Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Tiszta és színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy darab, 100 ml oldatos infúziót tartalmazó tartály 4 mg zoledronsavat tartalmaz, ami megfelel 4,264 mg zoledronsav-monohidrátnak. Egy ml oldatos infúzió 0,04 mg vízmentes zoledronsavat tartalmaz. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (E421), Nátrium-citrát (E331), Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok - Csontot is érintő, előrehaladott rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegeknél a csontrendszert érintő események (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csontok besugárzása vagy műtéte, vagy tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzése. - Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH) szenvedő felnőtt betegek kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakemberek írhatják fel és adhatják be a betegeknek. A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzióval kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát. Adagolás Csontot érintő, előrehaladott rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőzése. Felnőttek és időskorúak Előrehaladott, csontot érintő rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőzésére az ajánlott dózis 4 mg zoledronsav 3-4 hetenként. A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell adni. A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatása 2 - 3 hónap alatt lép fel. A TIH kezelése Felnőttek és időskorúak Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérum kalciumszint ? 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott dózis 4 mg-os zoledronsav egyszeri dózisként. Vesekárosodás TIH: Azoknál a TIH-ben szenvedő betegeknél, akik súlyos vesekárosodásban is szenvednek, a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió-kezelést csak az előny és a kockázat mérlegelése után szabad megfontolni. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatininszint >400 µmol/l vagy >4,5 mg/dl. Nincs szükség dózismódosításra azon TIH-es betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint <400 µmol/l vagy <4,5 mg/dl (lásd 4.4 pont). Előrehaladott, csontot is érintő rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőzése: Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő áttétes csontelváltozásokban szenvedő betegeknél a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzióval végzett kezelés megkezdésekor meg kell határozni a szérum kreatininszintet és a kreatinin-clearance (CLcr) értékét. A CLcr értékét a Cockcroft-Gault képlet alkalmazásával számolják ki a szérum kreatininből. A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodása volt (ebben a populációban definíció szerint a CLcr < 30 ml/perc). A zoledronsavval végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatininszint > 265 µmol/l vagy > 3 mg/dl volt. Normál veseműködésű betegeknél (akiknél a CLcr > 60 ml/perc), a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió további hígítás nélkül adható. Azoknál a csontáttétes betegeknél, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe-, közepes fokú vesekárosodása volt (ebben a populációban definíció szerint a CLcr 30 - 60 ml/perc), a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió dózisának csökkentése javasolt (lásd még 4.4 pont): Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Zoledronsav Sandoz javasolt adagja* > 60 4,0 mg zoledronsav 50-60 3,5 mg* zoledronsav 40-49 3,3 mg* zoledronsav 30-39 3,0 mg* zoledronsav *A dózisokat 0,66 (mg•óra/l) AUC (CLcr = 75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett dózisaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint azoknál a betegeknél, akiknél 75 ml/perc a kreatinin-clearance értéke. A kezelés megkezdését követően a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió minden egyes dózisának beadása előtt meg kell mérni a szérum kreatininszintet és a kezelést fel kell függeszteni, a veseműködés romlása esetén. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak szerint definiálták: - normál kiindulási kreatininszintű (<1,4 mg/dl vagy <124 µmol/l) betegeknél a kreatininszint növekedés legalább 0,5 mg/dl vagy 44 µmol/l volt; - kóros kiindulási kreatiniszintű (>1,4 mg/dl vagy >124 µmol/l) betegeknél a kreatininszint növekedés legalább 1 mg/dl vagy 88 µmol/l volt. A klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már kevesebb, mint 10%-kal haladta meg a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúziós kezelést a terápia megszakítása előtt alkalmazott dózissal kell újrakezdeni. Gyermekek A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1-17 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 és 5.2 pontban találhatóak, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúziót egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni. Normál veseműködésű betegeknél (akiknél a CLcr > 60 ml/perc), a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió további hígítás nélkül adható. Az enyhe - közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegek számára csökkentett Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió dózis alkalmazása javasolt (lásd fent az 'Adagolás' részt és a 4.4 pontot). A csökkentett dózisok elkészítéséhez szükséges információkat azon betegeknél, akiknél a kiindulási CLcr ? 60 ml/perc, lásd 1. táblázat. Távolítsa el az előírt Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió mennyiséget a tartályból és helyettesítse ugyanannyi mennyiségű steril, injekcióhoz való 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy injekcióhoz való 5%-os glükóz oldattal. 