Mediris

Csomagolás

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Mind a port tartalmazó, mind a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil vagy brómbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:
- ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 2 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.
- ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.
Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.
A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket.
Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.
- Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.
- A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.
- Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.
- Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Feloldás a BAXJECT II készülékkel
- A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.
- Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta. - Az aszepszis szabályait be kell tartani.
1. Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15-25 °C-ra melegedni.
2. Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!
3. Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.
4. Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.
5. Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.
6. Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.
7. Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).
8. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan - általában egy percen belül -
feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.
a. ábra b. ábra c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel
- Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.
1. Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15-25 °C).
2. Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.
3. A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.
4. Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.
5. Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.
6. Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan - általában egy percen belül - feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.
1. ábra 2. ábra 3. ábra

Alkalmazás
Az aszepszis szabályait betartva
A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt - amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, - meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.
1. Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.
2. Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.
3. Távolítsa el a fecskendőt.
4. Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.
ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.
A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
A-1221 Bécs Ausztria
medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/03/271/008
EU/1/03/271/018
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. december 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
ADVATE 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A készítmény 1000 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 500 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.
A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4520-11 300 NE/mg protein.
Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely
2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor - a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során - nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.
Ismert hatású segédanyagok:
Ez a gyógyszer 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz injekciós üvegenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz.
Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.
Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.
Adagolás
A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.
A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.
A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.
Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.
Szükség szerinti kezelés
A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:
Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.
A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:
1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás
A vérzés mértéke / A sebészeti eljárás típusa
Szükséges VIII-as faktor szint (% vagy NE/dl)
Az adagolás gyakorisága (órákban) /
A kezelés időtartama (napokban)
Vérzés
Korai haemarthros, izomvagy szájüregi vérzés.
Kiterjedtebb haemarthros, izomvérzés vagy haematoma.
Életveszélyes vérzések.
20-40
30-60
60-100
Az injekciót legalább egy napig 12-24 óránként (6 év alatti betegek esetében 8-24 óránként) meg kell ismételni, amíg (a fájdalom alapján ítélve) a vérzés eláll vagy a beteg meggyógyul.
Az injekciót 3-4 vagy több napig 12-24 óránként (6 év alatti betegek esetében 8-24 óránként) meg kell ismételni, amíg a fájdalom és az akut betegség megszűnik.
Az injekciót 8-24 óránként (6 év alatti betegek esetében 6-12 óránként) meg kell ismételni, amíg a veszély elmúlik.
Műtéti beavatkozások
Kisebb beavatkozások
(beleértve a foghúzásokat is) Jelentősebb beavatkozások
30-60
80-100
(pre- és posztoperatív)
24 óránként (6 év alatti betegek esetében 12-24 óránként) (legalább egy napig), amíg a beteg meggyógyul.
Az injekciót 8-24 óránként (6 év alatti betegek esetében 6-24 óránként) meg kell ismételni, amíg a seb kellőképpen begyógyul? ezután legalább 7 napig kell folytatni a terápiát annak érdekében, hogy a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os (NE/dl) szinten tartsák.
Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.
A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak
a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.
Megelőzés
A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20-40 NE VIII-as faktor.
Gyermekek
A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20-50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.
Az alkalmazás módja
Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.
Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen? az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.
Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7-7,3 közötti. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Túlérzékenység
Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.
Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.
A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE esetén az injektálandó térfogat lecsökkenése miatt, ha túlérzékenységi reakciók lépnek fel, akkor az injekció abbahagyására rövidebb idő áll rendelkezésre. Ezért a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE injektálásakor elővigyázatosság szükséges, különösen gyermekek esetén.
Inhibitorok
A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét - a módosított Assay alapján - az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki.
Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor-kezelés első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.
Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.
Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az átmenetileg jelen lévő alacsony titerű inhibitorok, illetve a tartósan alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok.
Általában, a VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania.
Az ADVATE helytelen beadása
A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE helytelen (intraarteriális vagy paravénás) beadása az injekció beadása helyén jelentkező enyhe, rövid ideig tartó reakciókat, pl. bevérzést és erythemát okozhat.
A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során
Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.
A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások
Nátrium
Ez a gyógyszer 10 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által javasolt 2 g maximális nátriumbevitel 0,5 %-ának felnőtteknél.
Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.
Gyermekek
A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.
Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.
Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.
VIII-as faktorral - így például ADVATE-tel - kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ezen inhibitorok megjelenése elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.
A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban
MedDRA szervrendszeri kategóriák
Mellékhatás
Gyakorisága
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Influenza
Nem gyakori

Laryngitis
Nem gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)
Nem gyakori
(PTP)d
Nagyon gyakori
(PUP)d

Lymphangitis
Nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Anaphylaxiás reakció
Nem ismert

Túlérzékenységc
Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás
Gyakori

Szédülés
Nem gyakori

Emlékezetzavar
Nem gyakori

Syncope
Nem gyakori

Tremor
Nem gyakori

Migrén
Nem gyakori

Dysgeusia
Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Szemgyulladás
Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Szívdobogásérzés
Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek
Vérzés
Nem gyakori

