Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs por. Fehér vagy majdnem fehér port tartalmazó fehér inhalátor, beépített adagkijelzővel és zöld adagoló gombbal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCovis Pharma Europe B.V Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 322 mikrogramm aklidiniumnak megfelelő 375 mikrogramm aklidinium-bromid leadott dózisonként (a szájfeltéten át távozó adag). Ez 343 mikrogramm aklidiniumnak megfelelő 400 mikrogramm aklidinium-bromid adagolt dózisnak felel meg. Ismert hatású segédanyag Leadott dózisonként, körülbelül 12 mg laktóz (monohidrát formában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Bretaris Genuair fenntartó hörgőtágító kezelésként a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tüneteinek enyhítésére javallott (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adag 322 mikrogramm aklidinium belégzése naponta kétszer. Ha egy adag kimaradt, akkor a következő adagot a lehető leghamarabb kell alkalmazni. Ha azonban majdnem eljött a következő dózis ideje, akkor a kihagyott adagot el kell hagyni. Idősek Az idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Bretaris Genuair-nek (18 évnél fiatalabb) gyermekeknél vagy serdülőknél nincs releváns alkalmazása a COPD indikációjában. Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazásra. A betegeknek meg kell tanítani, hogyan alkalmazzák helyesen a készítményt, mivel a Genuair inhalátor másként működhet, mint a betegek által korábban használt inhalátorok. Fontos a betegeket figyelmeztetni, hogy gondosan olvassák el a használati útmutatót, ami a betegtájékoztatóval együtt megtalálható minden inhalátor csomagolásában. A használati útmutatót lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az aklidinium-bromiddal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Paradox bronchospasmus: Az aklidinium-bromid alkalmazása paradox bronchospasmust okozhat. Ennek előfordulása esetén a Bretaris Genuair-kezelést abba kell hagyni, és más kezelést kell alkalmazni. A betegség romlása: Az aklidinium-bromid fenntartó hörgőtágító kezelésére javallott, és nem alkalmazható akut bronchospasmus kezelésére, azaz sürgősségi (rescue) kezelésként. Ha az aklidinium-bromid-kezelés során a COPD intenzitása olyan módon változik meg, hogy a beteg úgy véli, hogy kiegészítő sürgősségi gyógyszerre van szüksége, akkor a beteg és a beteg kezelésének újbóli vizsgálata, illetve újraértékelése szükséges. Cardivascularis hatások: A megelőző 6 hónapon belül myocardialis infarctuson átesett, a megelőző 3 hónapon belül instabil anginában, illetve újonnan diagnosztizált arrhythmiában szenvedő vagy a megelőző 12 hónapon belül a "New York Heart Association" szerinti III-as és IV-es funkcionális osztályba tartozó szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a Bretaris Genuair-t csak kellő elővigyázatossággal szabad alkalmazni. A cardiovascularis társbetegségekben szenvedő betegekkel kapcsolatos klinikai vizsgálati tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Ezeket az állapotokat az antikolinerg hatásmechanizmus befolyásolhatja. Antikolinerg aktivitás: A szájszárazság, melyet antikolinerg kezelés mellett figyeltek meg, hosszú távon fogszuvasodáshoz vezethet. Mivel az aklidinium-bromid antikolinerg aktivitással rendelkezik, óvatosan alkalmazható prostata hyperplasiában vagy hólyagnyak-elzáródásban vagy szűkzugú glaucomában (bár a készítménynek a szemmel történő közvetlen érintkezése nagyon valószínűtlen). Segédanyagok: Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az aklidinium-bromid kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az aklidinium-bromid alkalmazása (lásd 4.8 pont) során fejfájás, szédülés és homályos látás jelentkezhet, amely hatással lehet a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Az