséig eltelt időt (tmax) pedig 30 perccel megnyújtja (a tmax 1,5 óra). Nem valószínű, hogy ennek a változásnak klinikai jelentősége lenne.

Eloszlás

A fehérjéhez kötött nalmefén aránya a plazmában átlagosan körülbelül 30%. A becsült megoszlási térfogat (Vd/F) körülbelül 3200 l.
PET (Pozitron Emissziós Tomográfia) vizsgálatban nyert lefedettségi adatok szerint 18,06 mg nalmefén egyszeri és ismételt adagolása után 3 órán belül 94-100%-os receptor lefedettség mutatható ki, ami arra utal, hogy a nalmefén könnyen átjut a vér-agy gáton.

Biotranszformáció

Orális alkalmazást követően a nalmefén nagymértékű, gyors metabolizmus révén átalakul a fő metabolittá, nalmefén 3-O-glükuroniddá. Az átalakításért elsődlegesen az UGT2B7, kisebb mértékben az UGT1A3 és az UGT1A8 enzim felelős. A nalmefén kisebb része szulfatálás révén nalmefén 3-Oszulfáttá, míg a a CYP3A4/5 révén nornalmefénné alakul át. A nornalmefén tovább konvertálódik nornalmefén 3-O-glükuroniddá és nornalmefén 3-O-szulfáttá. A nalmefénéhez hasonló potenciállal rendelkező nalmefén 3-O-szulfát kivételével a metabolitok feltehetőleg nem fejtenek ki jelentős farmakológiai hatást az emberi opioid receptorokon. A nalmefén 3-O-szulfát koncentrációja azonban a nalmefén koncentrációjának kevesebb, mint 10%-a, ezért kevéssé valószínű, hogy számottevően hozzájárulna a nalmefén farmakológiai hatásához.

Elimináció

A nalmefén fő clearance mechanizmusa a glükuronid konjugáció útján történő metabolizmus, majd a nalmefén és metabolitjai számára a fő eliminációs út a vesén keresztül történő kiürülés. A teljes dózis 54%-a nalmefén 3-O-glükuronid formájában a vizelettel ürül, amelyben a nalmefén és annak többi metabolitja egyenként kevesebb, mint 3%-ban vannak jelen.
A nalmefén orális clearance-e (CL/F) 169 l/h-ra, a terminális felezési ideje 12,5 órára becsülhető. Az eloszlási, metabolikus és exkréciós adatok arra utalnak, hogy a nalmefén hepatikus exkréciós aránya magas.

Linearitás/nem-linearitás

A nalmefén farmakokinetikája a 18,06-72,24 mg dózistartományban a dózistól független, lineáris profilt mutat, dinamikus egyensúlyi vagy ahhoz közeli állapotban a Cmax 4,4-szeres és az AUC0-tau 4,3-szeres emelkedésével.
A nalmefén farmakokinetikája férfiaknál és nőknél, fiataloknál és időseknél, illetve a különböző etnikai csoportokban lényegében nem különbözik.
A testméret ugyan kismértékben befolyásolni látszik a nalmefén clearance-t (a testméret növekedésével a clearance is nő), nem valószínű azonban, hogy ennek klinikai jelentősége lenne.

Vesekárosodás

Az egyszeri adagban per os alkalmazott 18,06 mg nalmefén a becsült glomeruláris filtrációs ráta szerinti besorolás alapján enyhe, mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nagyobb nalmefén expozíciót eredményezett, mint az egészséges embereknél. A nalmefén AUC értéke enyhe, mérsékelt, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 1,1-szer, 1,4-szer, illetve 2,4-szer volt magasabb. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ezen túlmenően a Cmax és eliminációs felezési idő növekedés mértéke legfeljebb 1,6-szoros volt. A tmax értékében a csoportok egyikében sem figyeltek meg klinikailag jelentős változást. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a fő inaktív metabolit, a nalmefén 3-O-glükuronid AUC értéke legfeljebb 5,1-szer, a Cmax értéke pedig legfeljebb 1,8-szor volt magasabb (lásd 4.3 és 4.4 pont). .

Májkárosodás

Az enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri dózisban alkalmazott 18,06 mg nalmefén az egészséges egyénekben mérhetőhöz viszonyítva megnövelte az expozíciót. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az expozíció 1,5-szeresére nőtt, és az orális clearance körülbelül 35%-kal csökkent. Középsúlyos májmájkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció 2,9-szeresére nőtt az AUC és 1,7-szeresére a Cmax vonatkozásában, míg az orális clearance körülbelül 60%-kal csökkent. Sem a tmax, sem az eliminációs felezési idő vonatkozásában nem észleltek semmilyen klinikailag releváns változást egyik betegcsoportnál sem.
Súlyos májkárosodában szenvedő betegek orális nalmefén kezeléséről nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Idősek

Orális adagolással nem folytattak specifikus vizsgálatot a 65 éves és idősebb betegeknél. Egy intravénás adagolással folytatott vizsgálat arra utalt, hogy az idős betegeknél észlelt farmakokinetika lényegében nem különbözik a nem idős felnőtt betegeknél észlelttől (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknél a nalmefén helyi alkalmazását követően a lokális nyirokcsomó próba (Local Lymph Node Assay) bőrszenzitizáló potenciált mutatott.

Az állatkísérletek nem utalnak a fertilitásra, vemhességre, embrionális/magzati fejlődésre, ellésre vagy a posztnatális fejlődésre kifejtett közvetlen káros hatásokra.

Egy nyulakon végzett embrionális/magzati fejlődés-toxicitási vizsgálatban a magzati súly csökkenését és késői csontosodást észleltek, de semmilyen jelentős rendellenességet nem tapasztaltak. Ezeket a hatásokat tekintve a mellékhatást még nem okozó szint (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level) melletti AUC-érték kisebb volt, mint a javasolt klinikai adaghoz tartozó humán expozíció.

Patkányokon végzett pre-/posztnatális toxicitási vizsgálatokban a halvaszülések számának növekedését, illetve a világra jött kicsinyek életképességének csökkenését figyelték meg. Ezt az anyaállatokat ért toxicitás indirekt hatásának tulajdonították.

Patkányokon végzett vizsgálatokban kimutatható volt a nalmefén vagy metabolitjainak kiválasztódása a tejbe.

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható.