Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szirup. Enyhén viszkózus, tiszta, színtelen vagy sárgásbarna színű folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg lakozamidot tartalmaz milliliterenként a szirup. 2000 mg lakozamidot tartalmaz egy 200 ml-es palack. Ismert hatású segédanyagok: A Vimpat szirup 187 mg szorbitot (E420), 2,60 mg nátrium-metil-parahidroxibenzoátot (E219), 2,14 mg propilén-glikolt (E1520), 1,42 mg nátriumot és 0,032 mg aszpartámot (E951) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása glicerin (E422) karmellóz-nátrium folyékony szorbit (kristályosodó) (E420) polietilén-glikol 4000 nátrium-klorid citromsav, vízmentes aceszulfám-kálium (E950) nátrium-metil-parahidroxibenzoát (E219) eper ízanyag (propilén-glikolt (E1520), maltolt tartalmaz) elfedő ízanyag (propilén-glikolt (E1520), aszpartámot (E951), aceszulfám-káliumot (E950), maltolt, ionmentes vizet tartalmaz) tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vimpat monoterápiaként javallott 2 éves kortól epilepsziában szenvedő, gyermekek és serdülők valamint felnőttek - másodlagos generalizációval járó vagy anélküli - parciális görcsrohamainak kezelésére. A Vimpat adjuváns terápiaként javallott • epilepsziában szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek - másodlagos generalizációval járó vagy anélküli - parciális görcsrohamainak kezelésére. • idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia. A felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek ajánlott adagolását az alábbi táblázat foglalja össze. A lakozamidot naponta kétszer kell bevenni körülbelül 12 órás időközzel. Ha egy adag kimaradt, a beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul vegye be a kimaradt adagot, majd a következő adag lakozamidot a szokásos tervezett időben vegye be. Ha a beteg a következő adag bevételét megelőző 6 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor utasítani kell, hogy a következő adag lakozamidot az előírt megszokott időben vegye be. A betegnek nem szabad dupla adagot bevennie. 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek serdülők és felnőttek Kezdő dózis Titrálás (lépcsőzetesen növelve) Maximális ajánlott dózis Monoterápia: 50 mg naponta kétszer (100 mg/nap) vagy 100 mg naponta kétszer (200 mg/nap) Adjuváns terápia: 50 mg naponta kétszer (100 mg/nap) 50 mg kétszer egy nap (100 mg/nap) heti rendszerességg el Monoterápia: legfeljebb 300 mg naponta kétszer (600 mg/nap) Adjuváns terápia: legfeljebb 200 mg naponta kétszer (400 mg/nap) Alternatív kezdeti adagolás* (ha alkalmazható): 200 mg egyszeri telítő dózis, amelyet naponta kétszer 100 mg követ (200 mg/nap) *A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy garantált a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban. 2 éves kor feletti gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők Kezdő dózis Titrálás (lépcsőzetesen növelve) Maximális ajánlott dózis Monoterápia és adjuváns terápia: 1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap) 1 mg/ttkg kétszer egy nap (2 mg/ttkg/nap ) heti rendszerességg el Monoterápia: - legfeljebb 6 mg/ttkg naponta kétszer (12 mg/ttkg/nap) ? 10 kg - < 40 kg közötti testtömegű betegeknél - legfeljebb 5 mg/ttkg naponta kétszer (10 mg/ttkg/nap) ? 40 kg - < 50 kg közötti testtömegű betegeknél Adjuváns terápia: - legfeljebb 6 mg/ttkg naponta kétszer (12 mg/ttkg/nap) ? 10 kg - < 20 kg közötti testtömegű betegeknél - legfeljebb 5 mg/ttkg naponta kétszer (10 mg/ttkg/nap) ? 20 kg - < 30 kg közötti testtömegű betegeknél - legfeljebb 4 mg/ttkg naponta kétszer (8 mg/ttkg/nap) ? 30 kg - < 50 kg közötti testtömegű betegeknél 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők és felnőttek Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére) A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni. A lakozamid-kezelés naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő adaggal is elindítható, az orvosnak a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások összehasonlításával végzett mérlegelése alapján. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap), a naponta kétszer 300 mg maximális ajánlott adag (600 mg/nap) eléréséig. Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi kétszeri 200 mg-nál (400 mg/nap) magasabb dózist, és további antiepilepsziás gyógyszer adása szükséges, az alábbi adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni. Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére) A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap) tovább emelhető, a napi kétszeri 200 mg-os (400 mg/nap) maximális ajánlott adag eléréséig. 2 éves kor feletti gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők Az adagot testtömeg alapján kell meghatározni. Ezért ajánlott a kezelést a sziruppal kezdeni, és szükség esetén tablettára váltani. A szirup felírásakor az adagot térfogatban (ml) kell megadni tömeg (mg) helyett. Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére) Az ajánlott kezdő adag 1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után a kezdeti terápiás dózisra, napi kétszeri 2 mg/ttkg-ra (4 mg/ttkg/nap) kell emelni. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten napi kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap) tovább emelhető. A dózist fokozatosan kell növelni az optimális válaszreakció eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. 