Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér vagy enyhén színezett por vagy granulátum 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Beriplex humán protrombinkomplexet tartalmazó por és oldószer oldatos injekcióhoz. A készítmény humán alvadási faktorokat tartalmaz nemzetközi egységben (NE) kifejezve az alábbi összetétel szerint: Összetevők megnevezése Koncentráció az oldatban a feloldást követően (NE/ml) Beriplex P/N 500 egy injekciós üvegben (NE/ml) Beriplex P/N 1000 egy injekciós üvegben (NE/ml) Hatóanyagok Humán alvadási II. faktor 20 - 48 400 - 960 800 - 1920 Humán alvadási VII. faktor 10 - 25 200 - 500 400 - 1000 Humán alvadási IX. faktor 20 - 31 400 - 620 800 - 1240 Humán alvadási X. faktor 22 - 60 440 - 1200 880 - 2400 További hatóanyagok Protein C 15 - 45 300 - 900 600 - 1800 Protein S 12 - 38 240 - 760 480 - 1520 Az elkészített oldat összfehérje tartalma 6-14 mg/ml. A IX. faktor fajlagos aktivitása 2,5 NE/mg az összfehérje-tartalomra vonatkoztatva. Valamennyi alvadási faktor, valamint a protein C és S (antigén) aktivitását a jelenleg érvényben lévő WHO-Standard szerint állapították meg. Ismert hatású segédanyagok: Maximum 343 mg (kb. 15 mmol) nátrium 100 ml oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Heparin Humán albumin Humán antitrombin III Nátrium-klorid Nátrium-citrát HCl vagy NaOH (kis mennyiségben pH beállításhoz) Oldószer: Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok - A protrombinkomplex alvadási faktorainak szerzett hiányával kapcsolatos vérzések kezelése és perioperatív profilaxisa, úgymint K-vitamin-antagonistával végzett kezelés vagy K-vitamin-antagonista túladagolása következtében kialakuló faktorhiány gyors korrekciója. - A K-vitamin-dependens alvadási faktorok öröklött hiányában kialakuló vérzések kezelése és perioperatív profilaxisa, amikor a tisztított, specifikus koagulációs faktor-készítmények nem állnak rendelkezésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az alábbiak csak általános adagolási irányelvek. A kezelést az alvadási rendellenességek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. A szubsztitúciós kezelés dózisa és időtartama a kórképtől, a véralvadási zavar súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az alkalmazott adagot és a gyakoriságot minden beteg esetében egyénileg kell kiszámítani. Az alkalmazás gyakoriságának meghatározásához figyelembe kell venni a protrombinkomplexben lévő alvadási faktorok eltérő féléletidejét (lásd 5.2 pont). Az egyéni adagolás megállapításánál rendszeresen meg kell határozni az adott alvadási faktor plazmában lévő szintjét vagy teljes vizsgálattal a protrombinkomplex mennyiségét (INR ill. Quick-érték), valamint folyamatosan ellenőrizni kell a beteg klinikai állapotát. Nagyobb sebészeti beavatkozások esetén nélkülözhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása a véralvadási vizsgálatok segítségével (specifikus alvadási faktorok vizsgálata, és/vagy teljes protrombinkomplex-szintek meghatározása). - K-vitamin-antagonista-kezelés alatt bekövetkező vérzések kezelése és perioperatív profilaxisa A dózis függ a kezelés előtti, illetve az elérni kívánt INR-értéktől. A megfelelő Beriplex adag meghatározásához az INR-mérést közvetlenül a kezelés megkezdése előtt kell elvégezni. Az alábbi táblázatban azok a megközelítő adagok találhatók (az elkészített oldat mennyisége ml/ttkg-ban és a IX. faktor NE/ttkg-ban), amelyek ahhoz szükségesek, hogy az INR-érték a különböző kiindulási szintről normalizálódjon (< 1,3). Kezelés előtti INR 2,0-3,9 4,0-6,0 > 6,0 Becsült adag ml/ttkg 1 1,4 2 Becsült adag IX. faktor NE/ttkg 25 35 50 Az adagot a testtömeg alapján kell kiszámítani 100 kg-os testtömegig. 