Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula. Mályvaszínű felső- és alsórészből álló kemény kapszulák, amelyek fehér vagy csaknem fehér pelletet tartalmaznak. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg ezomeprazolt tartalmaz (ezomeprazol-magnézium-dihidrát formájában) gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok) Egy gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 56,928 mg - 65,111 mg szacharózt tartalmaz A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula töltet (pellet): Szacharóz Kukoricakeményítő Povidon K30 Nátrium-lauril-szulfát Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3000 Makrogol 6000 Talkum Nehéz, bázisos magnézium-karbonát Metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) Poliszorbát 80 Kapszulahéj: Zselatin, Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőtteknél az Emanera az alábbi betegségek kezelésére javallott: Gastro-oesophagealis reflux betegség (GERD) - az erozív reflux oesophagitis kezelésére Vérző peptikus fekélyek hosszan tartó kezelésére, a vérzés kiújulásának megelőzésére alkalmazott bevezető intravénás kezelést követően Zollinger-Ellison szindróma kezelése Serdülőknél 12 éves kortól az Emanera az alábbi betegségek kezelésére javallott: Gastro-oesophagealis reflux betegség (GERD) - az erozív reflux oesophagitis kezelésére Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Gastro-oesophagealis reflux betegség (GERD) - Erozív reflux esophagitis kezelése Naponta egyszer 40 mg, 4 héten keresztül. További 4 hetes kezelés javasolt azon betegek számára, akik oesophagitise nem gyógyult meg, ill. a tüneteik még mindig fennállnak. Hosszan tartó kezelés ismételten vérző peptikus fekélyek intravénás kezeléssel indukált prevencióját követően Naponta egyszer 40 mg, 4 héten keresztül, az ismétlődő peptikus fekélyvérzés intravénásan indukált prevenciója után. Zollinger-Ellison szindróma kezelése A javasolt kezdő adag naponta kétszer 40 mg Emanera. Ezután az adagot egyedileg kell beállítani, és a kezelést mindaddig folytatni kell, amíg ez klinikailag javallt. A rendelkezésre álló klinikai adatok alapján a betegek többsége az ezomeprazol 80-160 mg napi dózisával panaszmentesen tartható. A 80 mg-nál nagyobb adagokat elosztva, naponta két részletben kell beadni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot. Tekintettel arra, hogy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, súlyos veseelégtelenségben elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhén vagy közepesen károsodott májműködésű betegek esetében nincs szükség az adag módosítására. Súlyos májkárosodás esetén nem szabad túllépni az Emanera maximális, 20 mg-os adagját (lásd 5.2 pont). Idősek Időskorban nem szükséges az adag megváltoztatása. Gyermekek és serdülők 12 év feletti serdülők Gastro-oesophagealis reflux betegség (GERD) - az erozív reflux oesophagitis kezelése Naponta egyszer 40 mg, 4 héten át. További 4 hetes kezelés javasolt azoknál a betegeknél, akiknél az oesophagitis nem gyógyult meg vagy a tüneteik megmaradtak. Gyermekek, 12 év alatti korosztály Az Emanera nem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mivel a biztonságos alkalmazhatóságára vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az alkalmazás módja A kapszulákat egészben, vízzel kell bevenni. Nem szabad széttörni vagy szétrágni. Nyelési nehézség esetén a kapszula felnyitható és a pelletek félpohárnyi, szénsavmentes vízben elegyíthetők. Más folyadék erre a célra nem alkalmazható, mivel az enteralis bevonat feloldódhat. A vizet a pelletekkel együtt azonnal vagy 30 percen belül kell meginni. Fél pohár vízzel a poharat ki kell öblíteni, majd ezt a vízmennyiséget is meginni. A pelleteket nem szabad szétrágni vagy összetörni. Nyelésképtelen betegeknél a kapszula felnyitható, a pelletek szénsavmentes vízben diszpergálhatók és gyomorszondán át adható (?16 Fr) (lásd 6.6 pont). Ne egye meg a tartályban található nedvességmegkötő betétet. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a szubsztitutált benzimidazolokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az ezomeprazol nem adható együtt nelfinavirral (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Bármilyen riasztó tünet (pl. jelentős, nem szándékos súlycsökkenés, ismétlődő hányás, nehezített nyelés, vérhányás vagy szurokszéklet ürítése), ill. gyomorfekély gyanúja esetén vagy jelenlétében, előbb ki kell zárni a rosszindulatú folyamatot, mivel az Emanera enyhítheti a tüneteket és késleltetheti a kórismézést. Hosszú távú kezelés A hosszú távú (legfőképpen egy évnél hosszabb) kezelésben részesülő betegeket rendszeresen ellenőrizni kell. Szükség szerint alkalmazás A szükség szerint alkalmazott kezelésben részesülő betegeket utasítani kell, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha tüneteik jellege megváltozik. Gastrointestinalis fertőzések A protonpumpa-gátló kezelés során kismértékben fokozódhat a (pl. Salmonella és Campylobacter okozta) gyomor-bélrendszeri fertőzések kockázata (lásd 5.1 pont). B12-vitamin felszívódás Az ezomeprazol, mint minden savcsökkentő gyógyszer, a hypo- vagy achlorhydria következtében csökkentheti a B12-vitamin (cianokobalamin) felszívódását. Erre gondolni kell azoknál a hosszantartó kezelésben részesülő betegeknél, akiknél a szervezet raktárai lecsökkentek, vagy akiknél a B12-vitamin felszívódás csökkenésének kockázati tényezői állnak fent. Hypomagnesaemia A legalább 3 hónapon, és a legtöbb esetben egy éven keresztül protonpumpa-gátlókkal, mint például ezomeprazollal kezelt betegekben súlyos hypomagnesaemiáról számoltak be. A hypomagnesaemia olyan súlyos tünetekkel jelentkezhet, mint például kimerültség, tetánia, delírium, konvulzió, szédülés, kamrai ritmuszavar, mely tünetek gyakran észrevétlenül kezdődnek és eleinte figyelmen kívül hagyják őket. A legtöbb érintett betegben a hypomagnesaemia javult a magnéziumpótló terápia, és a protonpumpa-gátlókkal való kezelés abbahagyása hatására. Az orvosnak fontolóra kell venni a magnéziumszint ellenőrzését a kezelés megkezdése előtt és rendszeres időközönként a kezelés során azoknál a betegeknél, akik várhatóan hosszútávú protonpumpa-gátló terápiában részesülnek, vagy egyidejűleg digoxint, vagy olyan gyógyszereket szednek, melyek hypomagnesaemiát okozhatnak (pl. diuretikumok). Csonttörések kockázata A protonpumpa-gátlók, főként nagy adagok és hosszú távú alkalmazás során (több mint 1 év), mérsékelten növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörések kockázatát, főként idősekben, vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb ismert kockázati tényezők is fennállnak. Megfigyeléses vizsgálatok szerint a protonpumpa-gátlók 10-40%-kal növelik meg a törések kockázatát. A kockázatnövekedéshez részben egyéb kockázati tényezők is hozzájárulhatnak. Az osteoporosis kockázatának kitett betegeknek az érvényes klinikai irányelveknek megfelelő ellátásban, valamint megfelelő D-vitamin és kalcium bevitelben kell részesülniük. Szubakut bőr lupus erythematosus (SCLE) A protonpumpa gátlók használata nagyon ritkán kapcsolatba hozható SCLE esetekkel. Elváltozások esetén, különösen ha ez a bőr napnak kitett területén van, valamint ha ízületi fájdalommal társul, sürgősen orvoshoz kell fordulni és meg kell fontolni az Emanera adagolásának leállítását. Az SCLE előfordulása valamely protonpumpa gátlóval történő korábbi kezelés esetén növelheti az SCLE esélyét más protonpumpa gátlók használata esetén is. Együttes alkalmazás egyéb gyógyszerekkel Ezomeprazol és atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben atazanavir és protonpumpa-gátló együttes alkalmazása megítélés szerint mégis szükségszerű, szoros klinikai megfigyelés javasolt 400 mg-ra emelt atazanavir dózis és 100 mg ritonavir kombináció alkalmazása mellett; a 20 mg-os ezomeprazol-dózist nem szabad túllépni. Az ezomeprazol egy CYP2C19 inhibitor. Amikor elkezdjük vagy befejezzük az ezomeprazol-kezelést, figyelembe kell venni a lehetséges kölcsönhatásokat a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerekkel. Kölcsönhatást figyeltek meg a klopidogrel és az ezomeprazol között (lásd 4.5 pont). Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból nem javasolt az ezomeprazol és a klopidogrel együttes alkalmazása. Az ezomeprazol szükség szerint való alkalmazása esetén, az ezomeprazol ingadozó plazmakoncentrációja miatt a más gyógyszerekkel történő esetleges interakció veszélyére oda kell figyelni (lásd 4.5 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCARs) Ezomeprazol kezelés következtében nagyon ritkán jelentettek olyan életveszélyes, bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCARs), mint az erythema multiforme (EM), a Stevens-Johnson-szindróma (SJS), a toxikus epidermalis necrolysis (TEN) valamint az eozinofiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS). A betegeket tájékoztatni kell a bőrt érintő súlyos mellékhatások (EM, SJS, TEN, DRESS) jeleiről és tüneteiről, melyek jelentkezésekor azonnal orvoshoz kell fordulni. A bőrt érintő súlyos mellékhatások jeleinek és tüneteinek megjelenésekor azonnal abba kell hagyni az ezomeprazol szedését és szükség szerint orvosi ellátásban és megfigyelésben kell részesíteni az érintettet. Az újbóli alkalmazás kerülendő azon betegek esetén, akiknél korábban EM-t, SJS-t, TEN-t vagy DRESS-t diagnosztizáltak. Kölcsönhatás laboratóriumi vizsgálatokkal