Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Hüvelytabletta. Fehér, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "NOVO 278" jelzéssel ellátott filmtabletta. Átmérője 6 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mikrogramm ösztradiolt tartalmaz (ösztradiol hemihidrát formájában) hüvelytablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát, hipromellóz. Filmbevonat: makrogol 6000, hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az ösztrogénhiány okozta hüvelyi atrophia kezelésére a menopausán már túl lévő nőknél (lásd 5.1 pont). 65 év feletti nők kezelésével kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Vagifem az applikátor segítségével intravaginálisan alkalmazandó, mint lokális ösztrogénterápia. Kezdő adag: napi 1 hüvelytabletta 2 hétig. Fenntartó adag: 1 hüvelytabletta hetente kétszer. A kezelés bármely tetszőleges napon elkezdhető. Ha a beteg elfelejtett alkalmazni egy tablettát, azt azonnal pótolni kell, amint eszébe jut. Kétszeres adag alkalmazását kerülni kell. A postmenopausalis tünetek kezelésének elkezdésére és folytatására a legalacsonyabb hatékony adagot kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont). Nem ajánlott kiegészítőleg progesztagén alkalmazása olyan, hüvelyi alkalmazásra való ösztrogénkészítmény mellé - ilyen a Vagifem is -, amelynél a szisztémás ösztrogénexpozíció a kezelés során a szokásos postmenopausalis tartományon belül marad (de lásd 4.4 pont, "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések", "Endometrium hyperplasia és carcinoma"). A Vagifem hysterectomizált vagy nem hysterectomizált nőknél is alkalmazható. A Vagifem hüvelytablettával végzett kezelés megkezdése előtt a hüvelyfertőzéseket kezelni kell. Alkalmazás: 1. Bontsa ki a buborékcsomagolást a dugattyú felőli végénél. 2. Helyezze az applikátort a hüvelybe, amíg ellenállás nem érezhető (8 - 10 cm). 3. Helyezze be a tablettát, a dugattyú benyomásával. 4. Húzza ki az applikátort, majd dobja ki. Figyelmeztetés4.4 pont, "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések", "Endometrium hyperplasia és carcinoma"). A Vagifem hysterectomizált vagy nem hysterectomizált nőknél is alkalmazható. A Vagifem hüvelytablettával végzett kezelés megkezdése előtt a hüvelyfertőzéseket kezelni kell. Alkalmazás: 1. Bontsa ki a buborékcsomagolást a dugattyú felőli végénél. 2. Helyezze az applikátort a hüvelybe, amíg ellenállás nem érezhető (8 - 10 cm). 3. Helyezze be a tablettát, a dugattyú benyomásával. 4. Húzza ki az applikátort, majd dobja ki. 4.3 Ellenjavallatok • Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő emlőrák. • Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő ösztrogénfüggő malignus tumor (pl. endometriumrák). • Diagnosztizálatlan genitális vérzés. • Kezeletlen endometrium hyperplasia. • Korábbi vagy jelenleg fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia). • Ismert thromobphiliás betegségek [pl. C-protein-, S-protein- vagy antithrombin-hiány (lásd 4.4 pont)]. • Aktív vagy nemrég történt arteriális thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus). • Akut vagy az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem térnek vissza a normál értékekre. • A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység. • Porphyria. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Postmenopausalis tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén kezdhető el, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben, legalább évente, gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés előnyei felülmúlják a kockázatokat. Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatoknak és a használatra vonatkozó figyelmeztetéseknek a figyelembevételével kell végezni. Javasolt a kezelés alatt a vizsgálatokat rendszeres időközönként elvégezni, amelyek gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. A nőket tanácsokkal kell ellátni, hogy milyenek azok az emlőben észlelt elváltozások, amelyekről be kell számolniuk kezelőorvosuknak vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembernek (lásd alább "Emlőrák"). A vizsgálatokat - beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat pl. a mammográfiát is - az egyén klinikai állapotának megfelelően módosított és jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni. A Vagifem farmakokinetikai profilja azt mutatja, hogy a kezelés alatt nagyon alacsony az ösztradiol szisztémás abszorpciója (lásd 5.2 pont), mindemellett - mivel egy hormonpótló készítményről van