10 kg és 40 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. 40 és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5 mg/ttkg (10 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. Az alábbi táblázatok példákat mutatnak be a beadandó szirup térfogatára az előírt dózis és testtömeg függvényében. A szirup pontos mennyiségét a gyermek pontos testtömegének megfelelően kell kiszámítani. A kiszámított térfogatot az adagolóeszköz legközelebbi beosztásának megfelelő értékre kell kerekíteni. Ha a kiszámított térfogat egyenlő távolságra van két beosztás között, a nagyobb beosztás által jelölt dózist kell alkalmazni (lásd Az alkalmazás módja). A 10 kg és kevesebb mint 40 kg közötti testtömegű, 2 éves kor feletti gyermekek napi kétszeri monoterápiás adagja a parciális görcsroham kezelésére Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét 6. hét Előírt dózis 0,1 ml/ttkg (1 mg/ttkg) Kezdő dózis 0,2 ml/ttkg (2 mg/ttkg) 0,3 ml/ttkg (3 mg/ttkg) 0,4 ml/ttkg (4 mg/ttkg) 0,5 ml/ttkg (5 mg/ttkg) 0,6 ml/ttkg (6 mg/ttkg) Maximális ajánlott dózis Ajánlott eszköz: 10 ml-es fecskendő 1 ml és 20 ml közötti térfogathoz *30 ml-es adagolópohár 20 ml-nél nagyobb térfogathoz Testtömeg Beadott térfogat 10 kg 1 ml (10 mg) 2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg) 6 ml (60 mg) 15 kg 1,5 ml (15 mg) 3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg) 6 ml (60 mg) 7,5 ml (75 mg) 9 ml (90 mg) 20 kg 2 ml (20 mg) 4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 8 ml (80 mg) 10 ml (100 mg) 12 ml (120 mg) 25 kg 2,5 ml (25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg) 15 ml (150 mg) 30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 15 ml (150 mg) 18 ml (180 mg) Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét 6. hét 35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 17,5 ml (175 mg) 21 ml* (210 mg) 1 ml és 20 ml közötti térfogat esetén a beteggel meg kell beszélni, hogy a 10 ml-es szájfecskendőt használja. * 20 ml feletti térfogat esetén a beteggel meg kell beszélni, hogy a 30 ml-es adagolópoharat használja. A 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők napi kétszeri monoterápiás adagja a parciális görcsroham kezelésére(1) Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét Előírt dózis 0,1 ml/ttkg (1 mg/ttkg) Kezdő dózis 0,2 ml/ttkg (2 mg/ttkg) 0,3 ml/ttkg (3 mg/ttkg) 0,4 ml/ttkg (4 mg/ttkg) 0,5 ml/ttkg (5 mg/ttkg) Maximális ajánlott dózis Ajánlott eszköz: 10 ml-es fecskendő 1 ml és 20 ml közötti térfogathoz *30 ml-es adagolópohár 20 ml-nél nagyobb térfogathoz Testtömeg Beadott térfogat 40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) 20 ml (200 mg) 45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg) 22,5 ml* (225 mg) (1) Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű serdülőknél az adag ugyanakkora, mint a felnőtteknél. 1 ml és 20 ml közötti térfogat esetén a beteggel meg kell beszélni, hogy a 10 ml-es szájfecskendőt használja. * 20 ml feletti térfogat esetén a beteggel meg kell beszélni, hogy a 30 ml-es adagolópoharat használja. Adjuváns terápia (az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4 éves kortól vagy a parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kortól ) A javasolt kezdő adag 1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után napi kétszeri 2 mg/ttkg (4 mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra kell emelni. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap). A dózist fokozatosan kell beállítani az optimális válaszreakció eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A felnőttekhez képest nagyobb clearance miatt 10 kg és 20 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. 20 kg és 30 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5 mg/ttkg (10 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, és 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 4 mg/ttkg (8 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, bár nyílt vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2 pont) ez utóbbi csoportból, kisszámú gyermek esetében legfeljebb napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak. Az alábbi táblázatok példákat mutatnak be a beadandó szirup térfogatára az előírt dózis és testtömeg függvényében. A szirup pontos mennyiségét a gyermek pontos testtömegének megfelelően kell kiszámítani. A kiszámított térfogatot az adagolóeszköz legközelebbi beosztásának megfelelő értékre kell kerekíteni. Ha a kiszámított térfogat egyenlő távolságra van két beosztás között, a nagyobb beosztásnak megfelelő dózist kell alkalmazni. A 10 kg és kevesebb mint 20 kg közötti testtömegű, 2 éves kor feletti gyermekek napi kétszeri adjuváns terápiás adagja Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét 6. hét Előírt dózis 0,1 ml/ttkg (1 mg/ttkg) Kezdő dózis 0,2 ml/ ttkg (2 mg/t tkg) 0,3 ml/ttk g (3 mg/ttk g) 0,4 ml/tt kg (4 mg/tt kg) 0,5 ml/tt kg (5 mg/tt kg) 0,6 ml/tt kg (6 mg/tt kg) Maximá lis ajánlott dózis Ajánlott eszköz: 10 ml-es fecskendő 1 ml és 20 ml közötti térfogathoz Testtömeg Beadott térfogat 10 kg 1 ml (10 mg) 2 ml (20 mg ) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg) 6 ml (60 mg) 12 kg 1.2 ml (12 mg) 2.4 ml (24 mg ) 3.6 ml (36 mg) 4.8 ml (48 mg) 6 ml (60 mg) 7.2 ml (72 mg) 14 kg 1,4 ml (14 mg) 2,8 ml (28 mg ) 4,2 ml (42 mg) 5,6 ml (56 mg) 7 ml (70 mg) 8,4 ml (84 mg) 15 kg 1,5 ml (15 mg) 3 ml (30 mg ) 4,5 