A megnövekedett kromogranin-A (CgA) szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. Ezen kölcsönhatás elkerülése érdekében az Emanera-kezelést legalább 5 nappal a CgA mérés előtt fel kell függeszteni (lásd 5.1 pont). Amennyiben a CgA és gasztrin szintek az eredeti mérés után nem térnek vissza a referencia tartományba, a proton pumpa gátló kezelés felfüggesztése után 14 nappal meg kell ismételni a mérést. Szacharóz Az Emanera szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ezomeprazol kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Olyan mellékhatásokat jelentettek, mint például a szédülés (nem gyakori) és a homályos látás (ritka) (lásd 4.8 pont). Ha ezek kialakulnak, a betegek nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket. 4.9 Túladagolás A szándékos túladagolással mindmáig rendkívül kevés a tapasztalat. 280 mg túladagolásával kapcsolatban gyomor-bélrendszeri tüneteket és gyengeséget írtak le. Az ezomeprazol egyszeri, 80 mg-os adagjainak bevétele nem járt következménnyel. Specifikus antidotum nem ismert. Az ezomeprazol rendkívül nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, és ezért nem jól dializálható. Mint a túladagolás bármilyen formájában mindig, a kezelés tüneti - általános, támogató beavatkozásokból kell állnia. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az ezomeprazol hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Proteáz-inhibitorok Az omeprazol néhány proteáz-inhibitorral interakciót mutatott. Nem minden esetben ismert ezen interakciók klinikai jelentősége és a hátterükben álló mechanizmusok. Az omeprazol-kezelés alatt a megnövekedett gyomor pH megváltoztathatja a proteáz-inhibitorok felszívódását. Egyéb interakciós mechanizmusok hátterében a CYP2C19 gátlása állhat. Az atazanavir és a nelfinavir vérszintjének csökkenéséről számoltak be omeprazollal történő együttadáskor, ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt. Naponta egyszer 40 mg ezomeprazolt 300 mg atazanavirral és 100 mg ritonavirral együtt egészséges önkénteseknek adva számottevően csökkent az atazanavir-expozíció (kb. 75%-kal csökkent az AUC, a Cmax és a Cmin értéke). Az atazanavir adagjának 400 mg-ra növelése nem ellensúlyozta az omeprazol hatását az atazanavir-expozícióra. Egészséges önkénteseknél (napi egyszer 20 mg) omeprazol és 400 mg atazanavir/100 mg ritonavir együttes alkalmazása az atazanavir expozíció mintegy 30%-os csökkenését eredményezte, a napi egyszeri 20 mg omeprazol nélkül alkalmazott napi egyszeri 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir kombináció mellett megfigyelt expozícióhoz viszonyítva. Omeprazol (napi egyszer 40 mg) együttadásakor a nelfinavir átlag AUC, Cmax és Cmin értékei 36-39%-kal, és a farmakológiai szempontból aktív M8 metabolit átlag AUC, Cmax és Cmin értékei 75-92%-kal csökkentek. Az omeprazol és az ezomeprazol hasonló farmakodinámiás hatásai és farmakokinetikai jellemzői miatt az ezomeprazol és az atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont), továbbá az ezomeprazolnak nelfinavirral történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyidejűleg alkalmazott omeprazol-terápia (napi 40 mg) időtartama alatt a szakvinavir (ritonavirral kombinációban) emelkedett vérszintjéről (80-100%) számoltak be. Napi 20 mg omeprazol-kezelés nem befolyásolta a darunavir (ritonavirral kombinációban), és az amprenavir (ritonavirral kombinációban) expozícióját. Napi 20 mg ezomeprazol-kezelés nem volt hatással az amprenavir (egyidejű ritonavir-kezeléssel vagy anélkül) expozícióra. Napi 40 mg omeprazol-kezelés nem volt hatással a lopinavir (egyidejű ritonavir kezeléssel) expozícióra. Metotrexát A metotrexát szintek megemelkedéséről számoltak be néhány betegnél, amikor protonpumpa-gátlókkal (PPI) együtt adták. Magas dózisú metotrexát alkalmazásakor az ezomeprazol-kezelés átmeneti felfüggesztését szükséges lehet megfontolni. Takrolimusz Az ezomeprazol egyidejű alkalmazásakor a takrolimusz szérumszintek emelkedéséről számoltak be. A takrolimusz plazmakoncentrációját és a vesefunkciót (a kreatinin-clearance-t) fokozott mértékben kell ellenőrizni, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz adagját. A pH függvényében felszívódó gyógyszerek Az ezomeprazol és egyéb PPI-kezelés során kialakuló gyomorsavcsökkenés más gyógyszerek felszívódását mérsékelheti vagy megnövelheti, ha azok felszívódása a gyomor pH-jától függ. Hasonlóan más gyógyszerekhez, melyek csökkentik a gyomor savasságát, a ketokonazol, az itrakonazol és az erlotinib felszívódása csökkenhet, és a digoxin felszívódása növekedhet az ezomeprazol-kezelés alatt. Az omeprazol (napi 20 mg) és a digoxin, egészséges alanyokban történő