1. táblázat: a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió csökkentett dózisának elkészítése Kiindulási creatinine clearance (ml/perc) Eltávolítandó Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió mennyiség (ml) Steril, injekcióhoz való 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy injekcióhoz való 5%-os glükóz oldat mennyiség a helyettesítéshez (ml) Javasolt adag (mg zoledronsav 100 ml-ben) 50-60 12,0 12,0 3,5 40-49 18,0 18,0 3,3 30-39 25,0 25,0 3,0 A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos egyéb infúziós oldatokkal keverni, és külön infúziós szereléken át önmagában, intravénás oldatként kell beadni. A betegeket a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió alkalmazása előtt és azt követően jól hidratált állapotban kell tartani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonátokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió alkalmazása előtt meg kell vizsgálni a betegeket, hogy biztosak legyenek benne, hogy a betegek megfelelően hidratáltak. A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidratálását kerülni kell. A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paramétereket, például a szérum kalcium- , foszfát- és magnéziumszinteket a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzióval végzett kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizni kell. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypo-magnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelés lehet szükséges. A kezeletlen hypercalcaemiás betegeknél általában bizonyos mértékben csökkent a veseműködés, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása. Hatóanyagként zoledronsavat tartalmazó egyéb gyógyszerek is rendelkezésre állnak az osteoporosis és a csont Paget-kór kezelésére. A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzióval kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg egyéb, zoledronsavat vagy bármilyen más biszfoszfonátot tartalmazó készítménnyel kezelni, mivel ezen készítmények kombinált hatásai nem ismertek. Veseelégtelenség Azokat a TIH-es betegeket, akiknél a vesefunkció romlása bizonyított, megfelelően ki kell vizsgálni és mérlegelni kell, hogy vajon a zoledronsavval végzett kezelés potenciális előnye meghaladja-e a lehetséges kockázatot. Csontáttétekben szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események prevenciójára végzett kezelés eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2-3 hónap után lép fel. A zoledronsav kezeléssel összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. A dehidráció, a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a zoledronsavval és más biszfoszfonátokkal végzett többszörös kezelési ciklus, valamint egyéb nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, amelyek fokozhatják a vesefunkció romlásának esélyét. Bár a kockázat csökken akkor, ha a 4 mg-os zoledronsav adagot 15 perc alatt adják be, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisának vagy egyszeri dózisának alkalmazása után a betegeknél vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Kevésbé gyakran ugyan, de a csontrendszert érintő események prevenciójára adott zoledronsav ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor is előfordult a szérum kreatininszint emelkedése néhány betegnél. A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió minden egyes dózisának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérum kreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegnél, akinek enyhe-közepes fokú vesekárosodása van, a kezelés megkezdésekor kisebb zoledronsav-dózisok javasoltak. A zoledronsav alkalmazása felfüggesztendő azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt a veseműködés romlására utaló jelet észlelnek. A zoledronsav kezelés csak akkor kezdhető el újra, ha a szérum kreatininszint kiindulási értéktől való eltérése 10%-on belüli. A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúziós kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban azt a kezelés megszakítása előtt adták . A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatásának fényében, valamint a súlyos vesekárosodásban szenvedő (a klinikai vizsgálatokban ?400 µmol/l vagy ?4,5 mg/dl szérum kreatinin szintű TIH-es, ill. ?265 µmol/l vagy ?3,0 mg/dl szérum kreatinin szintű a csontáttétes) betegekre vonatkozó klinikai biztonságossági adatok hiányában, illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (akiknél a kreatinin-clearance értéke <30 ml/perc) vonatkozóan csak korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok miatt a zoledronsav alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt . Májelégtelenség Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan specifikus ajánlások nem adhatók Az állkapocs oszteonekrózisa A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúziót kapó betegeknél nem gyakran az állkapocs oszteonekrózisáról (osteonecrosis of the jaw, ONJ) számoltak be klinikai vizsgálatok során. A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakrabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt. Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál: * a biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa; * rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás. * Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej sugárterápiája, kortikoszteroidok; * fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknél a biszfoszfonát kezelés alatt az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. A fogászati beavatkozásokat igénylő betegek esetében nincs arra vonatkozóan adat, hogy a biszfoszfonát- kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs oszteonekrózis kockázatát. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek. Más anatómiai lokalizációk oszteonekrózisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur oszteonekrózisának egyes eseteit is jelentették, főleg Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzióval kezelt felnőtt daganatos betegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követő időszakban súlyos és esetenként a mozgáskorlátozottságot okozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalomról számoltak be zoledronsavval kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdése után egy nap - több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült a kezelés abbahagyása után. A betegek egy részénél a tünetek visszatértek, amikor a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió vagy más biszfoszfonát kezelést ismételten megkísérelték. A femur atípusos törései A biszfoszfonát-kezelés során a femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a trochanter minortól lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy trauma nélkül következnek be. Néhány beteg hetekkel - hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran társulnak a fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törése van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt jelentkező bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról számoljanak be, és minden beteget, akinél ilyen tünetek jelentkeznek, meg kell vizsgálni részleges femur-törés tekintetében. Hypocalcaemia Hypocalcaemiát jelentettek Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzióval kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a görcsöket, hypoaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosságra van szükség, ha a Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúziót olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel ezek szinergikus hatása súlyos hypocalcaemiát eredményezhet (lásd 4.5 pont). A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió-kezelés megkezdése előtt a szérum kalciumszintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni. Ismert hatású segédanyag: Ez a gyógyszer dózisonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag 'nátriummentes'. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a szomnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért óvatosság szükséges, ha Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió alkalmazása mellett gépjárművet vezet vagy gépeket kezel a beteg. 4.9 Túladagolás A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatosan a klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg zoledronsav tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiket az ajánlottnál nagyobb dózisokakkal kezeltek (lásd 4.2 pont), mivel a veseműködés károsodását (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérum elektrolit szintek (köztük a kalcium, foszfát és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálatokban a zoledronsavat az általánosan használt daganatgátló szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag nyilvánvaló interakciókat észleltek volna. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozóan előírás szerinti klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérum kálciumszintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont). Óvatosság szükséges, amikor a zoledronsavat más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is. Myeloma multiplexes betegekben a vesekárodás kockázata megnőhet, ha a zoledronsavat talidomiddal adják együtt. Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs oszteonekrózisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe semmilyen kalcium tartalmú oldattal. A kompatibilitási vizsgálatok hiánya miatt ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A zoledronsav alkalmazását követő három napon belül gyakran számoltak be akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, a láz, a fáradtság, az ízületi fájdalom, az izomfájdalom, az izommerevség és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását). Az alábbiak az engedélyezett indikációkban a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok: Veseműködés károsodás, az állkapocs oszteonekrózisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, intersticiális tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait a 2. táblázat mutatja. A mellékhatások táblázatos felsorolása: A 2. táblázatban feltüntetett alábbi mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak: 2. táblázat A mellékhatások a gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra (a leggyakoribb az első). A gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - ?1/100), ritka ?1/10 000 - ?1/1000), nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, leukopenia Ritka: Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció Ritka: Angioneurotikus oedema Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Ritka: Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás, Nem gyakori: Szédülés, paraesthesia, dysgeusia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, tremor, szomnolencia Nagyon ritka: Görcsök, hypoaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Conjunctivitis Nem gyakori: Homályos látás, scleritis és szemüregi