ml (45 mg) 6 ml (60 mg) 7,5 ml (75 mg) 9 ml (90 mg) 16 kg 1,6 ml (16 mg) 3,2 ml (32 mg ) 4,8 ml (48 mg) 6,4 ml (64 mg) 8 ml (80 mg) 9,6 ml (96 mg) 18 kg 1,8 ml (18 mg) 3,6 ml (36 mg ) 5,4 ml (54 mg) 7,2 ml (72 mg) 9 ml (90 mg) 10,8 ml (108 mg ) A 20 kg és kevesebb mint 30 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők napi kétszeri adjuváns terápiás adagja Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét Előírt dózis 0,1 ml/ttkg (1 mg/ttkg) Kezdő dózis 0,2 ml/ttkg (2 mg/ttkg) 0,3 ml/ttkg (3 mg/ttkg) 0,4 ml/ttkg (4 mg/ttkg) 0,5 ml/ttkg (5 mg/ttkg) Maximális ajánlott dózis Ajánlott eszköz: 10 ml-es fecskendő 1 ml és 20 ml közötti térfogathoz Testtömeg Beadott térfogat 20 kg 2 ml (20 mg) 4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 8 ml (80 mg) 10 ml (100 mg) 22 kg 2,2 ml (22 mg) 4,4 ml (44mg) 6,6 ml (66 mg) 8,8 ml (88 mg) 11 ml (110 mg) 24 kg 2,4 ml (24 mg) 4,8 ml (48 mg) 7,2 ml (72 mg) 9,6 ml (96 mg) 12 ml (120 mg) 25 kg 2,5 ml (25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg) 26 kg 2,6 ml (26 mg) 5,2 ml (52 mg) 7,8 ml (78 mg) 10,4 ml (104 mg) 13 ml (130 mg) Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét 28 kg 2,8 ml (28 mg) 5,6 ml (56 mg) 8,4 ml (84 mg) 11,2 ml (112 mg) 14 ml (140 mg) 30 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők napi kétszeri adjuváns terápiás adagja Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét Előírt dózis 0,1 ml/ttkg (1 mg/ttkg) Kezdő dózis 0,2 ml/ttkg (2 mg/ttkg) 0,3 ml/ttkg (3 mg/ttkg) 0,4 ml/ttkg (4 mg/ttkg) Maximális ajánlott dózis Ajánlott eszköz: 10 ml-es fecskendő 1 ml és 20 ml közötti térfogathoz Testtömeg Beadott térfogat 30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) 45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg) A lakozamid-kezelés kezdése telítő dózissal (kezdeti monoterápia vagy átállás monoterápiára a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelése esetén) 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél a lakozamidkezelés elkezdhető egyetlen 200 mg-os telítő dózissal is, amelyet körülbelül 12 órával később egy naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) fenntartó adagolás követ. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a dózis tovább emelhető a fent leírtak szerint. A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban. A kezelés megszakítása Amennyiben a lakozamid adását meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan végezni, heti 4 mg/ttkg/nap (50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) vagy 200 mg/nap (50 kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél) lépésekben azoknál a betegeknél, akik elérték a ? 6 mg/ttkg/nap, illetve a ? 300 mg/nap lakozamid dózist. Heti 2 mg/ttkg/nap vagy 100 mg/nap lépésekben történő lassúbb csökkentés is megfontolható, ha orvosilag szükséges. Annál a betegnél, akiknél súlyos szívritmuszavar jelentkezik, fel kell mérni a klinikai előny/kockázat, arányát és amennyiben szükséges a lakozamid-kezelést le kell állítani. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves kor felett) Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese-clearance csökkenést és az AUC-szintek emelkedését (lásd a következő, "Vesekárosodás" című bekezdést és az 5.2 pontot). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400 mg-ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (kreatinin-clearance >30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél megfontolható a 200 mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését (>200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250 mg és a dózis emelését óvatosan kell végezni. Amennyiben telítő dózis javallott, a 100 mg-os kezdő adagot az első héten naponta kétszer 50 mg-os adagolással kell folytatni. 50 kg-nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a maximális adag 25%-os csökkentése javasolt. Az összes olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%ának megfelelő kiegészítő adag alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300 mg. A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű felnőttek esetén megfontolható a 200 mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését (>200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Felnőttek adatai alapján, az 50 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a maximális dózis 25%-os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Dózismódosításra lehet szükség, ami alatt a betegnél gondosan figyelni kell a betegség aktivitását és a lehetséges mellékhatásokat. Gyermekek és serdülők A lakozamid alkalmazása nem ajánlott elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4 év alatti gyermekeknél, és parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kor alatt, mivel ezeknél a korcsoportoknál csak korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatos adatok. Telítő dózis Telítő dózis alkalmazását gyermekeknél nem vizsgálták. 