együttes alkalmazásakor a digoxin biohasznosulása 10%-kal megemelkedett (legfeljebb 30%-ig 10 személyből 2 személy esetében). Digoxin toxicitásról ritkán számoltak be. Azonban elővigyázatosság szükséges, amikor az ezomeprazolt magas dózisban alkalmazzák idős betegeknél. Ilyen esetben a digoxin-szint terápiás monitorozását fokozni kell. A CYP2C19 izoenzim által metabolizált gyógyszerek Az ezomeprazol gátolja a metabolizmusában jelentős CYP2C19 enzimet. Ily módon, ha az ezomeprazolt a CYP2C19 által metabolizált aktív hatóanyagokkal (pl. diazepámmal, citaloprámmal, imipraminnal, klomipraminnal, fenitoinnal) kombinálják, akkor ezek plazmakoncentrációja megnőhet, és adagjuk csökkentésére lehet szükség. Ezt különösen akkor kell szem előtt tartani, ha az omeprazolt szükség szerinti adagolású kezelésre rendelik. Diazepám 30 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazásakor 45%-kal csökkent a CYP2C19 szubsztrát diazepám clearance-e. Fenitoin 40 mg ezomeprazolt epilepsziás betegeknek fenitoinnal együtt adva a fenitoin plazmaszint görbe mélypontjának 13 %-os emelkedése volt megfigyelhető. Javasolt a fenitoin plazmakoncentráció monitorozása az ezomeprazol kezelés elkezdésekor vagy abbahagyásakor. Vorikonazol Naponta egyszer 40 mg omeprazol hatására a CYP2C19 szubsztrát vorikonazol Cmax értéke 15%-kal, az AUC? 41%-kal nőtt. Cilosztazol Az omeprazol, valamit az ezomeprazol CYP2C19-inhibitorként hatnak. Egy keresztezett vizsgálatban egészséges alanyoknak 40 mg dózisokban adott omeprazol hatására a cilosztazol maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 18%-kal, az idő-plazmakoncentráció görbe alatti terület (AUC) értéke pedig 26%-kal, továbbá egyik aktív metabolitjának Cmax értéke 29%-kal, AUC értéke pedig 69%-kal megemelkedett. Ciszaprid Egészséges önkénteseknek 40 mg ezomeprazolt ciszapriddal együtt adva 32%-kal nőtt az utóbbi plazmaszint-idő görbe alatti területe (AUC) és 31%-kal hosszabbodott az eliminációs felezési ideje (t1/2), a maximális plazmaszintje (Cmax) azonban nem emelkedett szignifikáns mértékben. A QTc intervallum ciszaprid monoterápiát követően megfigyelt, csekély megnyúlása nem fokozódott tovább, ha a ciszapridot ezomeprazollal kombinálták (lásd még 4.4 pont). Warfarin A warfarinnal kezelt betegekben 40 mg ezomeprazol együttadásakor az alvadási idők az elfogadott tartományban voltak klinikai vizsgálatokban. A forgalmazás során azonban néhány izolált esetben klinikai jelentőségű INR-emelkedést jelentettek. Monitorozás szükséges, amikor warfarin vagy egyéb kumarin-származékokkal történő terápia ideje alatt az ezomeprazol együttadása elkezdődik, illetve leáll. Klopidogrel Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok eredményei farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás (PD) interakciót mutattak ki klopidogrel (300 mg feltöltő dózis/naponta 75 mg fenntartó dózis) és ezomeprazol (naponta egyszer 40 mg per os) egyidejű alkalmazásakor, aminek következtében a klopidogrel aktív metabolitjának expozíciója átlagosan 40% kal csökkent, ez viszont mintegy 14% kal csökkentette a (ADP indukálta) thrombocyta-aggregáció gátlás maximális mértéket. Amikor egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban klopidogrel és ezomeprazol 20 mg + ASA 81 mg fix kombinációját alkalmazták együtt, a monoterápiában adott klopidogrelhez képest majdnem 40%-kal csökkent a klopidogrel aktív metabolitjának expozíciója. A thrombocyta-aggregáció (ADP indukálta) gátlás maximális szintje azonban ezeknél az alanyoknál ugyanolyan mértékű volt a klopidogrel és a klopidogrel + kombinált készítmény (ezomeprazol + ASA) csoportban. Ellentmondásos adatokat jelentettek mind az obszervációs, mind a klinikai vizsgálatok eredményeképpen az ezomeprazol farmakokinetikai/farmakodinámiás interakciójának a major cardiovascularis eseményekre gyakorolt klinikai hatásáról. Elővigyázatosságból az ezomeprazol és a klopidogrel együttes alkalmazása nem javasolt. Vizsgált gyógyszerek klinikailag jelentős kölcsönhatás nélkül Amoxicillin, kinidin Az ezomeprazolról kimutatták, hogy nincs klinikailag jelentős hatása az amoxicillin, kinidin farmakokinetikájára. Naproxén vagy rofekoxib Az ezomeprazol és akár naproxén vagy akár rofekoxib együttadását értékelő rövid távú vizsgálatok nem állapítottak meg semmilyen klinikailag releváns farmakokinetikai interakciót. Más gyógyszerek hatásai az ezomeprazol farmakokinetikájára CYP2C19 és CYP3A4 inhibitorok Az ezomeprazolt a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimek metabolizálják. Az ezomeprazolt a CYP3A4 enzimet gátló klaritromicinnel (2-szer 500 mg/nap) együtt adva kétszeresére nőtt az ezomeprazol-expozíció (AUC). Az ezomeprazolt CYP2C19 és CYP3A4 enzimgátlóval együtt alkalmazva több mint kétszeresére nőhet az ezomeprazol-expozíció: a CYP2C19, ill. a CYP3A4 enzimeket egyaránt gátló vorikonazol 280%-kal növelte az omeprazol AUC? értékét. Ezekben a szituációkban nem feltétlenül minden esetben szükséges módosítani az ezomeprazol adagját. Mindazonáltal súlyosan károsodott májműködésű betegek esetében, ill. hosszútávú kezelés javallata esetén megfontolandó a dózismódosítás. CYP2C19 vagy CYP3A4 induktorok Ismert CYP2C19 vagy CYP3A4 induktorok, vagy mindkét enzim induktora (mint pl. rifampicin és orbáncfű) az ezomeprazol szérumszintjének csökkenését eredményezheti az ezomeprazol metabolizmusának felgyorsítása által. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A fejfájás, a hasi fájdalom, a diarrhoea és a hányinger tartoznak a klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások közé (és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során is). A biztonságossági profil hasonló a különböző gyógyszerformák, terápiás javallatok, korcsoportok és betegpopulációk esetében. Nem azonosítottak dózisfüggő mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ezomeprazol klinikai vizsgálati programja és forgalomba hozatala után a következő nemkívánatos gyógyszerhatásokat azonosították, ill. gyanították; egyik sem bizonyult dózisfüggőnek. A reakciókat gyakoriság szerint osztályozzák: - Nagyon gyakori (31/10) - Gyakori (31/100 - <1/10) - Nem gyakori (31/1000 - <1/100) - Ritka (31/10 000 - <1/1000) - Nagyon ritka (<1/10 000), - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Leukopenia, thrombocytopenia Nagyon ritka Agranulocytosis, pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Hypersensitiv reakciók, pl. láz, angio-oedema, anaphylaxiás reakció/shock Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Perifériás oedema Ritka Hyponatraemia Nem ismert Hypomagnesaemia (lásd 4.4 pont); a súlyos hypomagnesaemia összefügghet hypocalcaemiával. A hypomagnesaemia hypokalaemiával szintén társulhat. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Álmatlanság Ritka Agitáció, zavartság, depresszió Nagyon ritka Agresszió, hallucinációk Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés, paraesthesia, somnolentia Ritka Ízérzés zavarai Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka Homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka Bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, székrekedés, diarrhoea, flatulentia, hányinger/hányás, fundus mirigy polipok (benignus) Nem gyakori Szájszárazság Ritka Stomatitis, gastrointestinalis candidiasis Nem ismert Mikroszkópos colitis Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem gyakori Emelkedett májenzimek Ritka Hepatitis sárgasággal vagy anélkül Nagyon ritka Májelégtelenség; encephalopathia a korábban már májbetegségben szenvedő betegekben A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Dermatitis, pruritus, bőrkiütés, urticaria Ritka Alopecia, fényérzékenység Nagyon ritka Erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), eozinofiliával és szisztémás tünetekkel játó gyógyszerreakció (DRESS) Nem ismert Szubakut bőr lupus erythematosus (lásd 4.4 pont). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Csípő-, csukló-, vagy gerinctörések (lásd 4.4 pont) Ritka Arthralgia, myalgia Nagyon ritka Izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka Interstitialis nephritis; néhány betegnél egyidejűleg veseelégtelenségről számoltak be A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka Gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka Rossz közérzet, fokozott izzadás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Gyomorsavval kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló szerek, protonpumpa-gátlók, ATC-kód: A02B C05. Az ezomeprazol, az omeprazol S-izomerje specifikus, célzott hatásmechanizmussal csökkenti a gyomorsav-elválasztást. A parietális sejtekben lévő protonpumpa szelektív inhibitora. Az omeprazol R- és S-izomerjeinek farmakodinámiás aktivitása hasonló. Hatásmechanizmus Az ezomeprazol gyenge bázis, mely a parietalis sejt intracelluláris canaliculusának savas környezetében koncentrálódik, majd aktív formává átalakulva gátolja a H+K+-ATP-áz enzim, vagyis a protonpumpa működését, továbbá mind a bazális, mind a serkentett savelválasztást. Farmakodinámiás hatások 20 mg illetve 40 mg ezomeprazolt szájon át adva a hatás egy órán belül jelentkezik. Naponta egyszer 20 mg ezomeprazolt 5 napon keresztül, ismételten alkalmazva a pentagasztrin-stimulációt követően mért maximális savelválasztás átlagértéke - az ötödik napon, 6-7 órával gyógyszeradás után mérve - 90%-kal csökken. Az 5 napon keresztül, szájon