Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció bőr alá történő beadásra. Az oldat tiszta, és halványsárga vagy világosbarna színű. A Hizentra ozmolalitása körülbelül 380 mOsmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Humán normál immunglobulin (SCIg). Az oldat tartalma milliliterenként: Humán normál immunglobulin ..................................................................................................... 200 mg (legalább 98%-os tisztaságú immunglobulin G (IgG)) Injekciós üvegek 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalma: 1 g humán normál immunglobulin. 10 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalma: 2 g humán normál immunglobulin. 20 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalma: 4 g humán normál immunglobulin. 50 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalma: 10 g humán normál immunglobulin. Előretöltött fecskendők 5 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő tartalma: 1 g humán normál immunglobulin. 10 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő tartalma: 2 g humán normál immunglobulin. 20 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő tartalma: 4 g humán normál immunglobulin. Az IgG alosztályok megoszlása (körülbelüli értékek): IgG1 ............ 69% IgG2 ............ 26% IgG3 ............ 3% IgG4 ............ 2% A maximális IgA-tartalom 50 mikrogramm/ml. A készítmény humán donorok plazmájából került előállításra. Ismert hatású segédanyagok A Hizentra megközelítőleg 250 mmol/l (tartomány: 210-290) L-prolint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-prolin Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Sósav (pH-beállításra) Nátrium-hidroxid (pH-beállításra) Javallat4.1 Terápiás javallatok Szubsztitúciós kezelésként felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-18 évig): • csökkent antitest-termeléssel járó, primer immunhiányos állapotokban (lásd 4.4 pont). • Szekunder immunhiányos állapotokban (secondary immunodeficiencies, SID) olyan betegeknél, akik súlyos vagy visszetérő fertőzésekben szenvednek, akiknél hatástalannak bizonyul az antimikrobiális kezelés, és vagy igazolt specifikus antitestválasz-elégtelenség (PSAF)* vagy 4 g/l-nél kisebb szérum-IgG-szint áll fenn. * PSAF = a pneumococcus-poliszacharidot és -polipeptidet tartalmazó antigénvakcinákra az IgG-antitest-titer legalább kétszeres emelkedése elmarad. Immunmoduláló kezelés felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-18 éves korig): • A Hizentra krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy - CIDP) fenntartó kezelésére javallott, intravénás immunglobulinnal (IVIg) történő stabilizációt követően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A dózis és az adagolási rend az indikációtól függ. A kezelést az immunhiányos állapotok (CIDP) subcutan immunglobulinnal (SCIg) végzett kezelésében jártas egészségügyi szakember felügyelete alatt kell megkezdeni és ellenőrizni. Adagolás Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (0-18 évig) Szubsztitúciós kezelés A gyógyszert subcutan kell alkalmazni. Szubsztitúciós kezelés alatt előfordulhat, hogy az adagot a klinikai választól és a mélyponti szérumIgG-szintektől függően külön kell meghatározni az egyes betegek esetében. A következő adagolási rendek útmutatóul szolgálnak. Az adagolási renddel legalább 6 g/l-es vagy a populáció életkorának megfelelő, normál referenciatartományon belüli minimális IgG-szintet kell elérni (a következő infúzió előtt mérve). Előfordulhat, hogy legalább 0,2-0,5 g/testtömeg-kilogrammos (1,0-2,5 ml/ttkg) telítő dózist kell alkalmazni. Lehet, hogy ezt több napra kell elosztani. Az egyensúlyi IgG-szintek elérése után, ismételt időközönként fenntartó adagokat kell adni a 0,4-0,8 g/testtömeg-kilogrammos (2,0-4,0 ml/ttkg) kumulatív havi adag eléréséhez. Minden egyszeri adagot anatómiailag eltérő helyre kell beadni. A mélyponti szinteket a beteg klinikai válaszával összefüggésben kell mérni és értékelni. A klinikai választól (például a fertőzési aránytól függően) a Hizentra adagjának és/vagy adagolási intervallumának módosítását fontolóra lehet venni a magasabb mélyponti szintek elérése érdekében. Immunmoduláló kezelés CIDP-ben A Hizentra-kezelést egy héttel az utolsó IVIg-infúzió után kell elkezdeni. A javasolt subcutan adag 0,2-0,4 g/testtömegkilogramm (ttkg) hetente 1 vagy 2 alkalommal beadva, 1 vagy 2, egymást követő napon. Az első subcutan dózis a korábbi IVIg-kezelésnél alkalmazott adag lehet, heti adagra átszámítva. Például a 3 hetente alkalmazott 1 g/ttkg IVIg-dózisnak 0,33 g/ttkg heti Hizentra-adag felel meg. A heti dózis kisebb adagokra osztható, és tetszőleges alkalommal kerülhet beadásra hetente. Amennyiben kéthetente történik beadás, a heti Hizentra-adagot duplázni kell. A kívánt klinikai válasz elérésének érdekében szükségessé válhat a dózis módosítása. A dózis beállítása során elsődlegesen a beteg egyéni klinikai válaszreakcióját kell figyelembe venni. Klinikai rosszabbodás esetén a dózis az ajánlott maximális értékre, 0,4 g/ttkg heti adagra növelhető. A CIDP-ben alkalmazott fenntartó Hizentra-kezelést 18 hónapnál hosszabb időtartamon keresztül nem vizsgálták. A 18 hónap után minden kezelés időtartamát a beteg terápiás válaszreakciója, illetve a folyamatos kezelés szükségességének bizonyítása alapján egyénre kell szabni. A Hizentra placebóhoz viszonyított hatásosságát az intravénás immunglobulinról (IVIg) történő váltást követően bizonyították. A Hizentra és az IVIg alkalmazásának eredményeiről közvetlen összehasonlító adatok nem állnak rendelkezésre. Lásd még az 5.1 pontot. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél (0-18 év) az adagolás nem különbözik a felnőttekétől, mivel az adagot minden indikációban testtömeg alapján kell megadni és a klinikai kimenetel szerint kell módosítani, a szubsztitúciós kezelést alkalmazó indikációkban. A Hizentra gyógyszert 68, primer immunhiányos megbetegedésben (PID) szenvedő 2-12 év közötti gyermekgyógyászati betegnél és 57, 12 és18 év közötti serdülő betegnél vizsgálták. A kívánt szérumIgG-szint eléréséhez nem volt szükség speciális gyermekgyógyászati adagolási követelményekre. A Hizentra alkalmazását CIDP-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Idősek Mivel az adagolást testtömeg alapján kell megadni, és a fenti állapotok klinikai kimenetele szerint kell módosítani, az idősekre vonatkozó adagolás nem különbözik a 18-65 éves betegekétől. Klinikai vizsgálatokban a Hizentra-t tizenhárom, 65 évnél idősebb, PID-ben szenvedő betegnél vizsgálták, és speciális dózismódosításra nem volt szükség a kívánt szérum-IgG-szint eléréséhez. Klinikai vizsgálatokban a Hizentra-t hatvanegy, 65 évnél idősebb, CIDP-ben szenvedő betegnél vizsgálták, és speciális dózismódosításra nem volt szükség a kívánt klinikai eredmény eléréséhez. Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra. Otthoni kezelés Az otthoni kezelésre alkalmazott subcutan infúziót az otthoni kezelésben részt vevő betegek vezetésében jártas egészségügyi szakembernek kell megkezdenie és ellenőriznie. A kezelést végző egészségügyi szakembernek ki kell választania a beteg egészségi állapotának és egyedi szükségleteinek megfelelő infúzióbeadási módot (infúziós készülékkel vagy manuális injektálással). Használhatók az immunglobulinok subcutan alkalmazására megfelelő infúziós készülékek. A beteget vagy a gondozót meg kell tanítani az infúziós készülék használatára, a kezelési napló vezetésére, súlyos mellékhatások felismerésére és az ilyen esetben szükséges teendőkre. A Hizentra beadható például a has, a comb, a felkar és/vagy a csípő oldalsó területére. Egynél több infúziós készülék is használható egyszerre. A különböző helyekre beadott gyógyszer mennyisége más és más lehet. Csecsemőknél és gyermekeknél az infúzió beadásának helyét 5-15 milliliterenként meg lehet változtatni. A felnőtt adag beadási helyenként legfeljebb 50 ml lehet. A beadási helyek száma nem korlátozott. Az egyes beadási helyeknek egymástól legalább 5 cm távolságban kell lenniük. Infúzió sebessége A Hizentra beadható: - infúziós készülékkel vagy - manuálisan injektálva, fecskendő segítségével. Az ajánlott kezdeti infúziós sebesség a beteg egyéni szükségleteitől függ. Infúziós készülék általi alkalmazás A kezdeti infúziós sebesség nem haladhatja meg a 20 ml/óra/beadási hely értéket. Ha a beteg jól tolerálja az alkalmazást (lásd még 4.4 pont), az infúzió sebessége ezután fokozatosan 35 ml/óra/beadási hely értékre növelhető a következő két infúzió alatt. Ezt követően, amennyiben a beteg az adott infundálási hely teljes adagjával és maximális sebességgel adott kezdeti infúziókat tolerálja, a kezelőorvos és a beteg közös döntése alapján fontolóra vehető a további infúziók beadási sebességének növelése. Manuális injektálás A kezdeti ajánlott injektálási sebesség nem haladhatja meg a 0,5 ml/perc/beadási hely értéket (30 ml/óra/beadási hely). Ha a beteg jól tolerálja az alkalmazást (lásd még a 4.4 pontot), az injektálás sebessége ezután fokozatosan 2,0 ml/perc/beadási hely (120 ml/óra/beadási hely) értékre növelhető. Ezután, amennyiben a beteg az adott injektálási hely teljes adagját tolerálja a maximális beadási sebesség mellett, a kezelőorvos és a beteg közös döntése alapján fontolóra vehető a további adagok beadási sebességének növelése. 24 G-s vagy annál nagyobb (azaz alacsonyabb gauge számú) méretű tűre lehet szükség a betegek nagyobb áramlási sebességgel történő injektálásához. Kisebb (azaz nagyobb gauge számú) tűk használata megnehezítheti a Hizentra manuális beadását. Fecskendőnként csak egy injektálási hely választható. Ha további Hizentra fecskendő beadására van szükség, akkor új, steril injekciós tűt kell használni, és meg kell változtatni a beadás helyét. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd a 4.4 pontot). I-es és II-es típusú hyperprolinaemiás betegek. Tilos a Hizentra-t intravascularisan adni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A Hizentra kizárólag subcutan alkalmazásra való. Ha a Hizentra-t véletlenül véredénybe adják, a betegnél sokk alakulhat ki. Be kell tartani a 4.2 pontban leírt ajánlott infúziós sebességet. A beteget az infúzió időtartama alatt végig szorosan monitorozni kell, és gondosan figyelni kell minden nemkívánatos eseményt. Bizonyos mellékhatások gyakrabban fordulhatnak elő a humán normál immunglobulint először kapó betegeknél, illetve - ritka esetekben -, amikor a humán normál immunglobulin-készítményt másikra váltják, vagy amikor a kezelést nyolc hétnél hosszabb időre leállították. A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők annak biztosításával, hogy: - a betegek nem érzékenyek a humán normál immunglobulinra, ha a készítmény kezdeti beadása lassan történik (lásd 4.2 pont); - a betegeknél az infúzió teljes időtartama alatt megtörténik minden tünet szoros monitorozása. Különösen azoknál a betegeknél kell ellenőrizni a lehetséges mellékhatásokat az első infúzió alatt és az első infúzió utáni első órában, akik még sosem kaptak humán normál immunglobulint, akiket egy másik készítményről váltottak át, illetve akkor, ha az előző infúzió óta hosszú idő telt el. Minden más beteget a beadás után legalább 20 percen át monitorozni kell. Amennyiben felmerül az allergiás vagy anaphylaxiás típusú reakció gyanúja, azonnal abba kell hagyni az injekció adását. Sokk esetén a szabványos orvosi kezelést kell alkalmazni. Túlérzékenység A valódi allergiás reakciók ritkák. Különösen anti-IgA-antitestekkel rendelkező betegeknél fordulhatnak elő, akiket ezért különösen óvatosan kell kezelni. Azoknál az anti-IgA-antitestekkel rendelkező betegeknél, akiknél a subcutan IgG-készítmények adása az egyetlen megmaradt lehetőség, a Hizentra bevezetését kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett szabad elvégezni. Ritkán a humán normál immunglobulin anaphylaxiás reakcióval járó vérnyomásesést idézhet elő még olyan betegeknél is, akik korábban tolerálták a humán normál immunglobulinnal való kezelést. Thromboembolia Artériás és vénás thromboemboliás szövődmények, többek között myocardialis infarctus, stroke, mélyvénás trombózis és tüdőembólia fordultak elő immunglobulinok alkalmazásával összefüggésben. A thromboticus szövődmények kockázati tényezőivel (pl. előrehaladott életkor, hypertonia, diabetes mellitus, érbetegség vagy thromboticus epizódok a kórelőzményben, szerzett vagy öröklött thrombophiliás betegségek, hosszú időn át immobilizált betegek, súlyosan hypovolaemiás betegek, a vér viszkozitását növelő betegségekben szenvedő betegek) terhelt betegek esetében körültekintően kell eljárni. A betegeket tájékoztatni kell a thromboemboliás szövődmények kezdeti tüneteiről (pl. légszomj, végtagfájdalom és -duzzanat, neurológiai góctünetek, mellkasi fájdalom), és tanácsolni kell, hogy tünetek jelentkezésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. Az immunglobulinok alkalmazása előtt a betegeket megfelelően hidrálni kell. Asepticus meningitis syndroma (AMS) IVIg vagy SCIg alkalmazása során AMS-ról számoltak be. A tünetegyüttes általában néhány órával - 2 nappal az immunglobulin-kezelés után lép fel. Az AMS-re a következő panaszok és tünetek jellemzők: heves fejfájás, tarkókötöttség, álmosság, láz, fénykerülés, hányinger és hányás. Ha a betegnél AMS okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, alapos neurológiai vizsgálattal (többek között a liquor vizsgálatával) szükséges kizárni a meningitis egyéb okait. Az immunglobulin-kezelés megszakítása néhány napon belül az AMS következmények nélküli megszűnését eredményezheti. Átvihető ágensekre vonatkozó biztonságossági tudnivalók A humán vérből vagy plazmából készített gyógyszerek felhasználásából eredő fertőzések megelőzését szolgáló standard intézkedések közé tartozik a donorok kiválasztása, az individuális, levett vérek és a plazma-poolok specifikus infekciós markerekre történő szűrése, valamint a vírusok inaktiválására/eltávolítására irányuló hatékony gyártási lépések beiktatása. Ennek ellenére humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerek adása esetén nem zárható ki teljesen a fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ez az ismeretlen vagy újonnan felbukkanó vírusokra és egyéb kórokozókra szintén vonatkozik. Az elvégzett intézkedések hatékonynak minősülnek burokkal rendelkező vírusokkal szemben, mint amilyen a HIV, a HBV és a HCV, valamint burok nélküli vírusokkal szemben is, mint amilyen a HAV és a parvovírus B19. Bíztató klinikai tapasztalatok vannak arra nézve is, hogy a hepatitis A vagy a parvovírus B19 immunglobulinokkal nem vihető át. Emellett azt feltételezik, hogy az antitesttartalom jelentős mértékben hozzájárul a vírusbiztonsághoz. Szerológiai vizsgálatok megzavarása Immunglobulin-infúzió után a beteg vérébe passzívan átvitt különböző antitestek félrevezetően pozitív eredményeket mutathatnak szerológiai vizsgálat során. Vörösvértest-antigének (pl. A, B, D) elleni antitestek passzív átvitele zavarhat egyes, vörösvértestallo-antitestek kimutatására szolgáló szerológiai vizsgálatokat (Coombs-teszt). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kiszerelési egységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Gyermekek és serdülők A gyermekekre és serdülőkre is ugyanazok a figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek. Idősek Az idősekre is ugyanazok a figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Hizentra kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, pl. szédülés (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegek a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek, akkor gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt meg kell várniuk azok megszűnését. 4.9 Túladagolás A túladagolás következményei nem ismertek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák Az immunglobulin adása legalább 6 héten át, de legfeljebb 3 hónapon keresztül, ronthatja az élő, attenuált vírust tartalmazóvakcinák, például a kanyaró-, mumpsz-, rubeola- és varicella-vakcina hatásosságát. A gyógyszer alkalmazását követően 3 hónapig tartó időszaknak kell eltelnie az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinákkal történő oltás előtt. Kanyaró esetén ez a hatásosságcsökkenés akár 1 évig is tarthat. Ezért a kanyaróvakcinát kapó betegek antitest-státuszát ellenőrizni kell. Gyermekek és serdülők Gyermeknél és serdülőknél is ugyanezek a kölcsönhatások fordulhatnak elő. Idősek Az időseknél is ugyanezek a kölcsönhatások fordulhatnak elő. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Alkalmanként előfordulhatnak mellékhatások, pl. hidegrázás, fejfájás, láz, hányinger, allergiás reakciók, hányinger, ízületi fájdalom, alacsony vérnyomás és mérsékelt deréktáji fájdalom. Ritkán a humán normál immunglobulinok hirtelen vérnyomásesést, izolált esetekben pedig anaphylaxiás sokkot idézhetnek elő akkor is, ha a beteg a korábbi alkalmazáskor nem mutatott túlérzékenységet. Helyi reakciók az infúzió beadási területén: duzzanat, fájdalom, vörösség, induratio, lokális melegség, viszketés, suffusio és kiütés. Az átvihető ágensekre vonatkozó biztonsággal kapcsolatos tudnivalókat a 4.4 pont találja. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Hizentra klinikai vizsgálataiban a mellékhatások 7 db, primer immunhiányban szenvedő betegekkel (n = 231) végzett III. fázisú vizsgálatból, 2 db, PID-betegekkel (n = 74) végzett IV. fázisú vizsgálatból, 1 db, CIDP-ben szenvedő betegekkel (n = 115) végzett III. fázisú vizsgálatból és 1 db, CIDP-ben szenvedő betegekkel (n = 82) végzett kiterjesztett vizsgálatból származnak (összesen N = 502 beteg; 26 646 infúzió). A klinikai vizsgálatokban jelentett gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA-szervrendszerenkénti kategória (System Organ Class (SOC) és Preferált szakkifejezés) és gyakoriság szerinti összefoglalására és kategorizálására az alábbiakban kerül sor. A betegenkénti vagy infúziónkénti gyakoriságot az alábbi kritériumok alapján értékelték: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - < 1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). A forgalomba hozatalt követően spontán jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások esetén a jelentési gyakoriság minősítése: nem ismert. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben szerepelnek. A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó, a Hizentra alkalmazásával összefüggő mellékhatások (Adverse Drug Reaction ADR) gyakorisága egy betegre vagy infúzióra vonatkoztatva Szervrendszerenkénti kategória (SOC, MedDRA) Mellékhatások (MedDRA preferált szakkifejezés) Mellékhatásgyakorisági kategória/beteg Mellékhatásgyakorisági kategória/infúzió Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység nem gyakori ritka Anafilaxiás reakciók nem ismert nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás nagyon gyakori nem gyakori Szédülés, migrén gyakori ritka Tremor (beleértve a pszichomotoros hiperaktivitás is) nem gyakori ritka Asepticus meningitis nem gyakori nagyon ritka Égő érzés nem ismert nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia nem gyakori nagyon gyakori Érbetegségek és tünetek Magas vérnyomás gyakori ritka Kipirulás nem gyakori ritka Emboliás és thromboticus események nem ismert nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hasi fájdalom gyakori nem gyakori Hányinger, hányás gyakori ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés nagyon gyakori nem gyakori Viszketés, csalánkiütés gyakori ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csont- és izomrendszeri fájdalom, ízületi fájdalom gyakori nem gyakori Izomgörcs, izomgyengeség nem gyakori ritka Szervrendszerenkénti kategória (SOC, MedDRA) Mellékhatások (MedDRA preferált szakkifejezés) Mellékhatásgyakorisági kategória/beteg Mellékhatásgyakorisági kategória/infúzió Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Reakciók