gyulladás Ritka: Uveitis Nagyon ritka: Episcleritis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia. Ritka: Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Ritka: Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hányás, étvágycsökkenés Nem gyakori: Hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), fokozott verejtékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Nem gyakori: Izomrángások, az állkapocs oszteonekrózisa Nagyon ritka: A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő oszteonekrózisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Vesekárosodás Nem gyakori: Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria Ritka: Szerzett Fanconi-szindróma Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, izommerevség, rosszullét és kipirulás) Nem gyakori: Asthenia, periferiális oedema, az injekciós hely reakciói (beleértve: fájdalom, irritáció, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, súlygyarapodás, anaphylaxiás reakció/sokk, csalánkiütés Ritka Arthritis és ízületi duzzanat az akut fázis reakció tüneteként Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hypophosphataemia Gyakori: A vér kreatinin- és karbamidszint emelkedése, hypocalcaemia Nem gyakori: Hypomagnesaemia, hypokalaemia Ritka: Hyperkalaemia, hypernatraemia Kiválasztott mellékhatások leírása: Beszűkült veseműködés A zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőzésére a zoledronsav adását értékelő regisztrációs vizsgálatok biztonságosságra vonatkozó adatainak az összesített elemzése során a feltételezetten zoledronsavval kapcsolatos vesekárosodással járó mellékhatások gyakorisága az egyes kórképekben a következő volt: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), emlőrák (4,3%), tüdőrák és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már fennálló vesekárosodás, a zoledronsav vagy más biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav egyszeri dózisa vagy a kezdő dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az állkapocs oszteonekrózisa Az állkapocs oszteonekrózisának előfordulásáról számoltak be, túlnyomórészt olyan rosszindulatú daganatban szenvedő betegeknél, akiket a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval kezeltek (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortokoszteroidokat is kapott, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott. Pitvarfibrilláció Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavval kezelt betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebóval kezelt betegeknél (3852-ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrillációval járó események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavval kezelt betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebóval kezelt betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot a zoledronsavval végzett egyéb vizsgálatokban nem észlelték, így azok kapcsán sem, amikor a 4 mg zoledronsavat 3-4 hetente adták onkológiai betegeknek. Nem ismert, hogy milyen mechanizmus áll a pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett incidenciája mögött. Akut fázis reakció Ez a gyógyszermellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés , az arthralgia és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje a zoledronsav infúziót követő ? 3 nap, a reakciót még az "influenzaszerű" vagy az "adagolás utáni" tünetekként is említik. Atípusos femur-törések A forgalomba hozatalt követő időszakban az alábbi reakciókról számoltak be (ritka gyakorisággal): Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás). Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a zoledronsav elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a zoledronsav-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek - görcsök, hypoaesthesia, és tetánia - közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: mineralizációra és csontstruktúrára ható szerek, biszfoszfonátok, ATC kód: M05B A08 A zoledronsav a biszfoszfonátok csoportjába tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpcióját gátolja. A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban még nem ismert az a pontos molekuláris mechanizmus, amely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet. Hosszú ideig tartó állatkísérletekben a zoledronsav anélkül gátolja a csontreszorpciót, hogy a csont képződését, mineralizációját vagy mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná. A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav többféle daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében mutatott általános hatékonyságához. A nem klinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki: - In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatja a csontvelő mikrokörnyezetét és így megnehezíti a daganatsejtek növekedését; antiangiogén hatás és fájdalomcsökkentő hatás. - In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt közvetlen citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás. Csontot is érintő, előrehaladott rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények Az első, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasolították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebo csoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja. Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket az 4. táblázat mutatja. 