át adott 20 mg illetve 40 mg ezomeprazol átlagosan 13, ill. 17 órán keresztül pH 4 fölött tartotta a gyomor savasságát tünetekkel bíró, GERD betegekben. Azoknak a betegeknek a részaránya, akik gyomrának savassága legalább 8, 12, ill. 16 órán keresztül pH 4 fölött maradt, 20 mg ezomeprazol adása esetén 76%, 54%, ill. 24%, míg 40 mg ezomeprazol adásakor 97%, 92%, ill. 56% volt. Az AUC-t a plazmakoncentrációt helyettesítő paraméterként felhasználva bizonyították az összefüggést a savelválasztás gátlása és a gyógyszer-expozíció mértéke között. A reflux oesophagitis gyógyulása 40 mg ezomeprazol adásakor a betegek kb. 78%-ában 4 hét után, 93%-ában 8 hét után következik be. Egy héten keresztül 2-szer 20 mg/nap ezomeprazollal és megfelelő antibiotikummal végzett kezelés a betegek kb. 90%-ában a H. pylori sikeres eradikációját eredményezi. Egy hetes eradikációs kezelést követően, szövődménymentes nyombélfekélyben nincs szükség szekréció-gátló monoterápiára a hatásos fekélygyógyuláshoz és a tünetek megszűnéséhez. Egy randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat endoszkópiával igazolt peptikus fekélyből eredő, Forrest Ia, Ib, IIa vagy IIb osztályozású vérzéstől szenvedő résztvevőit (sorrendben: 9%, 43%, 38%, és 10%) random besorolás alapján ezomeprazol oldatos infúzióval (n=375) vagy placebóval (n=389) kezelték. Az endoszkópos vérzéscsillapítás után a betegek vagy 30 perc alatt 80 mg, majd 72 órán keresztül 8 mg/óra ezomeprazolt, vagy pedig placebót kaptak intravénás infúzióban. A kezdeti, 72 órás időszak letelte után az összes beteg nyílt vizsgálati feltételek között 40 mg/nap ezomeprazolt szedett szájon át, 27 napon keresztül, a savelválasztás gátlása céljából. A vérzés 3 napon belüli ismétlődése az ezomeprazollal kezelt csoportban a betegek 5,9%-ában, míg a placebo csoportban 10,3%-ában fordult elő. A kezelés után 30 nappal a vérzés ismétlődésének gyakorisága 7,7%, ill. 13,6% volt az omeprazollal, ill. a placebóval kezelt csoportban. A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrin szint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA-szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. A rendelkezésre álló publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI-kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA-szint visszatérjen a referencia tartományba. Hosszan tartó ezomeprazol kezelés során az ECL sejtszám (enterokromaffin-szerű sejtek) növekedését figyelték meg gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt, minden bizonnyal az emelkedett szérum gasztrin szinttel összefüggésben. Az eredményeknek megítélés szerint nincs klinikai jelentőségük. Szekréció-gátlókkal végzett hosszútávú kezelés során glanduláris ciszták valamivel gyakoribb megjelenéséről számoltak be a gyomorban. Ezek az elváltozások a savelválasztás nagyfokú gátlásának élettani következményei, jóindulatúak és minden bizonnyal reverzibilisek. A gyomor savasságát bármi módon (pl. PPI-kkal) történő csökkentése növeli a tápcsatornában normál körülmények között jelenlévő baktériumok számát a gyomorban. A protonpumpa-gátlókkal történő kezelés kismértékben növelheti bizonyos gastrointestinalis fertőzések, mint pl. a Salmonella és a Campylobacter fertőzés kialakulásának kockázatát, és a kórházi ellátásban részesülő betegeknél esetleg a Clostridium difficile fertőzés kockázatát is. Klinikai hatásosság Két, aktív komparátorként ranitidint alkalmazó vizsgálatban az ezomeprazol jobb hatású volt a (többek között COX-2 szelektív) NSAID-okat szedő betegek gyomorfekélyének gyógyításában. Két, komparátorként placebót alkalmazó vizsgálatban az ezomeprazol bizonyult jobb hatásúnak a NSAID-okat - szelektív COX-2 gátlókat is beleértve - szedő (60 évesnél idősebb és/vagy korábban fekélyes) betegekben kialakuló gyomor- és nyombélfekélyek megelőzésében. Gyermekek és serdülők Egy hosszú távú PPI kezelésben részesülő, gyermekkorú GERD-es betegekkel (<1-17 éves) végzett vizsgálatban a gyermekek 61%-ánál alakult ki kismértékű ECL-sejt hyperplasia, nem ismert klinikai szignifikanciával és atrophiás gastritis vagy karcinoid tumorok kialakulása nélkül. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az ezomeprazol savas környezetben instabil, szájon át bélben oldódó pelletek formájában kerül alkalmazásra. In vivo átalakulása R-izomerré elhanyagolható mértékű. Az ezomeprazol felszívódása gyors, bevételét követően plazmaszintje a gyógyszeradás után kb. 1-2 óra múlva tetőzik. Abszolút biohasznosulása 40 mg-os egyszeri adag után 64%; ismételt, napi egyszeri alkalmazás után 89%-ra nő. 20 mg ezomeprazol alkalmazása esetén ezek az értékek (sorrendben) 50% és 68%. Az étkezés késlelteti és csökkenti az ezomeprazol felszívódását, bár ennek nincs számottevő hatása az ezomeprazol gyomor savasságára kifejtett hatására. Eloszlás A látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban, egészséges egyénekben körülbelül 0,22 l/kg. Az ezomeprazol 97%-ban fehérjéhez kötődik. Biotranszformáció Az ezomeprazolt teljesen metabolizálja a citokróm P450 rendszer (CYP). Metabolizmusa nagyobb részben a polimorf CYP2C19 enzimtől függ, ami az ezomeprazol hidroxi- és dezmetil metabolitjainak képződéséért felelős. A fennmaradó rész egy másik specifikus izoenzim, a CYP3A4 függvénye, mely a plazmában található legfőbb metabolit, az ezomeprazol-szulfát létrejöttéért felelős. Elimináció Az alábbi paraméterek elsősorban a működőképes CYP2C19 enzimmel rendelkező, ún. "extenzív metabolizálókban" uralkodó farmakokinetikai viszonyokat tükrözik. A teljes plazma clearance egyszeri adag után mintegy 17 l/óra, ismételt alkalmazás után kb. 9 l/óra. Az eliminációs felezési idő a plazmában hozzávetőleg 1,3 óra ismételt, napi egyszeri alkalmazás után. Az ezomeprazol teljesen kiürül a vérplazmából az adagok közötti intervallumban és napi egyszeri alkalmazás mellett nem hajlamos kumulációra. Az ezomeprazol főbb metabolitjainak nincs hatása a gyomorsósav elválasztásra. Az ezomeprazol egyszeri, szájon át adott dózisának közel 80%-a metabolitokként választódik ki a vizeletbe, a maradék pedig a székletbe. A natív molekula vizeletben található részaránya kevesebb 1%-nál. Linearitás/nem-linearitás Az ezomeprazol farmakokinetikáját napi kétszer 40 mg dózisig vizsgálták. A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az ezomeprazol ismételt alkalmazásával megnövekedik. Ez a növekedés dózisfüggő és ismételt adagolás után a dózisarányosnál nagyobb emelkedést eredményez az AUC-ben. Ez az idő- és dózisfüggőség a first pass metabolizmus és a szisztémás clearance csökkenésének tulajdonítható, melyet valószínűleg az ezomeprazol és/vagy annak szulfon metabolitja okozhat a CYP2C19 enzim gátlásával. Különleges betegcsoportok Gyenge metabolizálók A népesség kb. 2,9ą1,5%-ában hiányzik a működőképes CYP2C19 enzim, ezek az ún. "gyenge metabolizálók". Ezekben az egyénekben az ezomeprazol metabolizmusát valószínűleg elsősorban a CYP3A4 katalizálja. Naponta egyszer 40 mg ezomeprazol ismételt adása után az átlagos plazmaszint-idő görbe alatti terület körülbelül 100%-kal volt magasabb gyenge metabolizálókban, mint funkcionáló CYP2C19 enzimmel rendelkező alanyokban (extenzív metabolizálók). A maximális plazmakoncentráció átlagértéke mintegy 60%-al nagyobb volt. Ezeknek a megállapításoknak nincs jelentősége az ezomeprazol adagolása szempontjából. Nemek Az ezomeprazol egyszeri, 40 mg-os dózisának adása után a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület átlagértéke kb. 30%-kal nagyobb nőkben, mint férfiakban. Napi egyszeri adagok ismételt adása után nem észlelhető különbség a nemek között. Ezeknek a megállapításoknak nincs jelentősége az ezomeprazol adagolása szempontjából. Májkárosodás Az ezomeprazol metabolizmusa a májműködés enyhe-mérsékelt zavarában károsodhat. A metabolikus ráta csökken súlyos májműködési zavarban szenvedőkben - ennek eredményeként az ezomeprazol plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület a kétszeresére nő. Ezért súlyos működési zavar esetén nem szabad túllépni a 20 mg-os maximális adagot. Napi egyszeri adagolás esetén sem az ezomeprazol, sem fő metabolitjai nem hajlamosak kumulálódni. Vesekárosodás Csökkent veseműködésű betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Tekintve, hogy az ezomeprazol-metabolitok kiválasztását a vese végzi, ugyanakkor a natív vegyület eliminációjáért nem felelős, károsodott veseműködésű betegekben várhatóan nem változik az ezomeprazol metabolizmusa. Idősek Az ezomeprazol metabolizmusa szignifikánsan nem változik idős betegekben (71-80 évesekben). Gyermekek és serdülők Serdülők (12-18 évesek): 20 mg-os illetve 40 mg-os ezomeprazol ismételt alkalmazása után a teljes expozíció (AUC) és a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő (tmax) 12-18 évesekben - mindkét ezomeprazol dózist tekintve - hasonló volt a felnőttekben észlelthez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat nem tapasztaltak, de állatoknál a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél és klinikai alkalmazás során esetleges relevanciával a következőket figyelték meg: A racém keverékkel patkányon elvégzett karcinogenitási vizsgálatok a gyomor ECL sejtjeinek hyperplasiáját és carcinoidok képződését mutatták ki. Ezek a patkánygyomron észlelt hatások a csökkent gyomorsav termelés miatti elhúzódó és kifejezett hypergastrinaemia következményei, melyeket patkányok hosszú távú gyomorsav-szekréció gátlókkal végzett kezelése után figyelhetők meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Buborékcsomagolás (OPA-/Al-/PE + DES film/Al + PE): 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszula, dobozban. Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC/Al): 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszula, dobozban. HDPE tartály, nedvességmegkötő betéttel ellátott PP zárókupakkal: 98 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszula és egy nedvességmegkötő betét, dobozban. Ne egye meg a tartályban található nedvességmegkötő betétet. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Alkalmazás gyomorszondán (?16 Fr) keresztül 1. Nyissa fel a kapszulát és ürítse belőle a szemcséket megfelelő fecskendőbe. Töltse meg a fecskendőt kb. 25 ml vízzel és kb. 5 ml levegővel. Egyes szondák esetében 50 ml vízben kell diszpergálni a szemcséket, nehogy azok eldugaszolják a szondát. 2. Azonnal rázza fel a fecskendőt, hogy a szemcsék egyenletesen eloszoljanak a szuszpenzióban. 3. Tartsa a fecskendőt a kónuszával felfelé és ellenőrizze, hogy a kónusza nem dugult-e el. 4. A fecskendőt az előbbi helyzetben tartva csatlakoztassa a szondához. 5. Rázza fel a fecskendőt, majd tartsa kónuszával lefelé. Azonnal fecskendezzen be 5-10 ml-t a szondába. Befecskendezés után fordítsa meg és rázza fel a fecskendőt (eközben a fecskendő kónuszának mindenképpen felfelé kell mutatnia), hogy elkerülje a kónusz eldugulását. 6. Fordítsa a fecskendőt a kónuszával lefelé, majd nyomban fecskendezzen be további 5-10 ml-t a szondába. Ismételje ezt a folyamatot mindaddig, amíg a fecskendő ki nem ürül. 7. Töltse meg a fecskendőt 25 ml vízzel és 5 ml levegővel. Ha szükséges, ismételje meg az 5. pontban leírtakat, hogy leöblítse a fecskendőben maradt üledéket. Egyes szondák esetében 50 ml vízre van szükség. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások OPA/Al/PE + DES film/Al + PE buborékcsomagolás A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. HDPE tartály tabletták számára A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. A készítmény első felbontása utáni tárolási körülményekre vonatkozó információkat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Buborékcsomagolás/HDPE tartály: 2 év. HDPE tartály első felbontása után: A készítményt 6 hónapon belül fel kell használni. A nedvességtől való védelem érdekében tartályt tartsa jól lezárva. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto marjeka cesta 6 8501 Novo mesto Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Emanera 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula OGYI-T-21238/04 7 x (OPA/Al/PE + DES film/Al + PE buborékcsomagolás) OGYI-T-21238/05 14 x (OPA/Al/PE + DES film/Al + PE buborékcsomagolás) OGYI-T-21238/06 28 x (OPA/Al/PE + DES film/Al + PE buborékcsomagolás) OGYI-T-21238/10 7 x (OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás) OGYI-T-21238/11 14 x (OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás) OGYI-T-21238/12 28 x (OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás) OGYI-T-21238/15 30 x (OPA/Al/PE + DES film/Al + PE buborékcsomagolás) OGYI-T-21238/16 30 x (OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. február 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 15. 15 OGYÉI/4348/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az Emanera terheseknek történő adagolásával kapcsolatban nincs elegendő klinikai adat. A racém keverék omeprazol hatásának epidemiológiai vizsgálatok során kitett, nagyobb számú terhességről gyűjtött adatok nem jeleznek fejlődési rendellenességet okozó vagy foetotoxikus hatást. Az ezomeprazollal elvégzett állatkísérletek nem jeleznek az embrionális/magzati fejlődésre kifejtett, közvetlen vagy közvetett ártalmas hatásokat. A racém keverékkel elvégzett állatkísérletek nem jeleznek közvetlen vagy közvetett, ártalmas hatásokat a terhességre, szülésre vagy posztnatális fejlődésre. Körültekintés szükséges, amikor terhes nőknek az ezomeprazolt rendelik. A terhes nőkre vonatkozó mérsékelt mennyiségű adat (300 - 1000 terhesség) nem jelzett malformatiót előidéző vagy foeto-/neonatalis toxikus hatásokat. Állatkísérletek adatai nem utalnak a reproduktív toxicitást közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az ezomeprazol kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Nincs elegendő információ az ezomeprazol újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatásairól. Az ezomeprazol alkalmazása a szoptatás ideje alatt nem javasolt. Termékenység Az orálisan adagolt omeprazol racém keverékkel végzett állatkísérletek adatai nem utalnak fertilitásra gyakorolt hatásokra. | 