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők és gyermekeknél a telítő dózis alkalmazása nem ajánlott. Az alkalmazás módja A lakozamid szirupot szájon át kell bevenni. A Vimpat szirupot tartalmazó palackot használat előtt jól fel kell rázni. A lakozamid étellel együtt vagy anélkül egyaránt bevehető. A lakozamid szirup az alábbiakkal van ellátva: - egy 30 ml-es adagolópohár. Egy teljes adagolópohár (30 ml) 300 mg lakozamidnak felel meg. A legkisebb térfogat 5 ml, ami 50 mg lakozamidnak felel meg. Az 5 ml-es beosztástól kezdve minden egyes beosztás 5 ml-nek felel meg, ami 50 mg lakozamid; - egy adapterrel ellátott 10 ml-es szájfecskendő (fekete beosztásokkal). Egy teljes szájfecskendő (10 ml) 100 mg lakozamidnak felel meg. A legkisebb felszívható térfogat 1 ml, ami 10 mg lakozamid. Az 1 ml-es beosztástól kezdve minden egyes beosztás 0,25 ml-nek felel meg, ami 2,5 mg lakozamid. Az orvosnak meg kell beszélnie a beteggel, hogy a megfelelő mérőeszközt használja. Ha a szükséges dózis 10 mg (1 ml) és 100 mg (10 ml) között van, a 10 ml-es szájfecskendőt kell használni. Ha a szükséges dózis 100 mg (10 ml) és 200 mg (20 ml) között van, a 10 ml-es szájfecskendőt kétszer kell használni. Ha a szükséges dózis nagyobb 200 mg-nál (20 ml), a 30 ml-es adagolópoharat kell használni. A dózist a legközelebbi beosztásnak megfelelő értékre kell kerekíteni. A használatra vonatkozó utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis- (AV-) blokk. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás Antiepilepsziás gyógyszerekkel különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét lakozamid esetében. Ezért a betegeknél ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei lépnének fel (lásd 4.8 pont). Szívritmus és ingerületvezetés Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a lakozamid a PR-intervallum dózisfüggő megnyúlását okozhatja. A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni proarrhythmiás állapotú betegeknél, például akiknek ismerten szív ingerületvezetési zavarai vannak, vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis ischaemia/infarctus, szívelégtelenség, strukturális szívbetegség, a szív nátriumioncsatornáinak működési zavarai), vagy akiket a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek, ideértve az antiarrhythmiás gyógyszereket és a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikus gyógyszereket is (lásd 4.5 pont), továbbá idős betegeknél. Ezeknél a betegeknél a lakozamid dózis napi 400 mg fölé történő emelése előtt, és a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotának elérése után megfontolandó egy EKG-vizsgálat elvégzése. Az epilepsziás betegeken lakozamiddal végzett, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nem jelentettek pitvarfibrillációt illetve remegést; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepsziavizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során Posztmarketing tapasztalatok alapján AV blokkot jelentettek (ideértve a másodfokú vagy súlyosabb AV blokkot). Proarrhythmiás állapotú betegeknél ventricularis tachyarrhythmiáról számoltak be. Ritka esetekben ezek az események asystoléhez, szívmegálláshoz és halálhoz vezettek a proarrhythmiás állapotú betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek jelentkeznek. Szédülés Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülés, illetve az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8 pont). Mioklónusos görcsrohamok újonnan történő kialakulásának vagy rosszabbodásának lehetősége Újonnan kialakult vagy rosszabbodó mioklónusos görcsrohamokról számoltak be a PGTCS-es felnőttek, gyermekek és serdülők esetében, különösen a titrálás alatt. Az egynél több görcsrohamtípussal bíró betegek esetében mérlegelni kell az egyik görcsrohamtípus kontrollálásának előnyeit a többi típus megfigyelhető rosszabbodásával szemben. Az elektro-klinikai romlás lehetősége specifikus gyermekgyógyászati epilepsziás szindrómákban A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát olyan epilepszia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél még nem vizsgálták, akiknél a fokális és generalizált rohamok egyidejűleg lehetnek jelen. Segédanyagok Segédanyagok, amelyek intoleranciát okozhatnak A Vimpat szirup nátrium-metil-hidroxibenzoátot (E219) tartalmaz, amely (esetleg késleltetett) allergiás reakciókat okozhat. A Vimpat szirup szorbitot (E420) tartalmaz. Ritka, örökletes fruktóz-intoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. A szorbit hasi kellemetlen érzést és enyhe hasmenést okozhat. A Vimpat szirup aszpartámot (E951), egy fenil-alanin forrást tartalmaz, ami ártalmas lehet a phenylketonuriában szenvedő egyénekre. Az aszpartám alkalmazásának értékelésére 12 hetesnél fiatalabb újszülöttek esetén sem klinikai, sem nem klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. A Vimpat szirup propilén-glikolt (E1520) tartalmaz. Nátriumtartalom A Vimpat szirup 1,42 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,07%-ának. Káliumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz 60 milliliterenként, azaz gyakorlatilag "káliummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid-kezelés során szédülést, illetve homályos látást észleltek. Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre. 4.9 Túladagolás Tünetek A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg. • A 400 mg és 800 mg közötti dózisokkal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai klinikailag nem különböztek a lakozamid javasolt adagjaival kezelt betegeknél megfigyeltektől. • 800 mg-ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat (generalizált tónusos-clonusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri adagban történő több grammos akut lakozamid túladagolást követően számoltak be. Kezelés A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A lakozamid túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat, és sor kerülhet hemodialízisre is, amennyiben szükséges (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azon betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismert módon kapcsolatba hozhatók a PR-szakasz-megnyúlással (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepilektikumokat, valamint antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok alcsoport elemzése azonban nem igazolta a PR-megnyúlás fokozott mértékét azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepint, illetve lamotrigint kaptak. In vitro adatok Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P-glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését. In vivo adatok A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a - CYP3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200 mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-jét, de a midazolám Cmax-értéke enyhén (30%-kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300 mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP2C19 és - CYP3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját. A CYP2C19-gátló omeprazol (40 mg-os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid-expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót. A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők. Erős enzim-induktorok, például a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid expozíciót. Emiatt az ezen enzim-induktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni. Antiepilepsziás gyógyszerek Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepid és a valproinsav. Egy különböző korcsoportokban elvégzett populációs farmakokinetikai analízisek becslése szerint más, ismert enzim-induktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%-kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, illetve 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél. Oralis antikoncipiensek Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek - etinilösztradiol és levonorgesztrel - között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták. Egyéb Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között. Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában. Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni. A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%-nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Ezerháromszáznyolc, parciális görcsrohamokban szenvedő betegen végzett placebo-kontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9%-ánál és a placebo-csoportba randomizáltak 35,2%-ánál jelentettek legalább 1 mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (?10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő volt és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében. Az összes kontrollált klinikai vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6% volt. A lakozamid-terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt. A központi idegrendszeri mellékhatások, például a szédülés előfordulási gyakorisága magasabb lehet a telítő dózis alkalmazása után. Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító "non-inferiority" típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (?10%), a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelteknél 15,6% volt. Egy 4 éves vagy idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A PGTCSes betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5% a lakozamidcsoportban és 0% a placebocsoportban) és az ataxia (3,3% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban bejelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1% volt a lakozamid-csoportban, és 4,1% volt a placebocsoportban. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a posztmarketing tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Agranulocytosis(1 ) Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyógyszertúlérzékenység(1) Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)(1, 2) Pszichiátriai kórképek Depresszió Zavartság Álmatlanság(1) Agresszivitás Izgatottság(1) Eufóriás hangulat(1) Pszichotikus zavar(1) Öngyilkossági kísérlet(1) Öngyilkossági gondolatok Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Hallucináció(1) Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Fejfájás Mioklónusos görcsrohamok(3) Ataxia Egyensúlyzavar Memóriazavar Kognitív zavar Aluszékonyság Tremor Nystagmus Hypaesthesia Dysarthria Figyelemzavar Paraesthesia Syncope(2) Koordinációs zavar Dyskinesia Convulsio Szembetegségek és szemészeti tünetek Kettőslátás Homályos látás A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Atrioventricularis blokk(1, 2) Bradycardia(1, 2) Pitvarfibrilláció (1, 2) Pitvari remegés(1, 2) Ventricularis tachyarrhythmia(1 ) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Émelygés Hányás Székrekedés Flatulentia Dyspepsia Szájszárazság Hasmenés Máj- és epebetegségek illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(2) Emelkedett májenzim értékek (a normálérték felső határának több mint 2-szerese)(1) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Bőrkiütés(1) Angioedema(1) Urticaria(1) Stevens- Johnsonszindróma(1) Toxicus epidermalis necrolysis(1) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet Izomgörcsök Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Járászavar Asthenia Fáradtság Ingerlékenység Részegség érzése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés Bőr laceratio Zúzódás (1) Posztmarketing tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások (2) Lásd "Egyes mellékhatások leírása" (3) PGTCS vizsgálatokban jelentették Egyes mellékhatások leírása A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR-intervallum dózisfüggő növekedése. A PR-intervallum megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel. Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegekben a bejelentett első fokú AV-blokk előfordulási gyakorisága "nem gyakori", 0,7%, 0%, 0,5% illetve 0% volt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AVblokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A posztmarketing tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid-kezelés mellett másod- és harmadfokú AV-blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító "klinikai vizsgálatban a PR intervallum megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid és a karbamazepin csoportban. Az összesített adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága "nem gyakori" volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n = 944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n = 364) epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444 beteg közül 7-nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelt 442 beteg közül 1-nél (0,2%) syncope esetet jelentettek. Pitvarfibrillációt illetve remegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során. Laboratóriumi eltérések Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyelték meg lakozamiddal végzett placebokontrollos vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1-3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. Az ALT-nek a normálérték felső határának 3-szorosára vagy magasabbra történő emelkedése a Vimpat-tal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál (0/356) fordult elő. Több szervet érintő túlérzékenységi reakció Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció néven (DRESS) is ismert). Ezeknek a reakcióknak megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és kiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni. Gyermekek és serdülők A lakozamid placebokontrollos (255 1 hónap és 4 év közötti beteg, és 343 4 év és 17 év közötti beteg) és nyílt klinikai vizsgálatokban (847 1 hónaposnál idősebb és legfeljebb 18 éves beteg), adjuváns terápiában, parciális görcsrohamokban szenvedő, gyermekeknél és serdülőknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. Mivel a 2 évesnél fiatalabb gyermekről rendelkezésre álló klinikai adatok korlátozottak, a lakozamid nem ajánlott ebben a korcsoportban. A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt további mellékhatások a láz, nasopharyngitis, pharyngitis, csökkent étvágy, szokatlan viselkedés és letargia voltak. Aluszékonyságot nagyobb gyakorisággal jelentettek gyermekeknél és serdülőknél (? 1/10) a felnőttekhez képest (? 1/100 - < 1/10). Idősek A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (? 65 év) hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, hasmenés és tremor gyakoriságát nagyobb különbséggel (?5%) jelentették idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. Legnagyobb különbség a leggyakoribb szívet érintő mellékhatás, az első fokú AV-blokk előfordulási arányában volt az idősek és fiatalok között. Ezt az idősek 4,8%-ánál (3/62) jelentették, ezzel szemben a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 1,6% (6/382) volt a lakozamiddal kezelteknél. A kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2% (35/382) volt. Ezek az idősek és fiatalok között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepiletikumok, ATC kód: N03AX18 Hatásmechanizmus A hatóanyag, a lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamid) egy funkcionalizált aminosav. Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, ahogyan a lakozamid kifejti antiepilesziás hatását emberben. In vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven fokozza a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktivációját, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi. Farmakodinámiás hatások A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún "kindling" kialakulását. Nemklinikai kísérletekben a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal, illetve gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott. Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok) Felnőttek Monoterápia A lakozamid hatásosságát monoterápiában, egy kettős vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel szembeni "non-inferiority" típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcsrohamokban szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400-1200 mg nap, míg a lakozamid esetén 200-600 mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legalább 121 hétig tartott. A Kaplan-Meier féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8% volt a lakozamiddal, és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség -1,3% (95%-os CI: -5,5, 2,8) volt. A Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12 hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65 éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban, 62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél (88,7%) 200 mg/nap, 6 betegnél (9,7%) 400 mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6%) emelték 400 mg/nap fölé. Áttérés monoterápiára A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikuskontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70 év közötti beteget vontak be, akik kórtörténetében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid monoterápiára (400 mg/nap vagy 300 mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál, illetve 70,7%-ánál 57-105 napig (középérték 71 nap) a célként kitűzött, 70 napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt. Adjuváns terápia Az ajánlott dózisokban (200 mg/nap, 400 mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos, 12 hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600 mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollált adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400 mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt az adagot központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600 mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400 mg. Ezeket - az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23 éve szerepeltek parciális görcsrohamok - úgy tervezték, hogy 1-3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200 mg/nap lakozamid, illetve a 400 mg/nap lakozamid esetében. Az intravénás lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt, egyetlen intravénás telítő dózis alkalmazásával (beleértve a 200 mg-ot is), melyet naponta kétszer per os adagolás követ (az intravénás dózissal azonos adagban), adjuváns kezelésként, 16-60 éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál. Gyermekek és serdülők A részleges rohamok hasonló kórélettant és klinikai manifesztációt mutatnak a 2 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 2 éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, és akiknél a gyermekgyógyászati dózis-módosítások megtörténtek (lásd 4.2 pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8 pont). A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8 hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6 hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1 - ?3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4 héten belül még legalább 2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8 hetes időszak alatt legfeljebb 21 napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n = 172) vagy lakozamidra (n = 171) randomizálták. Az adagolás 2 mg/ttkg/nap dózisban kezdődött az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve 100 mg/nap dózisban az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, 2 megosztott dózisban. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2 mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50 kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100 mg/nap egységekkel az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál. Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3 napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10- hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba. A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p=0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid és a placebo csoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16.342, 44.277). Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető 52,9% volt a lakozamid csoportban és 33,3% a placebo csoportban. A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid, mind a placebo csoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt. Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok) Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus klinikai vizsgálatban. A vizsgálat egy 12 hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4 hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24 hetes kezelési időszakból (amely egy 6 hetes titrálási időszakból és egy 18 hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1-3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16 hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS-en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n = 118, placebo n = 121; közülük 8 beteg a ? 4 - < 12 éves korcsoportba, 16 beteg pedig a ? 12 - < 18 éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16 beteg pedig a placebocsoportban). A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12 mg/ttkg/nap a 30 kg-nál kisebb testtömegűek esetében, 8 mg/ttkg/nap a 30-50 kg testtömegűek esetében, illetve 400 mg/nap a legalább 50 kg testtömegűek esetében. Hatásossági változó Paraméter Placebo N = 121 Lakozamid N = 118 A második PGTCS-ig eltelt idő Medián (nap) 77,0 - 95%-os CI 49,0; 128,0 - Lakozamid - Placebo Kockázati arány 0,540 95%-os CI 0,377; 0,774 p-érték < 0,001 Görcsroham mentesség Rétegzett Kaplan-Meier-becslés (%) 17,2 31,3 95%-os CI 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakozamid - Placebo 14,1 95%-os CI 3,2; 25,1 p-érték 0,011 Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS-ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan-Meier-módszerrel, mert a betegek > 50%-ánál nem lépett fel második PGTCS a 166. napig. A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a lakozamid gyorsan és teljesen felszívódik. A lakozamid tabletta oralis biohasznosulása közel 100%. Szájon át történő alkalmazást követően a változatlan formájú lakozamid plazmakoncentrációja gyorsan növekszik, és a Cmax értékét az adagolást követően körülbelül 0,5-4 óra múlva éri el. A Vimpat tabletta és a belsőleges szirup egymással bioekvivalensek. A táplálék nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6 l/ttkg. A lakozamidnak kevesebb, mint 15%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A dózis 95%-a ürül a vizelettel, lakozamid és metabolitok formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert. A vizelettel kiválasztott legfontosabb vegyületek a változatlan lakozamid (körülbelül a dózis 40%-a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%-nál kisebb arányban. A vizeletben körülbelül 20%-ot tesz ki egy poláris frakció - valószínűleg egy szerin-származék -, amely azonban csak kis mennyiségben (0-2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitokat kis mennyiségben (0,5-2%) találtak a vizeletben. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O dezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították. Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid expozícióban, amikor összehasonlították a farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély. Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%-a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása. Kiválasztás A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5%-a a székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3 napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik. Egyetlen 200 mg-os telítő dózissal a megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100 mg-os per os dózis alkalmazása után. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Nem Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira. Vesekárosodás A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a Cmax értéke azonban nem változott. A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4 órás hemodialízis kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2 pont). Az O-dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24 órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUCnorm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem-renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 pont). Idősek (65 éves kor felettiek) Egy idős férfiakon és nőkön végzett vizsgálatban - amelybe 4, 75 éves kor feletti beteget vontak be -, az AUC-érték 30, illetve 50%-kal volt magasabb fiatal emberek értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testsúllyal korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renalis clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az idős egyéneknél. Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg hat placebokontrollos randomizált vizsgálatból és öt nyílt vizsgálatból nyert, 1655 epilepsziás felnőtt és gyermek és serdülő ritka plazmakoncentráció adatait felhasználva, akiknek életkora 1 hónaptól 17 éves korig terjedt. Ezen vizsgálatok közül hármat felnőtteknél, 7-et gyermekeknél és serdülőknél és 1-et vegyes korcsoportúaknál végeztek. Az alkalmazott lakozamid dózis napi kétszeri bevitel mellett 2-17,8 mg/ttkg/nap volt, nem több mint 600 mg/nap. A 10 kg-os, 20 kg-os, a 30 kg-os és az 50 kg-os testtömegű gyermekeknél a becsült plazma-clearance 0,46 l/óra, 0,81 l/óra, 1,03 l/óra és 1,34 l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70 kg testtömeg) a becsült plazma-clearance 1,74 l/óra volt. A PGTCS vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS-es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A toxicitási vizsgálatokban kapott lakozamid plazmakoncentrációk hasonlóak vagy csak alig voltak magasabbak a betegek esetében megfigyelt értékeknél, ami a humán expozíció csekély vagy nem létező mozgásterére utal. Egy intravénás lakozamid alkalmazásával, altatott kutyákon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a PR-intervallum és a QRS-komplexum időtartamának átmeneti növekedését és a vérnyomás csökkenését figyelték meg, valószínűleg cardiodepressans hatás következtében. Ezek az átmeneti változások ugyanabban a koncentráció-tartományban kezdődtek, mint a maximális ajánlott klinikai adagolás utáni tartomány. Altatott kutyákban és Cynomolgus majmokban 15-60 mg/ttkg-os intravénás dózisok esetében a pitvari és kamrai ingervezetés csökkenését, atrioventricularis-blokkot és atrioventricularis disszociációt figyeltek meg. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban enyhe, reverzibilis változásokat találtak patkányok májában a klinikai expozíció körülbelül 3-szorosától kezdődően. Ezek közé a változások közé tartozik a szerv súlyának növekedése, a májsejtek hypertrophiája, a májenzimek szérumkoncentrációinak emelkedése, valamint az összkoleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése. A májsejtek hypertrophiáján kívül más kórszövettani eltérést nem figyeltek meg. Rágcsálókon és nyulakon végzett reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatásokat, de a halvaszületett kölykök számának és a szülés körüli időszakban elhalt kölykök számának növekedését, valamint az élő alomlétszám és a kölykök testtömegének enyhe csökkenését figyelték meg patkányoknál olyan anyai toxikus dózisok esetében, amelyek megfelelnek a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szinteknek. Mivel magasabb expozíciós szinteket az anyai toxicitás miatt nem vizsgálhattak állatokban, az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy teljes mértékben jellemezni lehessen a lakozamid embrio-foetotoxikus és teratogén potenciá | 