100 kg-nál súlyosabb betegek esetén a maximális egyszeri adag (IX. faktor NE) ne haladja meg 2,0-3,9 INR-értéknél a 2500 NE-t, 4,0-6,0 INR-értéknél a 3500 NE-t és a 6-nál nagyobb INR-értéknél az 5000 NE-t. A K-vitamin-antagonista-kezelés okozta hemostasis-zavar korrekciója általában az injekció beadását követően körülbelül 30 perc alatt bekövetkezik. A Beriplex-szel kezelt betegeknél megfontolandó a K-vitamin egyidejű alkalmazása a K-vitamin-antagonisták hatásának gyors csökkentésére, mivel a K-vitamin hatása 4-6 órán belül érvényesül. A Beriplex ismételt adását a K-vitamin-antagonista-kezelés hatásának gyors csökkentésére a klinikai adatok nem támasztják alá, ezért nem ajánlott. Ezek az ajánlások korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatok eredményein alapulnak. A hasznosulás és a hatás ideje eltérő, ezért az INR monitorozása elengedhetetlen a kezelés alatt. - A K-vitamin-dependens alvadási faktorok veleszületett hiányában kialakuló vérzések kezelése és perioperatív profilaxisa, amikor specifikus koagulációs faktor-készítmény nem áll rendelkezésre. A protrombinkomplex szükséges adagjának kiszámítása klinikai vizsgálatok adatain alapszik: * testtömeg-kilogrammonként 1 NE IX. faktor a plazma IX. faktor aktivitását a normál érték 1,3%-ával (0,013 NE/ml) emeli, * testtömeg-kilogrammonként 1 NE VII. faktor a plazma VII. faktor aktivitását a normál érték 1,7%-ával (0,017 NE/ml) emeli, * testtömeg-kilogrammonként 1 NE II. faktor a plazma II. faktor aktivitását a normál érték 1,9%-ával (0,019 NE/ml) emeli, * testtömeg-kilogrammonként 1 NE X. faktor a plazma X. faktor aktivitását a normál érték 1,8%-ával (0,018 NE/ml) emeli. Az alkalmazásra kerülő specifikus faktor mennyiségét nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami minden faktornál a WHO aktuális standard készítményére vezethető vissza. A plazmában lévő specifikus faktoraktivitás vagy százalékban (a normál plazmához viszonyítva) vagy NE-ben fejezhető ki (a specifikus alvadási faktor nemzetközi standardjára vonatkoztatva). Egy Nemzetközi Egység (NE) alvadási faktoraktivitás megfelel a normál humán plazma 1 ml-ében lévő aktivitásnak. Például, a szükséges X. faktor számítása azon alapszik, hogy testtömeg-kilogrammonként 1 NE X. faktort adva a plazma X. faktor aktivitása 0,019 NE/ml értékkel emelkedik. A szükséges mennyiséget az alábbi képlettel lehet meghatározni: Szükséges egység = testtömeg-kilogramm [kg] × kívánt X. faktor-növekedés [NE/ml] × 53 ahol az 53 (ml/ttkg) a becsült hasznosulás reciproka. Figyelembe kell venni, hogy a számítás a K-vitamin-antagonistákat kapó betegek adatain alapszik. Az egészséges egyének adatain alapuló számítással a becsült szükséges adag alacsonyabb lehet. Ha az egyéni hasznosulási érték ismert, azt kell használni a számításhoz. Termékspecifikus információk elérhetők a klinikai vizsgálatok eredményeiből, melyeket egészséges önkéntesek (N= 15), valamint a K-vitamin-antagonista-kezelés mellett akut, súlyos vérzés miatt vagy perioperatív vérzésprofilaxis céljából kezelt betegek (N= 98, N= 43) bevonásával végeztek (lásd 5.2. pont). Gyermekek és serdülők A Beriplex biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében ellenőrzött klinikai vizsgálatban még nem igazolták (lásd 4.4 pont). Idősek Idősebbeknél (65 év felett) az adagolás és a beadás módja megegyezik az általános ajánlásokkal. Az alkalmazás módja A gyógyszer alkalmazása előtti feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az oldatot intravénásan kell beadni (nem több mint 8 ml/perc sebességgel*). Az oldatnak tisztának vagy kissé opálosnak kell lennie. * a Beriplex klinikai kipróbálása során a 70 kg-nál kisebb testsúlyú betegek maximum 0,12 ml/kg/perc (kevesebb, mint 8 ml/perc) sebességgel adhatták be. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Disseminált intravascularis coagulopathiában (DIC) protrombinkomplex-preparátumot kizárólag a consumptiós állapot megszüntetése után szabad alkalmazni. Ismert heparin indukálta thrombocytopenia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kérje ki alvadási rendellenességek kezelésében jártas specialista tanácsát. K-vitamin-dependens alvadási faktorok szerzett hiánya esetén (pl. K-vitamin-antagonista-kezelés indukálta) a Beriplex kizárólag akkor alkalmazandó, ha a protrombinkomplex aktivitásának gyors korrekciójára van szükség, pl. súlyos vérzés vagy sürgős sebészeti beavatkozás esetén. Más esetekben általában elegendő a K-vitamin-antagonista dózisának csökkentése és/vagy K-vitamin adása. K-vitamin-antagonista-kezelésben részesülő betegeknél a humán protrombinkomplex-infúzió súlyosbíthatja az alapbetegségként fennálló hiperkoagulációs állapotot. Bármely K-vitamin-dependens koagulációs faktor veleszületett hiánya esetén - amennyiben rendelkezésre áll - elsősorban specifikus tisztított koagulációs faktor-készítményt kell alkalmazni. Ha allergiás vagy anaphylaxiás reakciók jelentkeznek, a Beriplex alkalmazását azonnal meg kell szüntetni (értsd az injekció megszakítása) és el kell kezdeni a megfelelő kezelést. A kezelés módja függ a mellékhatás jellegétől és súlyosságától. A shock kezelésére előírt aktuális protokollt kell követni. Mind a szerzett, mind a veleszületett faktorhiányos betegek protrombinkomplex-szel történő kezelése, különösen annak ismétlése esetén, fennáll a thrombosis vagy a disseminált intravascularis coagulopathia kockázata. A rizikó nagyobb lehet izolált VII. faktorhiány kezelése esetén, ugyanis az egyéb, hosszabb féléletidejű, K-vitamin-dependens alvadási faktorok akkumulálódhatnak, és a normál értéknél jelentősen magasabb szintek alakulhatnak ki. A humán protrombinkomplex-készítménnyel kezelt betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, figyelve a disseminált intravascularis coagulopathia, illetve thrombosis jeleit és tüneteit. Ischaemiás szívbetegségben, szívinfarktuson átesett betegekben, májbetegségben szenvedőknél, műtét előtti vagy utáni állapotban, újszülötteknél, illetve azoknál a betegeknél, akiknél thromboembolia vagy disseminált intravascularis coagulopathia vagy egyidejűleg inhibitorhiány kockázata áll fenn, a Beriplex-et kizárólag óvatosan, szigorú ellenőrzés mellett szabad adni a thromboemboliás szövődmény kialakulásának potenciális veszélye miatt. Minden ilyen esetben mérlegelni kell a Beriplex-szel történő kezelés várható előnyét és a fent említett szövődmények kialakulásának veszélyét. Disseminált intravascularis coagulopathiában, bizonyos körülmények között szükség lehet a protrombinkomplex alvadási faktorainak pótlására. Erre azonban csak a consumptiós állapot megszűnte (pl. a kiváltó ok kezelése, az antitrombin III szintjének tartós normalizálódása) után kerülhet sor. A K-vitamin-antagonisták hatásának ellensúlyozása miatt a betegek az alapbetegség thromboemboliás kockázatával szembesülnek. Gondos mérlegelés után az antikoagulálást a legrövidebb időn belül folytatni kell. Nemkívánatos reakciók között előfordulhat II. típusú heparin indukálta thrombocytopenia kialakulása (HIT, II. típus). A HIT ismertetőjele a thrombocytaszám 50%-nál nagyobb csökkenése és/vagy új, illetve nem magyarázható thromboemboliás szövődmények előfordulása a heparin-kezelés alatt. Általában a heparin-kezelés bevezetését követő 4-14. napon kezdődik a HIT, de előfordulhat 10 órán belül is a közelmúltban (előző 100 napon belül) heparin-kezelésben részesült betegeknél. Egyes esetekben, olyan haemophilia B-ben szenvedő betegeknél, akik IX. faktort gátló ellenanyagokkal rendelkeznek és kórelőzményükben allergiás reakció is szerepel, az immuntolerancia kialakítását célzó kezelést követően nephrosis szindrómát észleltek. Újszülöttek K-vitamin-hiány okozta perinatalis vérzésének Beriplex-szel történő kezelésére nincs adat. A Beriplex maximum 343 mg (kb. 15 mmol) nátriumot tartalmaz 100 milliliterenként. Nátrium-szegény diéta alkalmazása esetén ezt figyelembe kell venni. Vírusbiztonság A humán vérből vagy vérplazmából előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásánál bekövetkező infekciók kizárására standard módszereket alkalmaznak a donorok kiválasztásánál, az egyedi plazmaadományok és plazmakeverékek fertőzést okozó specifikus markereinek ellenőrzésére, beleértve a gyártás folyamán alkalmazott hatékony vírusinaktiváló és víruseltávolító lépéseket is Mindezek ellenére nem zárható ki teljesen az emberi vérplazmából előállított gyógyszerek alkalmazásával a fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ez vonatkozik az ez idáig ismeretlen vagy újonnan felbukkanó vírusokra és egyéb kórokozókra. Az alkalmazott eljárások hatékonynak bizonyultak bizonyos burokkal rendelkező vírusok ellen, mint pl. humán immundefficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) és hepatitis C vírus (HCV), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) és a parvovírus B19 ellen. Humán plazmából készült protrombinkomplex-készítményekkel rendszeresen vagy ismételten kezelt betegeknél meg kell fontolni a megfelelő védőoltások (hepatitis A és B ellen) adását. Feltétlenül ajánlott, hogy minden esetben, amikor Beriplex injekciót kap a beteg, a készítmény nevét és gyártási számát rögzítsék, hogy a beteg és a gyártási tétel közötti kapcsolat visszakereshető legyen. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetésre és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás A túladagolás elkerülése érdekében a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a véralvadást, mivel a protrombinkomplex-koncentrátum nagy dózisainak használatához (túladagolás) myocardialis infarctus, disseminált intravascularis coagulopathia (DIC), vénás thrombosis és tüdőembólia társulhat. Túladagolás esetén a thromboemboliás szövődmények vagy DIC kialakulásának veszélye fokozott az ezen szövődmények szempontjából kockázatnak kitett betegeknél. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A humán protrombinkomplex-készítmények semlegesítik a K-vitamin-antagonisták hatását, de egyéb gyógyszerek tekintetében nem ismertek kölcsönhatások. Nagy dózisú humán protrombinkomplex-koncentrátummal kezelt betegnél végzett, heparinra érzékeny alvadási vizsgálatok során, figyelembe kell venni a beadott készítmény heparin-tartalmát. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Nem gyakran allergiás vagy anaphylaxiás típusú reakciókat észleltek, beleértve a súlyos anaphylaxiás reakciókat is (lásd 4.4 pontot). A szubsztitúciós terápia a protrombinkomplex egy vagy több faktorát gátló ellenanyagok kialakulásához vezethet. Ilyen gátló antitestek (inhibitorok) jelenlétére utal a gyenge terápiás válasz. Ilyen esetben útmutatásért, ajánlott felvenni a kapcsolatot egy speciális haemophilia-központtal. A Beriplex-ben lévő faktorok elleni antitestekkel rendelkező betegeknél anaphylaxiás reakciókat észleltek. Gyakran a testhőmérséklet emelkedését észlelték. Humán protrombinkomplex alkalmazását követően thromboemboliás események fellépésének kockázata áll fenn (lásd 4.4 pont). A Beriplex mellékhatásainak táblázatos összefoglalása Az alábbi mellékhatások a klinikai kipróbálás adatain, posztmarketing tapasztalatokon valamint tudományos irodalmi adatokon alapulnak. Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a MedDRA szervrendszerek szerinti besorolás alapján részletezi. A gyakorisági adatok a klinikai kipróbálás adatain alapulnak az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) és ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Standard Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás Gyakoriság Érbetegségek és tünetek és egyéb szervrendszer csoportok (SOC) Thromboemboliás események* Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Disseminált intravascularis coagulatio Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi vagy allergiás reakciók Nem gyakori Anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás shockot is Nem ismert Ellenanyagok kialakulása Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Testhőmérséklet-emelkedés Gyakori *beleértve a fatális kimenetelű eseteket is A fertőző ágensek átvitelével szembeni biztonságosságról