szó - a következőket kell figyelembe venni, különösen a gyógyszer hosszantartó vagy ismételt alkalmazásakor. Ellenőrzést igénylő állapotok Ha az alább felsoroltak bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult és/vagy súlyosbodott terhesség, illetve egy előző hormonkezelés alatt, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek az ösztrogénkezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak: • Leiomyoma (méhfibrómák) vagy endometriosis. • Thromboemboliás elváltozások rizikófaktorainak megléte (lásd alább). • Ösztrogénfüggő tumorok kockázati tényezői, pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő. • Magas vérnyomás. • Májbetegségek (pl. májadenoma). • Diabetes mellitus angiopathiával vagy a nélkül. • Cholelithiasis. • Migrén vagy (súlyos) fejfájás. • Szisztémás lupus erythematosus. • Endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább). • Epilepszia. • Asztma. • Otosclerosis. A Vagifem farmakokinetikai profilja azt mutatja, hogy a kezelés alatt nagyon alacsony az ösztradiol szisztémás abszorbciója (lásd 5.2 pont). Emiatt a fenti állapotok kiújulása vagy súlyosbodása kevésbé valószínű, mint szisztémás ösztrogénkezelésnél. A kezelés azonnali leállításának indokai A kezelést le kell állítani abban az esetben, ha ellenjavallatot fedeznek fel, valamint az alábbi esetekben: • Sárgaság vagy a májfunkció romlása. • A vérnyomás jelentős emelkedése. • Új keletű, migrén típusú fejfájás. • Terhesség. Endometrium hyperplasia és carcinoma Azokat a nem hysterectomizált nőket, akiknek ismeretlen eredetű, rendellenes vérzésük van, vagy azokat a nem hysterectomizált nőket, akiket korábban csak önmagában ösztrogénnel kezeltek, különösen gondosan kell kivizsgálni, annak érdekében, hogy az endometrium esetleges hiperstimulációját vagy malignitását a Vagifem hüvelytablettával végzett kezelés megkezdése előtt kizárják. Nem hysterectomizált nőknél az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha önmagában ösztrogént szisztémásan adagolnak huzamosabb időn keresztül. Nem ajánlott kiegészítőleg progesztagén alkalmazása olyan, hüvelyi alkalmazásra való ösztrogénkészítmény mellé - ilyen a Vagifem is -, amelynél a szisztémás ösztrogénexpozíció a kezelés során a szokásos postmenopausalis tartományon belül marad. A Vagifem hüvelytablettával végzett kezelés alatt kismértékű szisztémás abszorpció néhány betegnél előfordulhat, különösen az első két hétben, amikor naponta egyszer alkalmazzák. Mindazonáltal, az átlagos plazma-ösztradiol-szint (Cave(0-24)) minden vizsgált napon, minden alanynál a szokásos postmenopausalis tartományon belül maradt (lásd 5.2 pont). Az ösztrogén lokális hüvelyi alkalmazásának méhnyálkahártyára vonatkozó biztonságossága hosszútávú (több mint egy éves) vagy ismételt alkalmazás esetén bizonytalan. Ezért ismételt alkalmazás esetén legalább évente felül kell vizsgálni a kezelést, különös figyelmet fordítva az endometrium hyperplasia és carcinoma bármely tünetére. Általános szabályként megállapítható, hogy az ösztrogénpótló kezelést nem szabad egy évnél hosszabb időszakra előírni, csak akkor, ha más fizikális vizsgálatot végeznek, beleértve a nőgyógyászati vizsgálatot is. Amennyiben a kezelés alatt bármikor áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezik, az okot ki kell vizsgálni, beleértve esetleg az endometrium biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy lépjen kapcsolatba kezelőorvosával, amennyiben áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezik a Vagifem hüvelytablettával végzett kezelés során. Az önmagában csak ösztrogénnel történő stimuláció premalignus vagy malignus transzformációhoz vezethet az endometriosis maradványgócaiban. Ezért elővigyázatossággal kell eljárni, amikor ezt a gyógyszert endometriosis miatt hysterectomizált nőknél alkalmazzák, különösen akkor, ha ismert reziduális endometriosisuk van. Az alábbi kockázatok a szisztémás hormonpótló kezeléshez társulnak, és kisebb mértékűek olyan hüvelyi alkalmazásra való ösztrogénkészítmény mellett, amelynél a szisztémás ösztrogénexpozíció a kezelés során a szokásos postmenopausalis tartományon belül marad. Mindamellett, ezeket tekintetbe kell venni a gyógyszer hosszantartó vagy ismételt alkalmazásakor. Emlőrák Egy nagy volumenű metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy a vaginálisan alkalmazott, kis dózisú ösztrogénnel kezelt, emlőrák szempontjából negatív anamnézisű nőknél nem növekszik az emlőrák kockázata. Nem ismert, hogy a vaginálisan alkalmazott, kis dózisú ösztrogének elősegítik-e az emlőrák kiújulását. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik szisztémás hormonpótló kezelésként ösztrogén-monoterápiát kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül jelentkezik, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken. Vénás thromboembolia A szisztémás hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) kialakulásának 1,3 - 3-szoros kockázata társul, mint pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia. Az ilyen esetek előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont). Fokozott a VTE kockázata ismert thrombophiliában szenvedő betegeknél, és a hormonpótló kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. A hormonpótló kezelés ezért ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). A vénás thromboembolia általánosan ismert kockázati tényezői az ösztrogének alkalmazása, az idős kor, a sebészeti nagyműtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m2), a terhességi/gyermekágyi szakasz, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a visszértágulat lehetséges szerepéről a vénás thromboembolia kialakulásában. Mint minden posztoperatív beteg esetében, mérlegelni kell, hogy milyen megelőző intézkedésekre van szükség, a műtétet követő VTE kialakulásának megelőzése érdekében. Ha a tervezett műtétet hosszantartó ágynyugalom követi, ajánlott a hormonpótló kezelést a műtét előtt 4 - 6 héttel átmenetileg leállítani. A kezelést csak akkor szabad ismét elkezdeni, ha a beteg teljes mobilizálása megtörtént. Azoknál a nőknél, akik személyes anamnézisében a VTE nem szerepel, de első fokú rokonuk anamnézisében fiatal korban thrombosis fordult elő, fel lehet ajánlani a kivizsgálást, miután annak korlátait gondosan elmagyarázták (vizsgálatokkal csak a thrombophiliás hiányok egy részét lehet kimutatni.) A hormonpótló kezelés ellenjavallt, ha olyan thrombophiliás hiányt azonosítanak, ami a családtagoknál thrombosist okozott, vagy ha a hiány "súlyos" (pl. antithrombin-, S-protein-, C-protein-hiány, vagy több hiány kombinációja). Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés alkalmazásának előny-kockázat arányát. Ha a terápia elkezdése után vénás thromboembolia alakulna ki, a kezelést abba kell hagyni. A betegnek meg kell mondani, hogy thromboemboliára utaló tünet észlelése esetén (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, légszomj), haladéktalanul lépjen kapcsolatba orvosával. Koszorúér-betegség A szisztémás ösztrogén-monoterápiát alkalmazó, hysterectomizált nőknél a véletlen besorolásos, kontrollos klinikai vizsgálatok adatai szerint a koszorúér-betegség kockázata nem fokozott. Ischaemiás stroke A szisztémás ösztrogén-monoterápia összefüggésben áll az agyi vascularis történés kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével. A relatív kockázat nem változik a korral vagy a menopausa óta eltelt időtartammal. Mivel az agyi vascularis történés alapkockázata erősen függ a kortól, a hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes kockázata az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont). Egyéb állapotok Mivel az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért szív- és vesekárosodás esetén a beteget gondosan figyelni kell. A már meglévő hypertrigliceridaemiában szenvedő nők ösztrogén- vagy hormonpótló kezelése során szoros felügyelet szükséges, mert ösztrogénkezeléssel összefüggésben leírták, hogy ebben az állapotban a plazma-trigliceridszint jelentős emelkedésének ritka esetei pancreatitishez vezettek. Az exogén ösztrogének az örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (TBG) mennyiségét, ami megnöveli a teljes keringő pajzsmirigyhormon-mennyiséget, amit a fehérjéhez kötött jód (Protein-Bound Iodine - PBI), a T4-szint (oszlopkromatográfia vagy radioimmun assay) vagy T3-szint (radioimmun assay) révén mérnek. A T3 gyantakötődése csökkent, ami a megemelkedett TBG-t tükrözi. A szabad T4- és a szabad T3-szintek nem változnak. A szérumban megemelkedhet más kötőfehérjék szintje, pl. a kortikoidkötő globulin (Corticoid Binding Globulin - CBG) mennyiségének növekedése a keringő kortikoszteroidok illetve a nemihormonkötő globulin (Sex-Hormon Binding Globulin - SHBG) mennyiségének növekedése a nemi hormonok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Más plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzinogén/renin szubsztrát, alfa-I-antitripszin, cöruloplazmin). Lokális hüvelyi kezelésnél az ösztradiol minimális