Hőhullám
Nem gyakori

Sápadtság
Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoe
Nem gyakori
2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban
MedDRA szervrendszeri kategóriák
Mellékhatás
Gyakorisága
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés
Nem gyakori

Felhasi fájdalom
Nem gyakori

Hányinger
Nem gyakori

Hányás
Nem gyakori
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Pruritus
Nem gyakori

Kiütés
Nem gyakori

Hyperhidrosis
Nem gyakori

Urticaria
Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Pyrexia
Gyakori

Perifériás oedema
Nem gyakori

Mellkasi fájdalom
Nem gyakori

Mellkasi diszkomfort
Nem gyakori

Hidegrázás
Nem gyakori

Rossz közérzet
Nem gyakori

Haematoma az ér megszúrásának helyén
Nem gyakori

Fáradtság
Nem ismert

Reakció az injekció helyén
Nem ismert

Gyengélkedés
Nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Monocytaszám növekedése
Nem gyakori

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb
Nem gyakori

Hematokrit csökkenése
Nem gyakori

Kóros laboratóriumi lelet
Nem gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
A beavatkozás utáni szövődmény
Nem gyakori

A beavatkozás utáni vérzés
Nem gyakori

A beavatkozás helyén fellépő reakció
Nem gyakori
a) Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.
b) A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10-14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.
c) E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.
d) A gyakoriság az összes VIII-as faktor készítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek; PUP (previously-untreated patients) = korábban még nem kezelt betegek.
Kiválasztott mellékhatások leírása
A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai
A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.
Túlérzékenység
Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.
Gyermekek
A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.
A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.
Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet? a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.
Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 gyermekgyógyászati beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (a 060703. számú vizsgálatban). Egy beavatkozással nem járó, prospektív, nyilvántartás (PASS-INT-004) keretében 44 gyermekgyógyászati és felnőtt beteg esetében dokumentáltak immuntolerancia indukciót, akik közül 36 személy teljesítette az immuntolerancia indukció kezelést. Az adatok azt mutatják, hogy immuntolerancia elérhető.
A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20-80 NE VIII-as faktor, 72 ą 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20-40 NE VIII-as faktor, 48 ą 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A
(veleszületett VIII-as faktor deficiencia), "immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki", valamint "vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél" (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.
Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.
3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál
alacsonyabb)
Paraméter (átlag ą szórás [SD])
Kisgyermekek (n=5)
Gyermekek (n=30)
Idősebb gyermekek
(n=18)
Serdülők (n=33)
Felnőttek (n=109)
Teljes AUC
(NE*h/dl)
1362,1 ą 311,8
1180,0 ą 432,7
1506,6 ą 530,0
1317,1 ą 438,6
1538,5 ą 519,1
Korrigált növekményes faktorszint-emelkedés
Cmax-nál (NE/dl per
NE/kg)a
2,2 ą 0,6
1,8 ą 0,4
2,0 ą 0,5
2,1 ą 0,6
2,2 ą 0,6
Felezési idő (h)
9,0 ą 1,5
9,6 ą 1,7
11,8 ą 3,8
12,1 ą 3,2
12,9 ą 4,3
Maximális plazmakoncentráció az infúzió után (NE/dl)
110,5 ą 30,2
90,8 ą 19,1
100,5 ą 25,6
107,6 ą 27,6
111,3 ą 27,1
Átlagos tartózkodási idő (h)
11,0 ą 2,8
12,0 ą 2,7
15,1 ą 4,7
15,0 ą 5,0
16,2 ą 6,1
Eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (dl/kg)
0,4 ą 0,1
0,5 ą 0,1
0,5 ą 0,2
0,6 ą 0,2
0,5 ą 0,2
Clearance (ml/kg*h)
3,9 ą 0,9
4,8 ą 1,5
3,8 ą 1,5
4,1 ą 1,0
3,6 ą 1,2
a) Kiszámítása: (Cmax - a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.
Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t1/2) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.
A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Egy nyulakon végzett, lokális toleranciára irányuló vizsgálat azt mutatta, hogy a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feldoldott ADVATE jól tolerálható intravénás beadás után. Intraarteriális, illetve paravénás beadás után enyhe, múló pírt figyeltek meg az alkalmazás helyén. Ezzel összefüggő nemkívánt hisztopatológiai elváltozás nem volt megfigyelhető, ami azt jelzi, hogy a fellépő reakció átmeneti jellegű volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por
Mannitol
Nátrium-klorid
Hisztidin
Trehalóz
Kalcium-klorid
Trometamol
Poliszorbát 80
Redukált glutation
Oldószer
Steril, injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.
A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.
ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Mind a port tartalmazó, mind a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil vagy brómbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:
- ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 2 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.
- ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.
Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.
A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket.
Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.
- Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.
- A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.
- Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.
- Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Feloldás a BAXJECT II készülékkel
- A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.
- Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta. - Az aszepszis szabályait be kell tartani.
1. Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15-25 °C-ra melegedni.
2. Szappannal és meleg vízzel alapos