lásd a 4.4 pontot. Gyermekek és serdülők A Beriplex gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, véralvadási faktorok, a II., VII., IX. és X. faktorok kombinációi. ATC kód: B02B D01 A K-vitamin segítségével, májban szintetizálódó II., VII., IX. és X. alvadási faktorokat együttesen protrombinkomplexnek nevezik. Az alvadási faktorokon kívül a Beriplex tartalmazza a K-vitamin-függő protein C és protein S antikoagulánsokat is. A VII. faktor az aktív VIIa. szerin-proteáz zimogén formája, amely a véralvadás extrinsic kaszkádját beindítja. A szöveti tromboplasztin faktor-VIIa. faktor komplexe aktiválja a IX. és X. faktorokat, melyek IXa. és Xa. faktorrá alakulnak. Az alvadási kaszkád további aktivációja során a protrombin (II. faktor) is aktiválódik és trombinná alakul. A trombin hatására a fibrinogénből fibrin lesz, ami az alvadékképződést eredményezi. A normál trombinképződés elengedhetetlen az elsődleges hemostasis részét képező thrombocyta-funkcióhoz. Izolált, súlyos VII. faktorhiány csökkent trombinképződést és vérzékenységi hajlamot eredményez, a fibrinképződés és a primer hemostasis zavara miatt. Az izolált IX. faktor hiánya okozza az egyik klasszikus haemophiliát (haemophilia B). A II. vagy a X. faktor izolált hiánya nagyon ritka, de súlyos formában a klasszikus haemophiliához hasonló vérzékenységi hajlamot okoz. A további összetevők, az alvadásgátló protein C és protein S szintézise szintén a májban történik. A protein C biológiai aktivitását a protein S, mint kofaktor, felerősíti. Az aktivált protein C akadályozza az alvadást az Va és VIIIa faktorok inaktiválásával. A protein S, mint a protein C kofaktora, segíti az alvadás gátlását. A protein C-hiány a thrombosis fokozott kockázatával jár együtt. A K-vitamin-dependens alvadási faktorok szerzett hiánya alakul ki K-vitamin-antagonistákkal végzett kezelés alatt. Súlyos hiány esetén erős vérzési hajlam alakul ki, ami sokkal inkább retroperitonalis és cerebralis vérzésként, nem pedig izom vagy ízületi vérzések formájában jelenik meg. Súlyos májelégtelenség szintén a K-vitamin-dependens alvadási faktorok szintjének kimutatható csökkenését és klinikailag jelentős vérzési hajlamot okozhat, melynek oka azonban gyakran összetett, mivel egyidejűleg csökkent mértékű intravascularis coagulatio, alacsony vérlemezkeszám, az alvadásgátlók hiánya és károsodott fibrinolysis van jelen. Humán protrombinkomplex alkalmazása megemeli a K-vitamin-dependens alvadási faktorok szintjét a plazmában, és átmenetileg korrigálni tudja az egy vagy több faktor hiányából eredő alvadási rendellenességet. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Farmakokinetikai és in vivo visszanyerési (IVR) adatokat kaptak egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatból (N= 15), valamint súlyosan vérző vagy perioperatív profilaxisban részesülő, K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegekkel (N= 98, N= 43) végzett két klinikai vizsgálatból. Vizsgálat Egészséges Önkéntesekkel: 15 egészséges önkéntest kezeltek 50 NE/kg Beriplex-szel. Az IVR a plazma mérhető faktor szintjeinek (NE/dl) növekedése, várhatóan a faktor-infúzió (NE/kg), mint pl. egy Beriplex adag beadását követően. A II., VII., IX., X. faktorok, a Protein C és S inkrementális IVR-értékeit vizsgálták. A maximális értékek 3 órás időintervallumon belül alakultak ki. Az átlagos egyedi hasznosulási értékek a 0,016 NE/ml IX. Faktor és a 0,028 Protein C értékek között találhatók. A plazma féléletidő és egyedi hasznosulás medián értékeit tartalmazza az alábbi táblázat: Paraméter Plazma féléletidő medián értékek (intervallum)/óra Egyedi hasznosulási értékek (IVR) (NE/ml) / (NE/ttkg) Mértani átlag 90% CI† II. Faktor 60 (25-135) 0,022 (0,020-0,023) VII. Faktor 4 (2-9) 0,024 (0,023-0,026) IX. Faktor 17 (10-127)* 0,016 (0,014-0,018) X. Faktor 31 (17-44) 0,021 (0,020-0,023) Protein C 47 (9-122)* 0,028 (0,027-0,030) Protein S 49 (33-83)* 0,020 (0,018-0,021) † megbízhatósági tartomány * terminális felezési idő; két-kompartmentes modell A Beriplex azonos módon oszlik el és metabolizálódik a szervezetben, mint az endogén II., VII., IX., és X. alvadási faktorok. Az intravénás alkalmazás az jelenti, hogy a készítmény azonnal hozzáférhető; a biológiai hasznosulás arányos a beadott mennyiséggel. Vizsgálat K-vitamin-antagonistákkal kezelt súlyosan vérző betegekkel: Az átlagos egyedi hasznosulást (IVR) azon 98 beteg adataiból számolták, akik Beriplex-et kaptak a K-vitamin-antagonista-kezelés alatti vérzések kezelésére. Az egyedi hasznosulás (IVR) 0,016 NE/ml VII. Faktor és a 0,019 NE/ml Protein C értékek között változott. Vizsgálat K-vitamin-antagonistákkal kezelt súlyosan vérző vagy perioperatív vérzésprofilaxisban részesülő betegekkel: Az átlagos egyedi hasznosulást (IVR) azon 43 beteg adataiból számolták, akik Beriplex-et kaptak a K-vitamin-antagonista-kezelés alatti vérzések kezelésére vagy perioperatív vérzésprofilaxisra. Az intravénásan alkalmazott 1 NE/kg Beriplex a plazma K-vitamin-dependens alvadási faktorok szintjét 0,013-0,023 NE/ml értékre emelte. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Beriplex a protrombinkomplex faktorait (II., VII., IX. és X. faktorok) tartalmazza hatóanyagként, melyek humán plazmából származnak és hatásuk megegyezik az endogén alvadási faktorokéval. Egerekben, egyszeri dózisú toxicitási vizsgálatban előkezelt, pasztörizált, de nem nanoszűrt készítménnyel, a legmagasabb dózis (200 NE/ttkg) alkalmazásakor közepes mértékű toxicitási tünetek jelentkeztek. Pasztörizált és nanoszűrt készítmény egyetlen, intravénás, legfeljebb 100 NE/kg dózisát a patkányok jól tolerálták. Ismételt dózisok beadásával végzett preklinikai vizsgálatok (krónikus toxicitási, karcinogenitási és reproduktív toxicitási) klasszikus állatmodellekben nem végezhetők el, a heterológ humán fehérjék által beindított antitest-képződés miatt. A Beriplex intravénás alkalmazásának lokális tolerancia vizsgálatát nyulakon végezték. A nyulakkal végzett neoantigenitás vizsgálat nem jelezte a pasztörizálási eljárásból származó neoepitop kialakulását. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Beriplex P/N 500: Por: Színtelen injekciós üveg (II. típus), latex-mentes infúziós dugóval (brómbutil gumi) lezárva, alumínium és lepattintható (ún. flip-off) műanyag kupakkal. Oldószer: 20 ml injekcióhoz való víz, színtelen üvegben (I. típus) latex-mentes infúziós dugóval (klórbutil vagy brómbutil gumi) lezárva, alumínium és lepattintható (ún. flip-off) műanyag kupakkal. Injekciós eszköz: 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Beriplex P/N 1000: Por: Színtelen injekciós üveg (II. típus), latex-mentes infúziós dugóval (brómbutil gumi) lezárva, alumínium és lepattintható (ún. flip-off) műanyag kupakkal. Oldószer: 40 ml injekcióhoz való víz, színtelen üvegben (I. típus) latex-mentes infúziós dugóval (klórbutil vagy brómbutil gumi) lezárva, alumínium és lepattintható (ún. flip-off) műanyag kupakkal. Injekciós eszköz: 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az alkalmazás módja Általános teendők - Az oldatnak tisztának vagy kissé opálosnak kell lennie. A szűrés/felszívás után (lásd alább), vizuálisan ellenőrizni kell a beadás előtt, hogy az oldat nem színeződik-e el, és nincsenek-e benne szilárd részecskék. - Zavaros, vagy részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad felhasználni. - A feloldást és a felszívást aszeptikus körülmények között kell végezni. Feloldás Az oldószert vigye szobahőmérsékletre. A port és az oldószert tartalmazó injekciós üvegek lepattintható kupakjait távolítsa el, majd a gumidugó felületét kezelje a fertőtlenítő oldattal és hagyja megszáradni mielőtt a Mix2Vial csomagot kibontaná. 1 1. Nyissa ki a Mix2Vial csomagot a fedőfólia lehúzásával. Ne vegye ki a Mix2Vial-t a buborékcsomagolásból! 