szisztémás abszorpciója (lásd 5.2 pont "Farmakokinetikai tulajdonságok"), valószínűleg kevésbé kifejezett hatást fejt ki a plazma kötőfehérjéire, mint a szisztémás hormonok. A hormonpótló kezelés alkalmazása nem javítja a kognitív funkciót. Rendelkezésre áll néhány bizonyíték a WHI vizsgálatból azzal kapcsolatban, hogy a 65 évesnél idősebb nőknél kezdett folyamatos kombinált, vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés valószínűleg növeli a demencia kockázatát. Az intravaginális applikátor enyhe lokális traumát okozhat, különösen a súlyos vaginális atrophiában szenvedő nőknél. A korai menopausa kezelése során alkalmazott hormonpótló kezeléssel járó kockázatokról kevés bizonyíték áll rendelkezésre. Köszönhető ez annak, hogy fiatalabb nőknél alacsonyabb az abszolút kockázat szintje, azonban az előnyök és kockázatok egyensúlya ezeknél a nőknél kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs ismert hatása. 4.9 Túladagolás A Vagifem hüvelytablettát intravaginális alkalmazásra szánták, és az ösztradiol dózisa nagyon alacsony. Túladagolás ezért nem valószínű, de ha előfordul, tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A hüvelyi alkalmazás és a minimális szisztémás felszívódás miatt nem valószínű, hogy a Vagifem hüvelytablettával történő kezeléssel kapcsolatban valamilyen klinikailag releváns gyógyszerinterakció jöjjön létre. Mindemellett, a helyileg alkalmazott más lokális kezeléseket figyelembe kell venni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Nemkívánatos események a klinikai vizsgálatok során: Klinikai vizsgálatok során több mint 673 beteget kezeltek Vagifem 10 mikrogramm hüvelytablettával, közülük több mint 497 beteget legfeljebb 52 hétig. Ösztrogénfüggő nemkívánatos eseményeket, mint az emlőfájdalom, perifériás ödéma és postmenopausalis vérzést a Vagifem 10 mikrogramm hüvelytablettával történő kezelés során, a placebóhoz hasonlóan, nagyon alacsony előfordulási gyakorisággal jelentettek, ha viszont jelentkeznek, a legvalószínűbb, hogy csak a kezelés elején lépnek fel. A placebocsoporthoz viszonyítva a Vagifem 10 mikrogramm hüvelytablettával kezelt csoportban gyakrabban megfigyelt, valószínűleg a kezeléshez kapcsolódó mellékhatások az alábbi táblázatban szerepelnek. Szervrendszer Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vulvovaginális gombás fertőzés Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasfájás Nausea A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Vaginális haemorrhagia, hüvelyfolyás vagy hüvelyi diszkomfort. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés Érbetegségek és tünetek Hőhullám Magas vérnyomás Forgalmazás utáni tapasztalatok: A fent említett mellékhatásokon kívül az alábbiakban láthatók azok a spontán jelentett mellékhatások, amelyeket a Vagifem 25 mikrogramm hüvelytablettával kezelt betegeknél jelentettek és a kezeléssel összefüggésbe hozhatók. Ezen spontán mellékhatások jelentési gyakorisága nagyon ritka (<1/10 000 betegévenként). • Jó-, és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): emlőrák, endometrium carcinoma. • Immunrendszeri betegségek és tünetek: generalizált túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció/sokk). • Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: folyadék-visszatartás. • Pszichiátriai kórképek: insomnia. • Idegrendszeri betegségek és tünetek: súlyos migrén. • Érbetegségek és tünetek: mélyvénás thrombosis. • Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: diarrhoea. • A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: csalánkiütés, erythematosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, genitális pruritus. • A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: endometrium hyperplasia, hüvelyi irritáció, hüvelyfájdalom, vaginismus, hüvelyfekély. • Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: gyógyszer-hatástalanság. • Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: testtömeg-növekedés, a vér ösztrogénszintjének emelkedése. A szisztémás ösztrogén/progesztagén kezeléssel kapcsolatban egyéb mellékhatásokat is jelentettek. Mivel a kockázatbecsléseket a szisztémás expozíció alapján számolták, nem ismert, hogy ezek hogyan alkalmazhatóak a lokális kezelésre. • Epehólyag-betegség. • A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura. • Várható demencia 65 éves kor felett (lásd 4.4 pont). A szisztémás hormonpótló kezeléssel összefüggő, gyógyszercsoportra jellemző tulajdonságok Az alábbi kockázatok a szisztémás hormonpótló kezeléshez társulnak, és kisebb mértékűek olyan, hüvelyi alkalmazásra való ösztrogénkészítmény mellett - ilyen a Vagifem is - amelynél a szisztémás ösztrogénexpozíció a kezelés során a szokásos postmenopausalis tartományon belül marad. Petefészekrák A szisztémás hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). 