aklidinium-bromid nagy dózisainak alkalmazása után antikolinerg hatás okozta panaszok és tünetek jelentkezhetnek. Azonban egészséges önkénteseknél akár 6000 mikrogramm egyszeri belégzett aklidinium-bromid dózis adása után sem észleltek szisztémás antikolinerg mellékhatásokat. Nem észleltek továbbá klinikailag számottevő mellékhatásokat egészséges vizsgálati alanyoknál a legfeljebb 800 mikrogramm aklidinium-bromid napi kétszeri, 7 napig tartó adagolása esetén. Alacsony orális biohasznosulása és a Genuair inhalátor légzéssel működtetett adagoló mechanizmusa miatt, az aklidinium-bromid gyógyszer véletlen lenyelése feltehetően nem okoz akut mérgezést. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az aklidinium-bromid és más antikolinerg hatóanyagot tartalmazó gyógyszer egyidejű alkalmazásának hatásait nem vizsgálták, és az nem javasolt. Bár nem végeztek formális in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat, az aklidinium-bromidot a gyógyszerkölcsönhatásokra utaló klinikai bizonyíték nélkül alkalmazták már a COPD kezelésére használatos más gyógyszerekkel együtt, ideértve a hörgőtágító szimpatomimetikumokat, metilxantinokat, orális és inhalációs szteroidokat. In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy az aklidinium-bromid vagy az aklidinium-bromid metabolitjai terápiás dózisban várhatóan nem okoznak kölcsönhatásokat azokkal a hatóanyagokkal, melyek a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátjai, vagy a citokróm P450 (CYP450) enzimek és észterázok által metabolizált hatóanyagokkal (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Bretaris Genuair alkalmazása mellett a leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (6,6%) és a nasopharyngitis (5,5%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alább felsorolt mellékhatások gyakorisági jellemzői a nyers incidenciaadatok (pl. a Bretaris Genuair-nek tulajdonított nemkívánatos események) alapján készültek, amelyeket a Bretaris Genuair 322 mikrogramm alkalmazása esetén észleltek egy 6 hónapos és két 3 hónapos randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat (636 beteg) összesített értékelése során. Egy placebokontrollos, a közepesen súlyostól a nagyon súlyosig terjedő COPD-ben szenvedő, Bretaris Genuair-rel kezelt 1791 beteg bevonásával 36 hónapig végzett vizsgálat nem tárt fel egyéb mellékhatást. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozzák meg: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer A mellékhatás a terminológia szerinti elnevezéssel: Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Sinusitis Gyakori Nasopharyngitis Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Ritka Angioödéma Nem ismert Anaphylaxiás reakció Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Szédülés Nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Nem gyakori Palpitatio Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Gyakori Dysphonia Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori Hányinger Gyakori Szájszárazság Nem gyakori Stomatitis Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Nem gyakori Viszketés Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletretentio Nem gyakori Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható szerek, antikolinergek; ATC kód: R03BB05. Hatásmechanizmus Az aklidinium-bromid egy kompetitív, szelektív muszkarin-receptor antagonista (más néven antikolinerg szer), amelynek hosszabb a tartózkodási ideje az M3-receptorokon, mint az M2- receptorokon. Az M3-receptorok közvetítik a légutak simaizomzatának öszehúzódását. A belélegzett aklidinium-bromid lokálisan hat a tüdőben, antagonizálja a légutak simaizomzatának M3-receptorait, és bronchodilációt okoz. A nem klinikai in vitro és in vivo vizsgálatok az acetil-kolin