az infúzió helyén nagyon gyakori nagyon gyakori Fáradtság (beleértve a rossz közérzetet), láz gyakori nem gyakori Mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fájdalom, gyakori ritka Hidegrázás (beleértve a hypothermiát is) nem gyakori ritka Fekély az infúzió beadásának helyén nem ismert nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A vér emelkedett kreatininszintje nem gyakori ritka Gyermekek és serdülők A Hizentra-val végzett klinikai vizsgálatok a PID-ben szenvedő gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél hasonló általános biztonságossági profilt mutattak. A Hizentra-t nem értékelték klinikai vizsgálatokban 18 évesnél fiatalabb, CIDP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Idősek Ugyanezek a mellékhatások fordulhatnak elő időseknél is. A klinikai vizsgálatokból rendelkezésre álló információ alapján a 65 évnél idősebb betegek biztonságossági profilja nem különbözik a fiatalabb betegek biztonságossági profiljától. A 65 évnél idősebb betegek Hizentra-val történt kezelésének forgalomba hozatalt követő tapasztalatai alapján ezen korcsoport biztonságossági profilja hasonló a fiatalabb betegek biztonságossági profiljához. A kockázati tényezőket és a monitorozással kapcsolatos ajánlásokat részletesen lásd a 4.4 pontban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok: immunglobulinok, normál humán, extravascularis alkalmazásra, ATC kód: J06BA01. A normál humán immunglobulin főként immunglobulin G-t (IgG) tartalmaz, a fertőző ágensek elleni antitestek széles spektrumával. A normál humán immunglobulin az átlagpopulációban jelen lévő IgG-antitesteket tartalmazza. Rendszerint legalább 1000 donor plazma-pool-jából készítik. Az immunglobulin G alcsoportmegoszlása a natív humán plazmáéhoz nagyon hasonló. Hatásmechanizmus Immunhiányban a Hizentra megfelelő adagjai a kórosan alacsony immunglobulin G-ellenanyagszintet visszaállíthatják a normál tartományba, és így segít a fertőzések ellen. A szubsztitúciós terápiától eltérő indikációkban a hatásmechanizmus nem teljesen tisztázott, de immunmoduláló hatásokat is tartalmaz. PID Az európai kulcsfontosságú (pivotális), prospektív, nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus vizsgálatban összesen 51, 3 és 60 év közötti, primer immunhiányos szindrómában szenvedő beteget kezeltek Hizentra-készítménnyel legfeljebb 41 héten keresztül. A hetente alkalmazott átlagdózis 0,12 g/ttkg volt. Így a teljes kezelési időszakban átlagosan 7,99 - 8,25 g/l-es minimális IgG-szintet sikerült tartósan elérni. A betegek összesen 1831 Hizentra-infúziót kaptak hetente. Az egyesült államokbeli, prospektív, nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus vizsgálatban összesen 49, 5 és 72 év közötti, primer immunhiányos szindrómában szenvedő alanyt kezeltek Hizentrakészítménnyel legfeljebb 15 hónapon keresztül. A hetente alkalmazott átlagdózis 0,23 g/ttkg volt. Így a kezelési időszakban átlagosan 12,53 g/l-es koncentrációval a minimális IgG-szintet sikerült tartósan elérni. A betegek összesen 2264 Hizentra-infúziót kaptak hetente. A klinikai vizsgálatok során Hizentra-kezelésben részesülő alanyoknál nem jelentettek súlyos bakteriális fertőzéseket a hatásossági időszakban. Annak felmérése érdekében, hogy a magasabb infúziós sebességek mennyire biztonságosak és tolerálhatók a manuális, illetve infúziós pumpa segítségével történő beadáskor, 49 fő, 2 és 75 év közötti életkorú, valamilyen primer immunhiányos szindrómában (PID) szenvedő alanyt vontunk be a nyílt elrendezésű, multicentrikus, párhuzamos csoportos, nem randomizált IV. fázisú HILO (Hizentra Label Optimizaton) klinikai vizsgálatba és legalább 12 hétig kezeltük őket a Hizentrával (11 fő 2-18 év közötti gyermek/serdülő beteget, 35 fő 18 és 65 év közötti felnőtt beteget, és 3 fő időskorú, 65 év feletti beteget). Az első betegcsoportban, amelyben a Hizentrát manuális infúziós technikával adagoltuk, a betegek (létszám=16) hetente 2-7 infúziót kaptak 30, 60 és 120 ml/óra/beadási hely áramlási sebességgel (lásd 4.2 pont). A második betegcsoportban, amelyben a Hizentrát infúziós pumpa segítségével adagoltuk, a betegek (létszám=18) 25, 50, 75 és 100 ml/óra/beadási hely áramlási sebességű, heti rendszerességű Hizentra-infúziót kaptak. A harmadik betegcsoportban (létszám=15) a heti rendszerességgel, pumpa segítségével beadott Hizentra-infúzió beadási helyenkénti 25, 40 és 50 ml-es mennyiségeinek adagolását értékeltük ki. Mindhárom csoportban minden egyes infúziós paramétert 4 hétig alkalmaztunk, majd miután az alanyok sikeresen megkapták a minimálisan előírt számú érvényes infúziót, válthattak a következő, magasabb infúziós paraméterre. Az elsődleges végpont a magasabb infúziós paraméterre reagáló egyének százalékos aránya volt: Csoport Infúziós paraméter és responder-arány (%) 1. manuális beadás áramlási sebességek 30 ml/óra/beadási hely 60 ml/óra/beadási hely 120 ml/óra/beadási hely - 100,0 % 100,0 % 87,5 % - 2. infúziós pumpa általi beadás áramlási sebességek 25 ml/óra/beadási hely 50 ml/óra/beadási hely 75 ml/óra/beadási hely 100 ml/óra/beadási hely 77,8 % 77,8 % 66,7 % 61,1 % 3. infúziós pumpa általi beadás térfogatok 25 ml/beadási hely 40 ml/beadási hely 50 ml/beadási hely - 86,7 % 73,3 % 73,3 % - Responder: az infúziós pumpát használó csoportban olyan kísérleti alany, akinél a 4-ből legalább 3 érvényes infúzió történt egy adott infúziós paraméter esetében; a manuális infúziós csoportban pedig olyan kísérleti alany, akinél az esetek ?60%-ában történt érvényes infúzió egy adott infúziós paraméter esetén. Egy infúziót akkor tekinthetünk érvényesnek, ha ?1 infúziós hely esetében sikerült elérni a tervezett áramlási sebesség/térfogat értékének ?95%-át. Összességében a súlyos lokális reakció nélküli infúziók száma az infúziók teljes számához viszonyítva (tolerálhatóság) ? 0,98 volt az összes csoportban, minden infúziós paraméter esetében. Egyik betegcsoportban sem figyeltünk meg klinikailag releváns különbségeket a kísérleti alanyok legkisebb (minimális) szérum-IgG-koncentrációinál, az 1. napi kiindulási értékek és a vizsgálat végén mért értékek között. CIDP A Hizentra biztonságosságát, hatásosságát és tolerálhatóságát CIDP-ben szenvedő betegek részvételével végzett multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos III. fázisú vizsgálatban értékelték (PATH - Polyneuropathy and Treatment with Hizentra [Polyneuropathia és Hizentra-kezelés] vizsgálat). A 172, bizonyítottan vagy valószínűleg CIDP-ben szenvedő, előzetesen IVIg-vel kezelt és arra reagáló beteget véletlenszerűen csoportosítva hetente kezeltek 0,2 g/ttkg vagy 0,4 g/ttkg Hizentra-val, illetve placebóval, majd a következő 24 héten át követték a betegeket. Az expozíció átlagos időtartama 118,9 nap volt a 0,2 g/ttkg Hizentra-val kezelt csoportban, és 129 nap a 0,4 g/ttkg Hizentra-val kezelt csoportban (a maximális expozíció 167, illetve 166 nap volt). A betegek általában 4 infúzió beadási helyet használtak párhuzamosan (maximálisan 8-at). Összesen a placebocsoportban 57 beteg kapott 1514 infúziót, a 0,2 g/ttkg Hizentra-val kezelt csoportban 57 beteg kapott 2007 infúziót, és a 0,4 g/ttkg Hizentra-val kezelt csoportban 58 beteg kapott 2218 infúziót (összesen 5739 infúzió). Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek a százalékos aránya volt, akiknél a CIDP relapszusa állt be [definíció szerint ? 1 pontos növekedés a módosított INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) skálán a kiindulási értékhez viszonyítva] vagy akik bármely más okból kizárásra kerültek a Hizentra-val történő kezelési időszak alatt. Mindkét Hizentra-dózis hatékonyabbnak bizonyult a placebónál az elsődleges végpont tekintetében. Statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a CIDP-relapszus, illetve a vizsgálatból történő kizárás aránya a Hizentra-val kezelt csoportokban (32,8% a 0,4 g/ttkg dózissal, illetve 38,6% a 0,2 g/ttkg dózissal kezelt csoportban), összehasonlítva a placebocsoport esetében megfigyelt 63,2%-kal (p < 0,001, illetve p = 0,007). Csak a relapszus figyelembevételekor, a CIDP relapszus-aránya 19,0% volt a 0,4 g/ttkg Hizentra-val kezelt csoportban és 33,3% a 0,2 g/ttkg Hizentra-val kezelt csoportban, szemben a placebocsoportban megfigyelt 56,1%-os aránnyal (p < 0,001, illetve p = 0,012). Eszerint a maximálisan 24 hetes kezelés időtartama alatt a Hizentra a 0,4 g/ttkg dózissal kezelt csoport betegeinek 81%-ánál, a 0,2 g/ttkg dózissal kezelt csoport betegeinek 67%-ánál előzte meg a relapszust, míg a placebocsoport tagjainak mindössze 44%-a nem mutatott visszaesést. Kiértékelték a CIDP-relapszusig eltelt időt is (1. ábra), és ennek megfelelően a Kaplan-Meierbecslések alapján a CIDP-relapszus valószínűsége a következő volt: a placebocsoportban 58,8%; a 0,2 g/ttkg Hizentra-val kezelt csoportban 35,0%; a 0,4 g/ttkg Hizentra-val kezelt csoportban pedig 22,4%. A kockázati arány (95%-os konfidenciaintervallum) a placebóhoz viszonyítva 0,48 (0,27; 0,85) volt az alacsonyabb dózis esetében, míg 0,25 (0,12; 0,49) a nagyobb dózis esetében. A különbség a 0,2 g/ttkg és a 0,4 g/ttkg Hizentra-dózissal kezelt csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns. 1. ábra: Kaplan-Meier-grafikon - CIDP-relapszusig eltelt idő A hatásossági pontszámok tekintetében (INCAT-pontszám, átlagos fogási erősség pontszáma és az összesített Medical Research Council - Orvostudományi Kutatási Tanács pontszáma) elmondható, hogy mindkét, Hizentra-val kezelt csoport betegeinek állapota stabil maradt, míg a placebocsoport betegeinél romlást tapasztaltak. A nagy dózisú Hizentra-val kezelt csoport betegei stabil állapotot mutattak az R-ODS (Rasch-built Overall Disability Scale) százalékos skálája szerint. Mindkét Hizentra-dózissal kezelt csoport betegeinél stabil elektrofiziológiai paramétereket figyeltek meg. A PATH vizsgálatból 82, CIDP-ben szenvedő beteg vett részt egy multicentrikus, 48 