52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik aktuálisan szisztémás hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95%-os konfidenciaintervallum [CI] 1,31-1,56). Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50-54 éves nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva körülbelül 1 új esetet eredményez. Az 50-54 éves, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. A vénás thromboembolia kockázata A szisztémás hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) kialakulásának 1,3-3-szoros fokozott relatív kockázata társul, mint pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia. Egy ilyen eset előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.4 pont). A WHI vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra. WHI vizsgálatok - További VTE-kockázat 5 éves alkalmazás során Életkori tartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI További esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva Orális ösztrogén-monoterápia* 50 - 59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10) * Hysterectomizált nőkön végzett vizsgálat. Az ischaemiás stroke kockázata A szisztémás hormonpótló kezelés alkalmazása összefügg az ischaemiás stroke relatív kockázatának - legfeljebb 1,5-szeres - növekedésével. A haemorrhagiás stroke kockázata nem nagyobb a hormonpótló terápia alkalmazása során. Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, de az alapkockázat nagymértékben életkorfüggő. A hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes stroke-kockázata az életkorral növekszik (lásd 4.4 pont). WHI vizsgálatok kombinált - További ischaemiás stroke* kockázat 5 éves alkalmazás során Életkori tartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI 5 év alatt jelentkező további esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva 50 - 59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5) * Nem tettek különbséget az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: természetes és félszintetikus ösztrogének önmagukban, ATC-kód: G03CA03 A hatóanyag, a szintetikus 17ß-ösztradiol, amely kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Az endogén 17ß-ösztradiol indukálja és fenntartja az elsődleges és másodlagos női nemi jelleget. A 17ß-ösztradiol biológiai hatása egy sor specifikus ösztrogénreceptoron keresztül valósul meg. A szteroid-receptor komplex a sejt DNS-éhez kötődik és specifikus fehérjék szintézisét indukálja. A hüvelyi epithelium érése ösztrogénfüggő. Az ösztrogének megnövelik a felszíni és az intermedier sejtek számát és csökkentik a bazális sejtek számát a hüvelykenetben. Az ösztrogének a hüvely pH-értékét a normál tartományban tartják (4,5), ami pozitívan hat a normál baktériumflórára. A hüvelyi ösztrogénhiány tüneteinek kezelése: A hüvelyben alkalmazott ösztrogének, a menopausán már túl lévő nőknél, enyhítik az ösztrogénhiány okozta hüvelyi atrophia tüneteit. A Vagifem 10 mikrogramm hatékonyságát és biztonságosságát a postmenopausalis hüvelyi atrophia tüneteinek kezelésénél egy 12 hónapos kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportelrendezésű, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatban tanulmányozták. 12 hetes, Vagifem 10 mikrogramm hüvelytablettával történő kezelés után, a kiindulási értékekhez képest bekövetkezett változás, a placebokezeléssel összehasonlítva, szignifikáns javulást mutatott a három elsődleges végpontban: Vaginális Érés Index és Érték, a hüvelyi pH normalizálódása és a mérsékelt/súlyos urogenitális tünetek enyhülése, melyeket a betegek a legkellemetlenebbnek találtak. A Vagifem 10 mikrogramm hüvelytabletta endometriális biztonságosságát a fent említett vizsgálatban és egy második, nyílt, multicentrikus vizsgálat során értékelték. Összesen 386 nő esetében végeztek endometriális biopsziát az 52 hetes kezelés elején és végén. A hyperplasia és/vagy carcinoma incidenciaaránya 0,52% (95%-os CI 0,06%, 1,86%) volt, ami nem mutatott többletkockázatot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az ösztrogének jól felszívódnak a bőrön, a nyálkahártyákon és a gastrointestinalis traktusban. Hüvelyi alkalmazást követően az ösztradiol felszívódik