Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Transzdermális tapasz Nitromint 0,2 mg/óra transzdermális tapasz: 9 cm2 területű, lekerekített négyzet alakú transzdermális tapasz, mely egy rugalmas, törtfehér, áttetsző alapból, az alapot egyik oldalán teljesen beborító matt, színtelen, hatóanyagot tartalmazó, öntapadó mátrixból, és egy lekerekített négyzet alakú, áttetsző, szilikonizált, S-alakú vágással ketté osztott, a mátrixot teljesen beborító, de annál nagyobb védőrétegből áll. Nitromint 0,4 mg/óra transzdermális tapasz: 18 cm2 területű, lekerekített négyzet alakú transzdermális tapasz, mely egy rugalmas, törtfehér, áttetsző alapból, az alapot egyik oldalán teljesen beborító matt, színtelen, hatóanyagot tartalmazó, öntapadó mátrixból, és egy lekerekített négyzet alakú, áttetsző, szilikonizált, S-alakú vágással ketté osztott, a mátrixot teljesen beborító, de annál nagyobb védőrétegből áll. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Nitromint 0,2 mg/óra transzdermális tapasz: 9 cm2 felületű, 18,7 mg glicerin-trinitrátot tartalmaz és óránként átlagosan 0,2 mg hatóanyag szabadul fel belőle. Nitromint 0,4 mg/óra transzdermális tapasz: 18 cm2 felületű, 37,4 mg glicerin-trinitrátot tartalmaz és óránként átlagosan 0,4 mg hatóanyag szabadul fel belőle. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Filmréteg: Polipropilén film Szilikonizált HDPE-film Ragasztóréteg: Akrilát-vinilacetát-kopolimer (Duro-Tak 387-2516) Javallat4.1 Terápiás javallatok * Koszorúér-betegség tartós kezelése; * Angina pectoris rohamok tartós kezelése, megelőzése; * Súlyos, idült szívelégtelenség tartós kezelésére kiegészítő terápiaként, olyan betegeknek, akik ACE-gátló, diuretikum, béta-blokkoló és szívglikozid kezelésre nem reagálnak megfelelően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Adagolását egyénileg kell megállapítani a betegség súlyosságától és a beteg állapotától függően. Általában naponta egy Nitromint 0,2 mg/óra transzdermális tapaszt vagy egy Nitromint 0,4 mg/óra transzdermális tapaszt kell a bőrre felragasztani, maximum 12 órás időtartamra. Szükség esetén az adag emelhető, ekkor 1 db 0,2 mg/óra és 1 db 0,4 mg/óra tapaszt egyszerre kell felhelyezni. A javasolt maximális napi adag 2 db 0,4 mg/óra tapasz egyszerre felhelyezve. A dózis növelése és csökkentése fokozatosan történjen. A tapasz darabokra történő felvágása nem javasolt. A nitráttolerancia kialakulásának veszélye miatt a tapaszt naponta csak kb. 12 órás időtartamra ajánlott a bőrön felragasztva tartani. Ezután a tapaszt el kell távolítani, így biztosítható a 12 órás nitrátmentes időtartam, amely idő alatt - szükség esetén - nitro-vegyületet nem tartalmazó antianginás kezelés alkalmazható. Idősek A rendelkezésre álló adatok alapján idős korban dózismódosítás nem szükséges. Gyermekek és serdülők A készítmények biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében még nem igazolták. Az alkalmazás módja Transdermalis alkalmazásra. A tapaszt ép, száraz, sérülés nélküli, ráncszegény, mozgás közben minél kevesebbet mozgó (ráncolódó), minél szőrtelenebb bőrfelületre kell ragasztani (pl. felkar, mellkas), amelyet előzetesen bőrápoló szerekkel nem kezeltek. A felragasztás helyét naponta váltogatni kell. Azonos bőrterületen csak néhány nap múlva szabad újra használni. Ritka esetben, amennyiben a tapasz leesik, mielőbb másikkal kell pótolni, új helyre