2 2. Helyezze az oldószeres üveget egy sima, tiszta felületre, és tartsa szorosan. A buborékcsomagolással együtt a Mix2Vial készlet kék végében lévő tűt nyomja egyenesen lefelé és szúrja át az oldószeres üveg gumidugóját. 3 3. Óvatosan távolítsa el a buborékcsomagolást a Mix2Vial készletről úgy, hogy a tartót a karimájánál fogva felfelé húzza. Győződjön meg róla, hogy csak a buborékcsomagolást húzta le, és nem a Mix2Vial készletet. 4 4. Helyezze a port tartalmazó üveget egy sima és szilárd felületre. Az oldószeres üveget a rajta lévő Mix2Vial készlettel együtt fordítsa meg, és a készlet átlátszó végében lévő tűt nyomja egyenesen lefelé és szúrja át a port tartalmazó üveg gumidugóját. Az oldószer automatikusan átfolyik a készítményt tartalmazó üvegbe. 5 5. Egyik kezével fogja meg a Mix2Vial készlet készítményhez csatlakozó részét, másik kezével az oldószeres üveghez csatlakozó darabot, és óvatosan az óra járásával ellentétesen csavarja szét két részre. Az oldószeres üveget a hozzá kapcsolódó kék színű Mix2Vial darabbal együtt távolítsa el. 6 6. A készítményt tartalmazó üveget a rajta lévő átlátszó adapterrel enyhén mozgassa és győződjön meg róla, hogy a készítmény teljesen feloldódik. Ne rázza az üveget. 7 Szívjon levegőt az üres, steril fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt az óramutató járásával megegyező irányba csavarva a függőlegesen álló készítményüvegen lévő Mix2Vial készlet Luer Lock csatlakozójához. Nyomja a levegőt a készítményt tartalmazó üvegbe. Felszívás és alkalmazás 8 8. Tartsa a fecskendő dugattyúját benyomva, és fordítsa meg az üveget a fecskendővel együtt, majd szívja ki az oldatot a dugattyú lassú visszahúzásával. 9 9. Amint az oldat teljes mennyisége a fecskendőbe került, fogja szorosan a fecskendőt (a dugattyúval lefelé tartva) és a Mix2Vial készlet átlátszó részét válassza le a fecskendőről az óramutató járásával ellentétes irányba csavarva. Ügyelni kell arra, hogy vér ne jusson a terméket tartalmazó fecskendőbe, mert fennáll a kockázata, hogy a vér megalvad a fecskendőben, és az alvadék beadásra kerülhet a betegbe. Abban az esetben, ha egynél több injekciós üveg Beriplex-re van szükség, lehetőség van több injekciós üveg tartalmának egyesítésére és infúzióként történő beadására, kereskedelemben kapható infúziós szerelékkel. Azonban ilyen esetekben a Beriplex oldatot nem szabad hígítani. Az oldatot intravénásan kell beadni (nem több mint 8 ml/perc sebességgel*). * a Beriplex klinikai kipróbálása során a 70 kg-nál kisebb testsúlyú betegek maximum 0,12 ml/kg/perc (kevesebb, mint 8 ml/perc) sebességgel adhatták be. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Feloldás után az oldat szobahőmérsékleten (max. 25 °C) 24 órán át kémiailag és fizikailag stabil. Mikrobiológiai megfontolásból a feloldott terméket azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6408/01 Beriplex P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz OGYI-T-6408/02 Beriplex P/N 1000 por és oldószer oldatos injekcióhoz 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Beriplex P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. november 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. HH. NN. Beriplex P/N 1000 por és oldószer oldatos injekcióhoz A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. február 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 10. 10. SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. január 30. 12 OGYÉI/73316/2020 OGYÉI/73317/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség és szoptatás A humán protrombinkomplex alkalmazásának biztonságosságát terhesség és szoptatás ideje alatt nem határozták meg. Az állatkísérletek nem alkalmasak a terhességre, embryonalis/foetalis fejlődésre, szülésre vagy postnatalis fejlődésre vonatkozó biztonságosság megítélésére. Ennek megfelelően a humán protrombinkomplex terhességben és a szoptatás idején kizárólag akkor adható, ha az egyértelműen indokolt. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. | 