által okozott hörgőgörcs aklidinium általi gyors, dózisfüggő és hosszan ható gátlását igazolták. Az aklidiniumbromid gyorsan lebomlik a plazmában, ezért a szisztémiás antikolinerg mellékhatások szintje alacsony. Farmakodinámiás hatások A klinikai hatásossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a Bretaris Genuair klinikailag jelentősen javítja a légzésfunkciót (az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogattal, a [FEV1]-gyel mérve), a reggeli és az esti alkalmazást követően, több mint 12 órán keresztül, amely az első dózis alkalmazását követő 30 percen belül észlelhető volt (a kiindulási értékhez viszonyított 124-133 ml-es emelkedés). A maximális bronchodilációt a dózis alkalmazása után 1-3 órán belül érték el, amikor is FEV1-nek a kiindulási értékhez viszonyított átlagos, legnagyobb értékű javulása dinamikus egyensúlyi állapotban 227-268 ml volt. A szív elektrofiziológiája Nem figyeltek meg QT-intervallumra gyakorolt hatást (amelyet vagy a Fridericia vagy a Bazett módszerrel vagy egyéni módszerrel korrigáltak) egy alapos QT vizsgálat során, amelyben 3 napon keresztül, naponta egyszer adtak (200 mikrogramm vagy 800 mikrogramm) aklidinium-bromidot egészséges önkénteseknek. Nem figyelték meg továbbá a Bretaris Genuair-nek a szívritmusra gyakorolt, klinikailag szignifikáns hatásait a 24-órás Holter-monitorozás alapján, amelyet 336 beteg 3 hónapos kezelését követően végeztek (akik közül 164-en naponta kétszer kaptak 322 mikrogramm Bretaris Genuair-t). Klinikai hatásosság és biztonságosság A Bretaris Genuair III. fázisú klinikai fejlesztési programja a következőket foglalta magába: egy 6 hónapos randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot, amelyben 269 beteget kezeltek naponta kétszer 322 mikrogramm Bretaris Genuair-rel, továbbá egy 3 hónapos, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot, amelyben 190 beteget kezeltek 322 mikrogramm Bretaris Genuair-rel naponta kétszer. A hatásosságot a légzésfunkció és a tünetek javulása, például a nehézlégzés, a betegségspecifikus egészségi állapot, a kiegészítő (sürgősségi) gyógyszer használatának és az exacerbációk előfordulása alapján értékelték. A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban a Bretaris Genuair hörgőtágító hatásosságát figyelték meg az 1 évnél hosszabb ideig tartó alkalmazás során. Bronchodiláció A 6 hónapos vizsgálat során a naponta kétszer 322 mikrogramm Bretaris Genuair-t kapó betegeknél klinikailag jelentős javulást tapasztaltak a légzésfunkció tekintetében (a FEV1-gyel mérve). A maximális hörgőtágító hatások az első naptól kezdve egyértelműek voltak, és a 6 hónapos kezelési időszakon keresztül fennmaradtak. A 6 hónapos kezelést követően a reggeli adag előtti (minimális) FEV1 átlagos javulása a placebóhoz képest 128 ml volt (95%-os KI = 85-170; p < 0,0001). Hasonló megfigyelésekről számoltak be a Bretaris Genuair-rel kapcsolatban a 3 hónapos vizsgálat során is. Betegségspecifikus egészségi állapot és tüneti előnyök A Bretaris Genuair klinikailag jelentősen javította a nehézlégzést (az átmeneti dyspnoe index - Transition Dyspnoea Index [TDI] felhasználásával mérve) és a betegségspecifikus egészségi állapotot (a St. George légzési kérdőív - St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ] felhasználásával mérve). Az alábbi táblázat bemutatja a tüneteknek a Bretaris Genuair 6 hónapon keresztül történő alkalmazását követően elért enyhülését. Változó Kezelés Javulás a placebóhoz képest p-érték Bretaris Genuair Placebo TDI Az MCIDa-t elérő betegek százalékos aránya 56,9 45,5 1,68-szorosan c növeli a valószínűségét 0,004 A kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos változás 1,9 0,9 1,0 egység <0,001 SGRQ Az MCIDb-t elérő betegek százalékos aránya 57,3 41,0 1,87-szeresen c növeli