hetes, nyílt, kiterjesztett, III. fázisú vizsgálatban. A kiterjesztett vizsgálat a Hizentra-val való fenntartó kezelés hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta, a két, hetenkéti 0,2 g/ttkg-os és 0,4 g/ttkg-os dózis alkalmazásával. A vizsgálati terv szerint a vizsgálat alatt ugyanaz a beteg mindkét dózist kaphatta. A hatásosság értékelési időszaka alatt 72 beteg 0,4g/ttkg-os, 73 beteg pedig 0,2g/ttkg-os dózist kapott. Az átlagos hatásosság értékelési időszaka a 0,2g/ttkg dózist alkalmazó csoportnál 125,8 nap (tartomány: 1-330), a 0,4 g/ttkg dózist alkalmazó csoportnál 196,1 nap volt (tartomány:1-330). Azoknál a betegeknél, akik a pivotális PATH vizsgálatban 0,4 g/ttkg dózist kaptak, és azt a vizsgálatot relapszus nélkül fejezték be, majd a kiterjesztett vizsgálatban kezdetben ugyanazt a dózist (0,4 g/ttkg) kapták, a relapszus aránya 5,6% (1/18 beteg) volt. A kiterjesztett PATH vizsgálatban 0,4 g/ttkg dózissal kezelt összes betegnél a relapszus aránya 9,7% (7/72 beteg) volt. Azoknál a betegeknél, akik a pivotális PATH vizsgálatban 0,2 g/ttkg dózist kaptak és azt a vizsgálatot relapszus nélkül fejezték be, majd a kiterjesztett vizsgálatban kezdetben ugyanazt a dózist (0,2 g/ttkg) kapták, a relapszus aránya 50% (3/6 beteg) volt. A kiterjesztett PATH vizsgálatban 0,2 g/ttkg dózissal kezelt összes betegnél a relapszus aránya 47,9% (35/73 beteg) volt. A PATH vizsgálatot bármelyik dózissal befejező betegek közül a kiterjesztett vizsgálatban 0,4 g/ttkg dózisról 0,2 g/ttkg-ra váltó betegek 67,9%-a (19/ 28 beteg) relapszusmentes volt. Mind a 9, relapszusba került beteg állapota a 0,4 g/ttkg-os dózissal történő kezelés után 4 héten belül rendeződött. Az átlagos fogási erősség, az összesített MRC-pontszám és az R-ODS százalékos pontszám a kiindulási értékekhez képest stabil maradt azoknál a betegeknél, akiknek a kiterjesztett vizsgálatban egyáltalán nem volt relapszusuk. Gyermekek és serdülők A Hizentra biztonságosságát és hatásosságát 2 és 18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél vizsgálták. A Hizentra-t hatvannyolc, 2-12 éves és ötvenhét, 12-18 éves, PID-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegnél értékelték. A felnőtt betegekhez hasonlítva nem volt különbség a farmakokinetikai, biztonságossági, hatásossági profilokban. A kívánt szérum-IgG-szintek eléréséhez nem volt szükség speciális gyermekgyógyászati adagolás beállítására. A farmakokinetikai paraméterekben nem észleltek különbségeket a vizsgálatban részt vevő, PID-ben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegek között. A Hizentra alkalmazása nem került kiértékelésre klinikai vizsgálati keretek között, a 18 év alatti, CIDP-ben szenvedő gyermekek és serdülők populációjában. Idősek A biztonságosságban és a hatásosságban nem mutattak ki lényeges különbséget a 65 évnél idősebb és a 18-65 év közötti, PID-ben szenvedő betegek között. Klinikai vizsgálatokban 13, PID-ben szenvedő, 65 évnél idősebb beteg bevonásával vizsgálták a Hizentra-t. A biztonságosságban és a hatásosságban nem mutattak ki lényeges különbséget a 65 évnél idősebb és a 18-65 év közötti, CIDP-ben szenvedő betegek között. Klinikai vizsgálatokban 61, CIDP-ben szenvedő, 65 évnél idősebb beteget kezeltek Hizentra-val. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és megoszlás A Hizentra subcutan adását követően körülbelül 2 nap alatt alakult ki a csúcs-szérumszint. Elimináció Az IgG és az IgG-komplexek a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben bomlanak le. PID A Hizentra egyik III. fázisú klinikai vizsgálata során (n = 46) az alanyok állandó alacsony szintet (medián: 8,1 g/l-t) értek el egy 29 hetes időszak alatt, miközben 0,06 - 0,24 g/ttkg medián heti adagokat kaptak. Empirikus, populációs farmakokinetikai modellekkel végzett szimulációk szóltak amellett, hogy hasonló szintű IgG-expozíció (AUC0-14nap, Cmin. 14 nap) érhető el, ha a fenntartó kezelés során a Hizentra heti dózisának kétszeresét minden második héten, subcutan adják. Ezek a szimulációk arra is utaltak, hogy hasonló mélyponti IgG-szérumszintek érhetők el akkor, amikor a Hizentra heti fenntartó dózisát arányos mennyiségekben, hetente egynél többször (pl. hetente 2-szer, hetente 3-szor, hetente 5-ször vagy naponta) adják. 2-3 kihagyott napi dózissal végzett szimuláció eredményeként az IgG szérumszintjének ? 