ragasztva (az új tapaszt az eredetileg esedékes időben kell levenni). Részletes alkalmazási útmutatás Koszorúér-betegség hosszú távú kezelése, ill. angina pectoris megelőzése céljából általában napi egy Nitromint transzdermális tapasszal kell kezdeni a kezelést (reggeli felhelyezéssel, majd esti levétellel). Szükség esetén az adag emelhető, ekkor egy darab 0,2 mg/óra és egy darab 0,4 mg/óra tapaszt egyszerre kell felhelyezni. Egyéb nitrát-készítményhez hasonlóan, hosszú távú kezelés során a glicerin-trinitrát tartalmú tapaszok hatásával szemben is kialakulhat tolerancia, ezért éjszakára el kell távolítani a tapaszt. Azon betegek esetében, akik főleg éjszaka szenvednek az anginás rohamoktól a tapasz viselése kizárólag éjszaka javasolt. Amennyiben a Nitromint transzdermális tapaszról egyéb antianginás kezelésre kell átállítani a beteget, a Nitromint kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, mert az anginás rohamot válthat ki, hanem a két kezelésnek át kell fednie egymást. Mely testrészre lehet felhelyezni a Nitromint transzdermális tapaszt? A Nitromint transzdermális tapasz bármely testészre ragasztva hatékony, amelyet nem fed túl vastag bőr (pl. talp) vagy nincs túl gyér vérellátása. A bőrfelület irritációjának elkerülése érdekében célszerű a tapaszt naponta (12 órára) más-más területre felhelyezni. 2?3 egymást követő napon nem tanácsos ugyanarra a területre ismételten felhelyezni. Felragasztásra leginkább a mellkas elülső és oldalsó, könnyen elérhető, viszonylag statikus részei alkalmasak. A Nitromint transzdermális tapasz mindazonáltal felhelyezhető a felkar, a comb, a has vagy a váll területére is. (1. ábra) Milyen bőrfelületre lehet felhelyezni a Nitromint transzdermális tapaszt? A tapaszt egészséges, ép, viszonylagosan ráncmentes, szőrtelen bőrfelületre kell ragasztani! - A bőrfelszín nem lehet károsodott vagy beteg. - A tapasz jobban ragad olyan bőrfelszínre, amely nincs kitéve folyamatos nyíró erőnek a beteg mozgása folytán. - A tapaszt nem szabad kifejezetten szőrös bőrfelületre ragasztani. Nem tanácsos borotvával, ollóval vagy egyéb úton szőrtelenített felületre felhelyezni, mert a szőr - ismételt kinövésekor - elemelheti a tapaszt a bőrfelszíntől. Csak tiszta és száraz bőrfelületre szabad felragasztani a tapaszt! - A tapasz felhelyezése előtt a bőrfelületet elegendő a hagyományos módon (szappannal) megtisztítani, nem szükséges alaposabb tisztítás (pl. alkohollal). - Fürdés vagy zuhanyozás után nem szabad addig felragasztani a tapaszt, ameddig a bőr le nem hűl a normális hőmérsékletére és meg nem szárad. Amennyiben a beteg már felragasztott tapasz mellett vesz fürdőt vagy úszik, a tapasz ilyenkor is szilárdan a helyén marad és továbbra is kifejti hatását. Mindazonáltal - a tapasz biztonságos alkalmazása érdekében - nem tanácsos felragasztott tapasszal túl sokáig a vízben tartózkodni. Bőrápoló szerek használata nem javasolt a tapasz felragasztása előtt! - Tilos a tervezett felragasztás helyén, az alkalmazás előtt olyan piperecikkek használata, amelyek gátolnák a tapasz megfelelő tapadását a bőrfelülethez (pl. olajok, krémek, stb.) A bőrt védő vékony, természetes - szabad szemmel nem látható - zsírréteg nem befolyásolja a készítmény tapadását. Hogyan helyezzük fel a Nitromint transzdermális tapaszt? A tapaszok egyenként kis zacskókba vannak csomagolva, amelyből a tapaszt csak közvetlenül a