a valószínűségét <0,001 A kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos változás -7,4 -2,8 -4,6 egység <0,0001 a minimális, klinikailag fontos különbség (Minimum clinically important difference - MCID) legalább 1 egység változás a TDI-ben. b MCID legalább - 4 egység változás az SGRQ-ban. c Esélyhányados, az MCID elérése valószínűségének növekedése a placebóhoz képest. A Bretaris Genuair-rel kezelt betegeknek kevesebbszer volt szükségük kiegészítő (sürgősségi) gyógyszerre, mint a placebóval kezelt betegeknek (naponta 0,95 puff csökkenés a 6 hónap során [p = 0,005]). A Bretaris Genuair javította továbbá a COPD nappali tüneteit (dyspnoe, köhögés és köpettermelődés), valamint az éjszakai és kora reggeli tüneteit is. A 6 hónapos és a 3 hónapos placebo-kontrollos vizsgálatok összesített hatásossági elemzése az (antibiotikum- vagy kortikoszteroid-kezelést igénylő vagy kórházi kezelést eredményező) mérsékelten súlyos és súlyos exacerbáció előfordulási arányát naponta kétszer 322 mikrogramm aklidinium statisztikailag szignifikánsan csökkentette a placebóhoz képest (betegenkénti és évenkénti arányszám: 0,44 vs. 0,31; p = 0,0149). 3 évig tartó, hosszú távú biztonságossági és hatásossági vizsgálat Az aklidinium-bromid súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (major adverse cardiovascular events, MACE) előfordulására gyakorolt hatását egy randomizált, kettősvak-, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 3630, 40-91 éves, a közepesen súlyostól a nagyon súlyosig terjedő COPD-ben szenvedő felnőtt betegeket vontak be, akik legfeljebb 36 hónapos kezelést kaptak. 58,7%-uk volt férfi, 90,7%-uk tartozott kaukázusi rasszhoz, hörgőtágító kezelés utáni FEV1-értékük átlagosan a becsült érték 47,9%-a, a COPD Értékelési Teszt (COPD Assessment Test, CAT) szerinti értékük pedig átlagosan 20,7 volt. Az összes beteg kórelőzményében szerepelt cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség és/vagy jelentős cardiovascularis rizikófaktor. A betegek 59,8%-ának volt legalább egy COPD-exacerbatiója a beválasztást megelőző 12 hónapban. A bevont betegek megközelítőleg 48%-ának kórtörténetében szerepelt legalább egy dokumentált korábbi cardiovascularis esemény; cerebrovascularis betegség (13,1%), szívkoszorúér-betegség (35,4%), perifériás érbetegség vagy claudicatio (13,6%). A vizsgálat eseményvezérelt elrendezésű volt és az elsődleges biztonságossági értékeléshez elegendő MACE-esemény észleléséig tartott. Valamely MACE-esemény észlelésekor a betegek kezelését abbahagyták és a vizsgálat befejezéséig a kezelést követő utánkövetési szakaszba sorolták őket. A vizsgálók értékelése szerint a betegek 70,7%-a fejezte be a vizsgálatot. A kezelés medián időtartama a Bretaris Genuair csoportjában 1,1 év, a placebocsoportban 1 év volt. A vizsgálatban megfigyelt medián időtartam a Bretaris Genuair csoportjában megközelítőleg 1,4 év, a placebocsoportban megközelítőleg 1,3 év volt. Az elsődleges biztonságossági végpont az első MACE előfordulásáig eltelt idő volt, amelyet a következő események bármelyikének bekövetkezésekor állapítottak meg: cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus (MI) vagy nem fatális ischaemiás stroke. A legalább egy MACE-eseményt észlelő betegek aránya az aklidinium-csoportban 3,85%, a placebocsoportban 4,23% volt. A COPD-ben szenvedő betegeknél, a jelenlegi háttérterápiához hozzáadott Bretaris Genuair nem növelte a MACE kockázatát a placebóhoz képest (hazard ratio (HR) 0,89; 95%-os konfidenciaintervallum (CI): 0,64, 1,23). A konfidencia-intervallum felső határa az előre definiált 1,8-as kockázati küszöbérték alatt maradt. A kezelés első évében a mérsékelt vagy súlyos COPD-exacerbatiók betegenkénti és évenkénti arányát a vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként értékelték. A Bretaris Genuair-rel kezelt betegek statisztikailag szignifikáns, 22%-os csökkenést mutattak a placebóhoz viszonyítva (rate ratio (RR) 0,78; 95%-os CI: 0,68-0,89; p<0,001). Továbbá, a Bretaris Genuair a kezelés mellett bekövetkezett COPD-exacerbatiók miatti hospitalizációk arányát az első évben 35%-kal, statisztikailag szignifikánsan csökkentette a placebóhoz képest (RR 0,65; 95%-os CI: 0,48-0,89; p=0,006). Az első mérsékelt vagy súlyos exacerbatióig eltelt idő a Bretaris Genuair csoportjában, a placebocsoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt. Az aklidinium-bromid-csoport betegeinél az exacerbatió kockázata 18%-kal csökkent (HR 0,82; 95%-os CI: [0,73, 0,92], p<0,001). Terhelési tolerancia Egy 3 hétig tartó, keresztezett elrendezésű, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a Bretaris Genuair szignifikánsan, a placebóhoz képest 58 másodperccel javította a terhelhetőségi időt (95% CI = 9-108; p = 0,021; kezelés előtti érték: 486 másodperc). A Bretaris Genuair statisztikailag szignifikánsan csökkentette a tüdő nyugalmi hiperinflációját (funkcionális reziduális kapacitás [FRC] = 0,197 l [95% CI = 0,321, 0,072; p = 0,002]; reziduális térfogat [RV] = 0,238 l [95% CI = 0,396, 0,079; p = 0,004]), valamint javította a belégzési kapacitást (0,078 l értékkel; 95% CI = 0,01, 0,145; p = 0,025), és csökkentette a dyspnoét terhelés alatt (Borg-skála) (0,63 Borg egységgel; 95% CI = 1,11, 0,14; p = 0,012). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Bretaris Genuair vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációban, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az aklidinium-bromid gyorsan felszívódik a tüdőből, egészséges önkénteseknél a belélegzést követő 5 percen belül, COPD-ben szenvedő betegeknél általában 15 percen belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. A belélegzett dózis nagyon alacsony hányada, kevesebb, mint 5%-a jut be változatlan formájú aklidiniumként a szisztémás keringésbe. COPD-ben szenvedő betegeknél 400 mikrogramm aklidinium-bromid száraz porként történő belélegzését követően az elért dinamikus egyensúlyi állapotú plazma-csúcskoncentráció körülbelül 224 pg/ml volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú plazmaszintek a naponta kétszer alkalmazott dózis mellett hét napon belül alakultak ki. Eloszlás A Genuair inhalátoron keresztül belélegzett aklidinium-bromid tüdőbeli teljes depozíciója átlagosan az adagolt dózis 30%-a. Az aklidinium-bromid in vitro meghatározott plazmafehérjéhez való kötődése valószínűleg a metabolitok plazmafehérje kötődésének felelt meg, az aklidinium-bromidnak a plazmában történő gyors hidrolízise miatt. A plazmafehérje kötődése 87% a karboxilsav metabolit esetén és 15% az alkohol metabolit esetén. Az aklidinium-bromidot elsődlegesen megkötő plazmafehérje az albumin. Biotranszformáció Az aklidinium-bromid gyors és nagymértékű hidrolízissel farmakológiailag inaktív alkohol és karboxilsav származékokká alakul át. A hidrolízis egyrészt kémiailag (nem enzimatikusan), másrészt enzimatikusan történik az észterázok, azaz a butiril-kolinészteráz által, amely a hidrolízisben résztvevő elsődleges humán észteráz. A savmetabolit plazmaszintjei körülbelül 100-szor nagyobbak az alkoholmetabolit és a belégzés után változatlan formájú hatóanyag plazmaszintjeinél. A belélegzett aklidinium-bromid alacsony abszolút biohasznosulásának (<5%) oka, hogy a tüdőbe bejutó vagy lenyelt aklidinium-bromid dózis átesik-e szisztémás vagy preszisztémás hidrolízisen. A CYP450 enzimeken keresztüli biotranszformáció csekély szerepet játszik az aklidinium-bromid teljes metabolikus clearance-ében. Az in vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a terápiás dózisban alkalmazott aklidinium-bromid vagy metabolitjai nem