4%-os medián csökkenését érték el a folyamatos napi adagoláshoz viszonyítva. Amikor a kihagyott dózisokat pótolták a napi adagolás újrakezdésekor, a medián koncentrációs profil 2-3 napon belül visszatért. Azonban amikor a kihagyott dózisokat nem pótolták az adagolás újrakezdésekor, akkor 5-6 hét is eltelt, mire az IgG mélyponti szintje újra dinamikus egyensúlyi állapotba került. Gyermekek és serdülők A farmakokinetikai paraméterekben nem észleltek különbségeket a vizsgálatban részt vevő, PID-ben szenvedő felnőtt, illetve gyermek/serdülő betegek között. Idősek A farmakokinetikai paraméterekben nem mutattak ki lényeges különbséget a 65 évnél idősebb és a 18-65 év közötti, PID-ben szenvedő betegek között. CIDP A PATH vizsgálatban a betegeknél (n = 172) tartósan alacsony szintet sikerült elérni a 24 hetes kezelési időszak alatt 0,2 g/ttkg, illetve 0,4 g/ttkg dózisokkal. Az átlag (SD) IgG-koncentráció a Hizentra-kezelést követően a 0,4 g/ttkg adaggal kezelt csoportban 20,4 (3,24) g/l, a 0,2 g/ttk adaggal kezelt csoportban pedig 15,4 (3,06) g/l volt. A PATH vizsgálat során a populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációk azt mutatják, hogy hasonló szintű IgG-expozíció (Cmax, AUC0-14nap, Cmin, 14 nap) érhető el, ha a Hizentra heti dózisának kétszeresét adják be minden második héten a CIDP-ben szenvedő betegeknek. Ezek a szimulációk arra is utalnak, hogy ennek megfelelően hasonló szintű IgG-expozíció érhető el, ha a Hizentra heti fenntartó dózisa több kisebb adagban, gyakoribb adagolás mellett kerül beadásra (heti 2-7 alkalom) a CIDP-s betegek populációjában. Gyermekek és serdülők A Hizentra alkalmazása nem került kiértékelésre klinikai vizsgálatok keretei között a 18 év alatti, CIDP-ben szenvedő gyermekek populációjában. Idősek A farmakokinetikai paraméterekben nem mutattak ki lényeges különbséget a 65 évnél idősebb és a 18-65 év közötti, CIDP-ben szenvedő betegek között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az immunglobulinok az emberi szervezet normál alkotóelemei. Az L-prolin egy fiziológiás, nem esszenciális aminosav. A Hizentra biztonságosságát különböző preklinikai vizsgálatokban értékelték, különös tekintettel az L-prolin-összetevőre. A farmakológiai biztonságossági és toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Injekciós üvegek 5 ml, 10 ml vagy 20 ml oldat, (I. típusú) injekciós üvegben és 50 ml oldat (II. típusú) injekciós üvegben, (halobutil) dugóval, (alumínium) kupakkal és (műanyag) lepattintható koronggal. 1 db, 10 db vagy 20 db injekciós üveget tartalmazó csomagok: 1 g / 5 ml 2 g / 10 ml 4 g / 20 ml 10 g / 50 ml Előretöltött fecskendők 5 ml, 10 ml vagy 20 ml oldat előretöltött (ciklo-olefin-kopolimer (COC)) fecskendőben, buborékcsomagolásban, melyben oxigénadszorbens csomag is található. 1 db vagy 10 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagok: 1 g / 5 ml 2 g / 10 ml 4 g / 20 ml A csomag nem tartalmaz alkoholos törlőkendőt, tűt és egyéb kellékeket vagy eszközt. Nem mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Hizentra felhasználásra kész oldatként, egyszer használatos injekciós üvegben vagy egyszer használatos előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. Mivel a Hizentra tartósítószert nem tartalmaz, az oldatot az üveg vagy a buborékcsomagolásban lévő előretöltött fecskendő felnyitása után a lehető legrövidebb időn belül fel kell használni/be kell fecskendezni. A gyógyszert a használat előtt szoba- vagy testhőmérsékletűre kell melegíteni. Az oldatnak átlátszónak, és halványsárgának vagy világosbarnának kell lennie. Zavaros, vagy üledéket tartalmazó oldatokat nem szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, hulladékanyag és az oxigénadszorbens csomag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget vagy a buborékcsomagolásban lévő előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap Az injekciós üveg vagy a buborékcsomagolásban lévő előretöltött fecskendő felnyitása után az oldatot azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Injekciós üvegek EU/1/11/687/001 EU/1/11/687/002 EU/1/11/687/003 EU/1/11/687/004 EU/1/11/687/005 EU/1/11/687/006 EU/1/11/687/010 EU/1/11/687/011 EU/1/11/687/012 EU/1/11/687/013 EU/1/11/687/014 Előretöltött fecskendők EU/1/11/687/015 EU/1/11/687/016 EU/1/11/687/017 EU/1/11/687/018 EU/1/11/687/019 EU/1/11/687/020 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. április 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. február 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A humán normál immunglobulin terhes nőknél való alkalmazására vonatkozó prospektív klinikai vizsgálatokból származó adatok korlátozottak. Emiatt a Hizentra terhes nőknek csak elővigyázatossággal adható. Az immunglobulinokkal szerzett klinikai tapasztalat arra utal, hogy nem várható a terhesség lefolyására vagy a magzatra, illetve az újszülöttre gyakorolt káros hatás. A terhes nő folyamatos kezelése biztosítja az újszülött passzív immunitását. Szoptatás A humán normál immunglobulin szoptató nőknél való alkalmazására vonatkozó prospektív klinikai vizsgálatokból származó adatok korlátozottak. Emiatt a Hizentra szoptató anyáknak csak elővigyázatossággal adható. Az immunglobulinokkal szerzett klinikai tapasztalat arra utal, hogy nem várható az újszülöttre gyakorolt káros hatás. Az immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, és részt vehetnek a protektív hatású antitestek újszülöttbe történő átvitelében. Termékenység Az immunglobulinokkal szerzett klinikai tapasztalatok azt sugallják, hogy nem várhatók a fertilitásra gyakorolt káros hatások. | 