felhasználás előtt szabad kivenni. A lezárt zacskó könnyen nyitható a szélén található hasíték felől feltépve. (2. ábra) A tapasz kivétele után két kézbe kell venni azt oly módon, hogy a műanyag fedőfólia felfelé legyen. A tapasz meghajlításával elérhető, hogy a fedőfólia az "S"-alakú, megjelölt helyen kettéváljon. (3. ábra) A fólia egyik fele így levehető, anélkül, hogy a ragasztóréteget kézzel érintenénk. Az előkészített bőrfelületre történő felhelyezést követően a védőfólia másik fele is levehető. (4. ábra) Ezután tenyérrel erősen a bőrre kell simítani a tapaszt annak érdekében, hogy a teljes ragasztós felület megfelelően érintkezzen a bőrrel. (5. ábra) Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, más nitrát-vegyületekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * Kifejezett hypotoniával társuló heveny keringési elégtelenség (shock, collapsus); * Cardiogen shock (hacsak megfelelő beavatkozásokkal nem biztosítható megfelelő végdiastoles nyomás); * Súlyos hypotonia (90 Hgmm-nél alacsonyabb szisztolés vérnyomás); * Súlyos hypovolaemia; * Súlyos anaemia; * Koponyaűri nyomásfokozódással járó állapotok (pl. agyvérzés vagy koponyasérülés); * Obstrukció folytán kialakuló myocardialis elégtelenség: aorta vagy mitrális stenosis, constriktiv pericarditis, vagy hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén; * Cardialis tamponád * A Nitromint transzdermális tapasz és 5. típusú foszfodieszteráz (PDE5) gátlók, mint pl. a szildenafil, tadalafil vagy vardenafil egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert a PDE5-gátlók fokozhatják a Nitromint transzdermális tapasz értágító hatását, ami súlyos hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). * Nitrátok és a szolubilis guanilát-cikláz stimulátor riociguát egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések Egyéb nitrát készítményekhez hasonlóan, tartós glicerin-trinitrát kezelésben részesülő betegek egyéb gyógyszerelési formára való átállításakor a glicerin-trinitrátot fokozatosan kell elvonni, és átfedő terápiát kell kezdeni. A Nitromint transzdermális tapasz nem tartalmaz alumíniumot vagy más elemi formában lévő fémet, ezért nem szükséges a tapaszt eltávolítani mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy cardioversio előtt. Nem áll fenn a bőr megégésének kockázata a felragasztott tapasz miatt. Közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus vagy akut szívelégtelenség esetén a Nitromint transzdermális tapasz kezelést csak szigorú orvosi felügyelet és/vagy haemodinamikai ellenőrzés mellett szabad végezni. Azon betegek esetében, akiknél jelentős mértékű vérnyomásesés lép fel, a kezelés részeként fontolóra kell venni a tapasz eltávolítását is. A Nitromint transzdermális tapasz akut angina pectoris roham kezelésére nem alkalmas. A Nitromint transzdermális tapasz terápiát nem szabad felfüggeszteni foszfodieszteráz gátlók átmeneti alkalmazása érdekében, mert ez akut anginás rohamot provokálhat. A Nitromint transzdermális tapasszal kezelt betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne szedjenek foszfodieszteráz gátlókat tartalmazó készítményeket (pl. szildenafil, tadalafil vagy vardenafil). A készítmény alkalmazása alatt az alkohol fogyasztása kerülendő, mert a glicerin-trinitrát vérnyomáscsökkentő és értágító hatása fokozódhat (lásd 4.5 pont). Óvintézkedések Óvatosan adható tüdőbetegség vagy ischaemiás