gátoják és nem indukálják a citokróm P450 (CYP450) enzimeket, és nem gátolják az észterázokat (karboxil-észteráz, acetilkolin-észteráz és butirilkolin-észteráz). In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy az aklidinium-bromid vagy az aklidinium-bromid metabolitjai nem szubsztrátjai vagy inhibitorai a P-glikoproteinnek. Elimináció Az aklidinium-bromid terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 14 óra, és az effektív felezési ideje megközelítőleg 10 óra, a COPD-ben szenvedő betegeknél, naponta kétszer 400 mikrogramm dózis belégzését követően. 400 mikrogramm radioaktív izotóppal jelzett aklidinium-bromid egészséges önkénteseknek történő intravénás beadását követően, körülbelül a dózis 1%-a választódott ki változatlan aklidinium-bromid formájában a vizelettel. Legfeljebb a dózis 65%-a ürült ki metabolitként a vizeletbe, és legfeljebb 33% választódott ki metabolitként a székletbe. 200 mikrogramm és 400 mikrogramm aklidinium-bromid egészséges önkéntesek vagy COPD-betegek általi belégzését követően a változatlan formájú aklidinium vizelettel történő kiválasztása nagyon alacsony, az alkalmazott dózis körülbelül 0,1%-a volt, amely azt jelzi, hogy a vese-clearance kis szerepet játszik az aklidinium plazmából történő teljes clearence-ében. Linearitás/nem-linearitás Aklidinium-bromid kinetikus linearitást és időtől független farmakokinetikai tulajdonságokat mutat a terápiás dózistartományban. Különleges betegcsoportok Idősek A COPD-ban szenvedő, közepesen súlyos-súlyos tüneteket mutató betegeknél az aklidinium-bromid farmakokinetikai jellemzői hasonlóan alakulnak a 40-59 éves betegeknél, mint a ?70 éves betegeknél. Ezért az idős COPD-betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Májkárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Mivel az aklidinium-bromid elsődlegesen kémiai és enzimatikus metabolizációval bomlik a plazmában, ezért nagyon csekély a valószínűsége annak, hogy a májműködési zavar módosítja a szisztémás expozícióját. Májkárosodásban szenvedő COPD-s betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nem figyeltek meg számottevő farmakokinetikai különbséget a normál- illetve a károsodott vesefunkciójú betegek között. Ezért vesekárosodásban szenvedő COPD-s betegeknél nem szükséges a dózis módosítása, és nincs szükség további monitorozásra. Rassz Ismételt belégzéseket követően, az aklidinium-bromid szisztémás expozícióját japán és fehér bőrű betegeknél hasonlónak találták. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Mivel az aklidinium-bromid lokálisan hat a tüdőkben, és gyorsan lebomlik a plazmában, ezért nincs közvetlen összefüggés a farmakokinetika és a farmakodinamika között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem-klinikai vizsgálatok során a cardiovascularis paraméterek (szapora pulzus kutyáknál), a reproduktív toxicitás (foetotoxicus hatások) és a termékenység (a fogamzási arány kismértékű csökkenése, a sárgatestek száma, a beágyazódás előtti és utáni embrióvesztések) vonatkozásában csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A nem-klinikai vizsgálatok során megfigyelt alacsony toxicitást részben az aklidinium-bromid plazmában történő gyors lebomlása és a fontosabb fő metabolitok jelentős farmakológiai aktivitásának hiánya okozza. Ezekben a vizsgálatokban a naponta kétszer alkalmazott 400 mikrogramm esetén a humán szisztémás expozíció biztonságossági határértékei 7-73-szorosan voltak a kimutatható mellékhatást nem okozó szintek felett. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az inhalátor eszköz egy polikarbonátból, akrilnitril-butadién-sztirolból, polioximetilénből, poliészter-butilén-tereftalátból, polipropilénből, polisztirolból és rozsdamentes acélból készült, több részből álló eszköz. Fehér színű, és egy beépített adagkijelzővel és egy zöld adagoló gombbal rendelkezik. A szájfeltétet egy levehető zöld védőkupak fedi. Az inhalátor laminált műanyag tasakban, kartondobozba csomagolva kerül forgalomba. 