és elkerüli a first-pass metabolizmust. A Vagifem 10 mikrogramm hüvelytablettából az ösztradiol szisztémás felszívódásának értékelésére egy egy centrumban végzett, randomizált, nyílt, több adagot alkalmazó, párhuzamos csoportelrendezésű, 12 hétig tartó vizsgálatot végeztek. A betegeket véletlenszerűen, 1:1 arányban vagy a Vagifem 10 mikrogrammot vagy a Vagifem 25 mikrogrammot alkalmazó csoportba sorolták be. Az ösztradiol (E2), az ösztron (E1) és az ösztron-szulfát (E1S) plazmaszintjét határozták meg. A plazma ösztradiol- (E2) szintjének AUC(0-24)-értéke majdnem arányosan nőtt a Vagifem 10 mikrogramm és a Vagifem 25 mikrogramm alkalmazása után. Az AUC(0-24) paraméter a 10 mikrogramm ösztradiol (E2) hüvelytabletta esetében a kiindulási értékhez képest magasabb szisztémás ösztradiol-szintet jelzett az 1., a 14. és a 83. napon, ami statisztikailag szignifikáns volt az 1. és 14. napon (lásd 1. táblázat). Mindazonáltal, az átlagos plazma-ösztradiol- (E2) koncentrációk (Cave(0-24)) végig, mindegyik értékelt napon a normális postmenopausalis tartományon belül maradtak az összes betegnél. A 82. és a 83. nap adatait a kiindulási értékekkel összehasonlítva, az adatok azt mutatják, hogy a szisztémás ösztradiol-szint hosszú távon nem akkumulálódik heti kétszeri fenntartó kezelés esetén. 1. táblázat A plazma-ösztradiol-koncentrációk farmakokinetikai paraméterei: Vagifem 10 mikrogramm AUC(0-24) pg?h/ml (geom. átlag) Cave(0-24) pg/ml (geom. átlag) -1. nap 75,65 3,15 1. nap 225,35 9,39 14. nap 157,47 6,56 82. nap 44,95 1,87 83. nap 111,41 4,64 A Vagifem 10 mikrogramm 12 hétig tartó alkalmazása alatt mért ösztron- és ösztron-szulfát-szintek nem haladják meg a kiindulási értékeket, azaz nem figyeltek meg ösztron- vagy ösztron-szulfát-felhalmozódást. Eloszlás Az exogén ösztrogének eloszlása hasonló az endogén ösztrogénekéhez. Az ösztrogének eloszlása a szervezetben széles körű és általában nagyobb koncentrációban találhatók meg a nemi hormonok célszerveiben. Az ösztorgének a vérben nagyrészt a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG) és az albuminhoz kötődve keringenek. Biotranszformáció Az exogén ösztrogének hasonló módon metabolizálódnak mint az endogén ösztrogének. A metabolikus átalakulás főként a májban történik. Az ösztradiol reverzibilisen ösztronná alakul, valamint mindkettő ösztriollá alakulhat, amely a fő, vizeletbe kiválasztódó metabolit. A menopausán már túl lévő nőknél a keringő ösztrogének jelentős része szulfátkonjugátumként fordul elő, különösen ösztron-szulfátként, ami az aktívabb ösztrogének képzéséhez keringő tartalékot biztosít. Elimináció Az ösztradiol, az ösztron és az ösztriol, a glükuronid- és szulfátkonjugátumokkal együtt a vizeletbe választódik ki. Különleges betegcsoportok A Vagifem 10 mikrogramm hüvelytablettával végzett kezelés során az ösztradiol szisztémás abszorpciójának mértékét csak a 60 - 70 éves (átlagéletkor 65,4), menopausán már túl lévő nőknél vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A 17ß-ösztradiol jól ismert vegyület. A nem klinikai vizsgálatok nem nyújtottak további releváns adatokat a klinikai biztonságossággal kapcsolatban, azon felül, amiket az alkalmazási előírás más pontjai már tartalmaznak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Mindegyik hüvelytabletta eldobható, egyszer használatos PE/PP applikátorba helyezve található. Az applikátorok PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban vannak. 18 db hüvelytabletta applikátorral. 24 db hüvelytabletta applikátorral. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A 17ß-ösztradiol várhatóan veszélyt jelent a vízi élővilágra, különösen a halpopulációkra. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben nem tárolható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-4465/02 18× OGYI-T-4465/03 24× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. május 27. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2015. március 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. december 5. 12 OGYÉI/10885/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség alatt a Vagifem alkalmazása nem javallott. Ha aVagifem hüvelytablettával végzett kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal meg kell szakítani. A tévedésből ösztrogéneknek kitett magzatokkal kapcsolatos legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddigi eredményei nem utalnak teratogén vagy foetotoxicus hatásra. Szoptatás Szoptatás alatt a Vagifem alkalmazása nem javallott. | 