3. táblázat: Hatásossági eredmények (hormonkezelésben részesülő prosztatarákos betegek) Bármely SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése zoledronsav 4 mg placebo zoledronsav 4 mg placebo zoledronsav 4 mg placebo N 214 208 214 208 214 208 Az SRE-s betegek aránya (%) 38 49 17 25 26 33 p-érték 0,028 0,052 0,119 Az SRE-ig eltelt idő középértéke (nap) 448 321 NÉ NÉ NÉ 640 p-érték 0,009 0,020 0,055 Skeletalis morbiditási ráta 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 p-érték 0,005 0,023 0,060 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 36 - NA NA NA NA p-érték 0,002 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolyatöréseket is. ** A klinikai vizsgálat során az összes skeletalis esemény, az összmennyiségre és az egyes eseményekig eltelt idő NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. 4. táblázat: Hatásossági eredmények (szolid tumorok, az emlő- és prosztatarákot kivéve) Bármely SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése zoledronsav 4 mg placebo zoledronsav 4 mg placebo zoledronsav 4 mg placebo N 257 250 257 250 257 250 Az SRE-s betegek aránya (%) 39 48 16 22 29 34 p-érték 0,039 0,064 0,173 Az SRE-ig eltelt idő középértéke (nap) 236 155 NÉ NÉ 424 307 p-érték 0,009 0,020 0,079 Skeletalis morbiditási ráta 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 p-érték 0,012 0,066 0,099 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 30,7 - NA NA NA NA p-érték 0,003 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolyatöréseket is. ** A klinikai vizsgálat során az összes skeletalis esemény, az összmennyiségre és az egyes eseményekig eltelt idő NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. Egy harmadik véletlenszerű besorolásos kettős vak III. fázisú vizsgálatban a minden 3-4. hétben adott 4 mg zoledronsav hatását és a 90 mg pamidronát hatását vetették össze olyan myeloma multiplexben vagy emlőrákban szenvedő betegeknél, akiknek legalább egy csontléziója volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav és a 90 mg pamidronát az SRE prevenciójában hasonló hatásosságú. A többszörös eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekhez képest a 4 mg zoledronsavval kezelt betegeknél szignifikáns, 16%-os kockázatcsökkenést mutatott. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 6. táblázat mutatja. 5. táblázat: Hatásossági eredmények (emlőcarcinomában, illetve myeloma multiplexben szenvedő betegek) Bármely SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése zoledronsav 4 mg pamidronát 90 mg zoledronsav 4 mg pamidronát 90 mg zoledronsav 4 mg pamidronát 90 mg N 561 555 561 555 561 555 Az SRE-s betegek aránya (%) 48 52 37 39 19 24 p-érték 0,198 0,653 0,037 Az SRE-ig eltelt középidő (nap) 376 356 NÉ 714 NÉ NÉ p-érték 0,151 0,672 0,026 Skeletalis morbiditási ráta 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 p-érték 0,084 0,614 0,015 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 16 - NA NA NA NA p-érték 0,030 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolyatöréseket is. ** A klinikai vizsgálat során az összes skeletalis esemény, az összmennyiségre és az egyes eseményekig eltelt idő NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. A 4 mg zoledronsavat egy olyan kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőrák miatt kialakult bizonyított csontáttéte volt. Azt vizsgálták, hogy a 4 mg zoledronsav milyen hatást gyakorol a csontrendszert érintő események (SRE) arányára. Az SRE arányt úgy számították, hogy az SRE-k összes számát (a hypercalcaemiát kivéve, illetve a korábbi törésekre korrigálva) elosztották a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsavval, illetve a placebóval kezelt csoportokba. Az SRE arány (eseményarány/betegév) 0,628 volt a zoledronsav, és 1,096 placebo esetében. Azon betegek aránya, akiknél (a hypercalcaemia kivételével) legalább egy SRE fellépett, zoledronsavval kezelt csoportban 29,8%, míg a placebo csoportban 49,6% volt (p=0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt középidőt a vizsgálat végéig nem érték el a zoledronsav-kezelésben részesülő csoportban, az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A többszörös esemény elemzés alapján a 4 mg zoledronsav 41%-kal csökkentette az SRE-k kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebóhoz viszonyítva. A zoledronsav kezelést kapó csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalom-pontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztaltak. A fajdalom-pontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus pontszám csökkenése kísérte. CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3 év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes daganatos betegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező. A 3491 értékelhető beteg közül 87 esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3 év után 2,8% volt (95%-os CI: 2,3-3,5%). Az arány 0,8% volt az 1. évben, és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb (4,3%) és az emlőrákban szenvedő betegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (p=0,03), mint az összes többi daganatbetegségben együttesen. Klinikai vizsgálati eredmények a TIH kezelésében A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav hatására a szérum kalciumszint és a vizelettel történő kalciumürítés csökkenése a jellemző. Az I. fázisú dóziskereső vizsgálatok során az enyhe-középsúlyos tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegekben a vizsgált hatásos adagok körülbelül a 1,2 - 2,5 mg-os dózistartományban voltak. TIH-es betegekben 4 mg zoledronsav 90 mg pamidronáthoz viszonyított hatásainak a meghatározása érdekében egy előre meghatározott analízist alkalmazva két multicentrumos alapvizsgálat (pivotál vizsgálat) eredményeit összegezték. A korrigált szérum kalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon adott 8 mg zoledronsav, illetve a 7. napon adott 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása mellett. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg: 6. táblázat: A komplett választ adó betegek aránya a kombinált TIH vizsgálatokban 4. nap 7. nap 10. nap zoledronsav 4 mg (n=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* zoledronsav 8 mg (n=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* pamidronát 90 mg (n=99) 33,3% 63,6% 69,7% *p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva. A normocalcaemia kialakulásáig eltelt középidő 4 nap volt. A relapszusig (az albuminra korrigált szérum kalciumszint több mint 2,9 mmol/l értékre történő emelkedéséig) eltelt középidő 30 - 40 nap volt a zoledronsavval kezelt betegeknél, míg a 90 mg-os pamidronáttal kezelt csoportban 17 nap volt (p-értékek: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav esetén).. A kétféle zoledronsav-adag hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A klinikai vizsgálatokban 69 olyan beteget kezeltek ismételten 8 mg zoledronsavval, akik relapszusba kerültek, vagy az első kezelésre (4 mg, vagy 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát adására) refrakterek voltak. Ezekben a betegekben a válaszarány körülbelül 52% volt. Mivel ezen betegeket ismételten csak a 8 mg-os adaggal kezelték, nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek lehetővé tennék a 4 mg zoledronsavval való összehasonlítást. A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (4 mg és 8 mg zoledronsav, illetve 90 mg pamidronát esetében) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében. Gyermekek A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1-17 éves gyermekek kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények Az intravénás zoledronsav (I-es, III-as és IV-es típusú) súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek (1-17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, többközpontú, véletlenszerű besorolásos nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként 74, illetve 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin és elemi kalcium pótlást kaptak. A klinikai program során az 1 - < 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/kg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) és a 3-17 éves betegek háromhavonta 0,05 mg/kg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben. Egy kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adott zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás tekintetében. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses kezelési időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akiknél már befejeződött az alapvizsgálat során egy éven át tartó zoledronsav- vagy pamidronát-kezelés. A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt elég erőteljes annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb.Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24- (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12- és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval, illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében hasonló volt: 43% (32/74) vs 41% (31/76). A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegekben már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása. Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8. pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 8. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás a használatos: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - <1/10), nem gyakori (1/1000 -<1/100), ritka (1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 7. táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekeknél megfigyelt mellékhatások1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Nasopharyngitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányás, hányinger Gyakori: Hasi fájdalom A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Láz, kimerültség Gyakori: Akut fázis reakció, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hypocalcaemia Gyakori: Hypophosphataemia 1Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatásokat orvosilag értékelték. Kimutatták, hogy ezek az esetek összhangban állnak a zoledronsav jól ismert általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekeknél, úgy tűnik, a zoledronsav kezelés mellett az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kockázata kifejezettebb, mint a pamidronát kezelés mellett, de ez a különbség ismételt infúziókat követően csökkent. Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsavat tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Hatvannégy, csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta az alábbi farmakokinetikai adatokat (amelyeket nem találtak dózisfüggőnek). A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációi gyorsan emelkedtek, a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével érték el, majd ezt gyors csökkenés követte négy óra múlva a csúcskoncentráció <10%-ára és 24 óra múlva <1%-ára, majd a zoledronsav második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációval járó hosszú időszak következett. Az intravénásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a felezési idő t1/2? = 0,24 óra és t1/2ß = 1,87 óra. Ezt követi a hosszú eliminációs fázis, ahol a terminális felezési idő t1/2? = 146 óra. A gyógyszer a plazmában a 28 naponta adott ismételt adagok után sem akkumulálódik. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe és ürül ki a vesén keresztül. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékére nem volt hatása. Miként más biszfoszfonát esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak. A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és az állatkísérletekben az alkalmazott adagok kevesebb, mint 3%-a volt kimutatható a székletben, ami arra utal, hogy a májfunkció nem játszik lényeges szerepet a zoledronsav farmakokinetikájában. A zoledronsav vese clearance-e összefüggött a kreatinin-clearance értékével: a vese clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (tartomány: 22 - 143 ml/perc) felelt meg. A populációs elemzés azt mutatta, hogy egy 84 ml/perc kreatinin-clearance értékű beteghez képest az zoledronsav várható clearence-e egy 20 ml/perc (súlyos vesekárosodásban szenvedő) kreatinin clearance értékű betegnél 37%-os, egy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő) kreatinin clearance értékű betegnél 72%-os. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérjékhez való kötődése is alacsony, a zoledronsav nem kötött frakciója 60% (2 ng/ml) és 77% (2000 ng/ml) között változik. Speciális betegcsoportok Gyermekek A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3-17 éves gyermekeknél - hasonló mg/kg dózis mellett - a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A legmagasabb nem-letális egyszeri intravénás dózis egereknél 10 mg/ttkg, patkányoknál 0,6 mg/ttkg volt. Szubkrónikus és krónikus toxicitás A patkányok a szubkután, a kutyák az intravénásan alkalmazott négyhetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, illetve a kutyák a 2-3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat a legfeljebb 52 héten át végzett vizsgálatok során szintén jól tolerálták. Ismételt adagolási vizsgálatokban a leggyakoribb eltérés - csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor - a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami a vegyület farmakológiai antireszorptív hatását tükrözi. Állatkísérletekben a krónikus, ismételt dózisú parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06-0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatás-mentes szintek (NOAEL) nem utaltak vesére kifejtett hatásra abban a mennyiségben, amely megfelelt volna vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabb távú, a maximálisan javasolt humán terápiás adagban ismételt alkalmazása toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának a helyét. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a ? 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav adag teratogén volt. Bár a nyúlban teratogenitást vagy foetotoxicitást nem észleltek, anyai toxicitást igen. Patkányban a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás vizsgálat sem mutatott bármilyen karcinogén hatásra utaló jelet. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 ml oldatos infúzió átlátszó, színtelen, műanyag (cikloolefin kopolimer) tartályban, mely fluoropolimer bevonatú brómbutil dugóval, és sötétlila, lepattintható polipropilén résszel ellátott alumínium/polipropilén kupakkal van lezárva. A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió 1 db tartályt tartalmazó egységcsomagolásban és 3 db, 4 db vagy 10 db tartályt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban dobozonként egy tartállyal kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió kezelésére vonatkozó további információt, így a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatást lásd a 4.2 pontban. Az infúzió elkészítése aszeptikus módon kell történjen. Csak egyszeri felhasználásra. Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni. Javasolt, hogy az egészségügyben dolgozó szakemberek a fel nem használt Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúziót ne öntsék a kommunális csatornázási rendszerbe. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Különleges tárolást nem igényel. A felbontott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan üveg: 3 év. Feloldás és hígítás után: Mikrobiológiai szempontból a felodott és hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2 °C-8 °C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22283/04 1× átlátszó, színtelen, műanyag (cikloolefin kopolimer) tartály OGYI-T-22283/05 4× átlátszó, színtelen, műanyag (cikloolefin kopolimer) tartály OGYI-T-22283/06 10× átlátszó, színtelen, műanyag (cikloolefin kopolimer) tartály OGYI-T-22283/10 3× átlátszó, színtelen, műanyag (cikloolefin kopolimer) tartály 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. március 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 15. 18 OGYÉI/64576/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérletekben a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió a terhesség ideje alatt nem alkalmazható. A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy tanácsos a teherbeesést elkerülniük. Szoptatás Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Termékenység A zoledronsav szülő és F1 generáció fertilitására gyakorolt potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, melyeket a vegyületnek a csontozat kalcium-metabolizációt gátló hatásával kapcsolatosnak tekintettek. Ez a kölykezés körüli időszakban hypocalcaemiát (biszfoszfonát csoporthatást), valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Ennél fogva ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását. | 