1 darab 30 adagos inhalátort tartalmazó doboz. 1 darab 60 adagos inhalátort tartalmazó doboz. 3 darab, egyenként 60 adagos inhalátort tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Használati útmutató Kezdeti lépések Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el a Használati útmutatót. Ismerkedjen meg a Genuair inhalátor alkatrészeivel. Ellenőrző ablak Zöld = az inhalátor a Zöld gomb használatra kész Ellenőrző ablak Piros = a helyes belégzést igazolja Szájfeltét A. ábra Használat előtt: a) Az első használat előtt szakítsa fel a lezárt tasakot és vegye ki az inhalátort. Dobja ki a tasakot. b) Addig ne nyomja meg a zöld gombot, amíg fel nem készült adagja belélegzésére! c) Az egyes oldalakon jelzett nyilak könnyed összenyomásával és kifelé húzásával távolítsa el a védőkupakot (B. ábra). Itt nyomja össze és húzza ki B. ábra 1. lépés: Az adagjának előkészítése 1.1 Nézze meg a szájfeltét nyílását és győződjön meg, hogy semmi sem tömíti el (C. ábra). 1.2 Nézze meg az ellenőrző ablakot (pirosnak kell lenni, C. ábra). Ellenőrizze a szájfeltét nyílását C. ábra 1.3 Tartsa vízszintes helyzetben az inhalátort oly módon, hogy a szájfeltét Ön felé, a zöld gomb pedig felfelé nézzen (D. ábra). D. ábra 1.4 Az adagja betöltéséhez nyomja le teljesen a zöld gombot (E. ábra). Amikor teljesen lenyomta a zöld gombot, az ellenőrző ablak színe pirosról zöldre változik. Győződjön meg arról, hogy a zöld gomb felfelé néz. Ne döntse meg az inhalátort! 1.5 Engedje el a zöld gombot (F. ábra). Feltétlenül engedje el a gombot, hogy az inhalátor megfelelően működjön. E. ábra F. ábra Álljon meg és ellenőrizze: 1.6 Győződjön meg arról, hogy az ellenőrző ablak most zöld színű (G. ábra). Az Ön gyógyszere a belélegzésre kész. Ugorjon a "2. lépésre: A gyógyszer belélegzése". G. ábra 2. lépés: A gyógyszer belélegzése Alkalmazás előtt olvassa végig a 2.1 - 2.7 műveleteket. Ne döntse meg az inhalátort! 2.1 Tartsa távol az inhalátort a szájától, és fújjon ki minden levegőt. Soha ne fújja ki a levegőt az inhalátoron keresztül (I. ábra). I. ábra 2.2 Tartsa a fejét egyenesen, tegye a szájfeltétet az ajkai közé, és szorosan zárja körül azt ajkaival (J. ábra). Belélegzés közben ne tartsa a zöld gombot lenyomva! J. ábra 2.3 A száján keresztül erősen, mélyen lélegezzen be. Folytassa a belélegzést olyan hosszan, ameddig lehetséges. Egy "kattanás" jelzi, hogy a belégzést helyesen végezte. A "kattanó" hangot követően is folytassa a belélegzést olyan hosszan, ameddig lehetséges. Előfordulhat, hogy néhány beteg nem hallja meg a "kattanó" hangot. Használja az ellenőrző ablakot, hogy megbizonyosodjon arról, hogy helyesen végezte a belélegzést. 2.4 Vegye ki az inhalátort a szájából. 2.5 Addig tartsa vissza a lélegzetét, ameddig lehetséges. 2.6 Lassan lélegezzen ki, távol az inhalátortól. Néhány beteg szemcsét vagy enyhén édes vagy keserű ízt érezhet a szájában. Ne vegyen be extra dózist még abban az esetben sem, ha nem érez semmilyen ízt vagy nem érzékel semmit a belégzést követően. Álljon meg és ellenőrizze: 2.7 Győződjön meg arról, hogy az ellenőrző ablak most piros színű (K. ábra). Ez azt jelenti, hogy Ön a gyógyszerét helyesen lélegezte be. K. ábra Mit kell tenni, ha belélegzést követően is, az ellenőrző ablak még mindig zöld színű (L. ábra). L. ábra Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerét nem lélegezte be megfelelően. Ugorjon vissza a "2. lépésre: A gyógyszer belélegzése", és ismételje meg a 2.1 - 2.7 műveleteket. Ha az ellenőrző ablak továbbra sem vált át pirosra, akkor előfordulhat, hogy a belélegzés előtt elfelejtette elengedni a zöld gombot, vagy nem lélegzett be elég erősen. Ilyen esetben próbálja meg újra. Győződjön meg arról, hogy elengedte a zöld gombot, és kifújt minden levegőt. Majd erősen, mélyen lélegezzen be a szájfeltéten keresztül. Ha több kísérletet követően az ellenőrző ablak még mindig zöld színű, forduljon kezelőorvosához. Minden használat után helyezze vissza a védőkupakot a szájfeltétre (M. ábra), hogy megakadályozza az inhalátor porral vagy egyéb szennyező anyagokkal történő érintkezését. Dobja ki az inhalátort, ha elvesztette a védőkupakot. M. ábra Kiegészítő információ Mit kell tenni, ha az adagját véletlenül készítette elő? Felhelyezett védőkupakkal tárolja az inhalátort, amíg elérkezik a gyógyszer belélegzésének ideje, majd vegye le a védőkupakot, és kezdje az 1.6 ponttal. Hogyan működik a dózis kijelző? • A dózis kijelző mutatja, hogy összesen hány adag van még az inhalátorban (N. ábra). • Az első használatkor, minden inhalátor a kiszereléstől függően legalább 60 adagot vagy legalább 30 adagot tartalmaz. • Minden alkalommal, amikor a zöld gomb lenyomásával betölt egy adagot, a dózis kijelző egy kicsit tovább mozdul a következő szám irányába (50, 40, 30, 20, 10, vagy 0). Mikor kell beszereznie egy új inhalátort? Új inhalátort kell beszereznie: • Ha az inhalátor sérültnek tűnik, vagy ha elvesztette a kupakot, vagy • amikor egy piros csíkos sáv jelenik meg a dózis kijelzőben, ez azt jelzi, hogy közeledik az utolsó dózis (N. ábra), vagy • ha az inhalátor kiürült (O. ábra). A dózis kijelző lassan mozog a 60-tól a 0 felé: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0. N. ábra Honnan tudhatja, hogy az inhalátor kiürült? Amikor a zöld gomb nem tér vissza a legfelső helyzetbe, hanem egy közbülső helyzetben rögzül, akkor az utolsó adaghoz érkezett (O. ábra). Bár a zöld gomb rögzült, az utolsó dózist még be lehet lélegezni. Ezt követően az inhalátort nem lehet többé használni, és egy új inhalátort kell elkezdenie használni. O. ábra Hogyan kell az inhalátort tisztítani? SOHA ne használjon vizet az inhalátor tisztítására, mivel ez kárt okozhat a gyógyszerének. Ha szeretné megtisztítani az inhalátort, akkor a szájfeltét külső részét csak törölje át száraz ruhával vagy egy papírtörlővel. 6.4 Különleges tárolási előírások Az alkalmazás megkezdéséig tárolja az inhalátort a tasakban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A tasak felbontását követően 90 napon belül felhasználandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Covis Pharma Europe B.V. Gustav Mahlerplein 2 1082MA Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/12/781/001 EU/1/12/781/002 EU/1/12/781/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. április 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az aklidinium-bromid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre adat. Az állatkísérletek kizárólag a maximális humán expozíciónál sokkal magasabb dózisszinteken mutattak foetotoxicitást az aklidinium-bromid esetén (lásd 5.3 pont). Az aklidinium-bromid csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várható előny felülmúlja a lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy az aklidinium-bromid/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek azt igazolták, hogy az aklidinium-bromid/metabolitjai kis mértékben választódnak ki az anyatejbe. A kockázatot az újszülöttre/csecsemőre nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/felfüggesztik a Bretaris Genuair-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A patkányokkal végzett vizsgálatok kizárólag a maximális humán expozíciónál sokkal magasabb dózisszinteken mutattak enyhe fertilitáscsökkenést az aklidinium-bromid esetén (lásd 5.3 pont). Nem valószínű, hogy a javasolt dózisban alkalmazott aklidinium-bromid hatással lehet a termelékenységre. | 