szívbetegség okozta hypoxaemia és ventillációs/ perfúziós zavarok esetén. Az angina pectorisos, szívinfarctuson átesett vagy agyi ischaemiában szenvedő betegekben gyakran előfordul a kislégutak rendellenessége (elsősorban alveoláris hypoxia). A tüdőben ilyenkor fellépő vazokonstrikció előnyös hatású, mivel a jobb légcseréjű tüdőterületek felé irányítja a vért (Euler-Liljestrand-mechanizmus, lásd 4.8 pont). A glicerin-trinitrát - mint hatékony értágító - megfordíthatja ezt a védő jellegű folyamatot, ami a gyenge légcseréjű területeken történő perfúzió növekedéséhez, a légcsere/vérátáramlás egyensúlyzavarának további romlásához, és az artériákban az oxigén parciális nyomásának további csökkenéséhez vezethet. Methemoglobinaemia Methemoglobinaemiáról számoltak be glicerin-trinitrát kezelést követően. A metilénkék ellenjavallt metheamoglobinaemia kezelésére, ha a betegnél glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány, vagy methaemoglobin-reduktáz hiány áll fenn (lásd még 4.9 pont). Hypertrophiás cardiomyopathia A hypertrophiás cardiomyopathia okozta anginát a nitrát-kezelés súlyosbíthatja. Angina fokozódás Fennáll annak a lehetősége, hogy a tapaszmentes időszakokban gyakrabban jelentkeznek anginás rohamok. Ilyen esetekben egyidejű egyéb antianginás kezelés javasolt. Tolerancia a sublingualis glicerin-trinitráttal szemben Beszámoltak tolerancia és kereszttolerancia kialakulásáról egyéb nitrát-készítményekkel szemben. A glicerin-trinitrát tapasszal szembeni tolerancia kialakulásával valamelyest csökkenhet a sublingualis glicerin-trinitrát terhelési kapacitásra gyakorolt hatása. Ortosztatikus keringésszabályozási zavarokra való hajlam Fokozott elővigyázatosság és gondos orvosi ellenőrzés szükséges ortosztatikus keringésszabályozási zavarokra való hajlam esetén. Alacsony töltőnyomás A glicerin-trinitrát csak fokozott elővigyázatossággal és orvosi felügyelet mellett adható alacsony töltőnyomás esetén pl. acut myocardialis infarctusban és károsodott balkamra funkció esetén (balkamra elégtelenség). A systolés vérnyomás 90 Hgmm alá történő csökkentését el kell kerülni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Nitromint transzdermális tapasz - különösen az alkalmazásának első szakaszában, vagy dózis módosításkor - gyengítheti a reakciókészséget, vagy ritkán orthostaticus hypotoniát és szédülést okozhat (valamint túladagolás esetén kivételesen syncopét). Ezek a hatások fokozódnak alkohollal való kombináció esetén. Azon betegek, akiknél ezek a hatások jelentkeznek, tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy gépek működtetésétől. 4.9 Túladagolás Állatkísérletekből származó tapasztalatok Patkányokban és egerekben szignifikáns letalitást (LD50) figyeltek meg 23,2 mg/kg ill. 10,6 mg/kg egyszeri intravénás dózis alkalmazása esetén. Patkányokban és egerekben szignifikáns letalitást (LD50) figyeltek meg 94 mg/kg ill. 110 mg/kg egyszeri subcutan dózis alkalmazása esetén. Humán tapasztalatok A készítmény humán alkalmazása során - tekintettel a transzdermális tapasz formulációra - túladagolás előfordulása nem valószínű. Amennyiben mégis előfordulna, úgy az alábbi tünetek jelentkezhetnek: - vérnyomásesés (? 90 Hgmm) - sápadtság - verejtékezés - gyenge pulzus - reflex tachycardia - kipirulás ("flush") - orthostaticus hypotonia - collapsus - syncope - fejfájás - gyengeség - szédülés - hányinger, hányás - hasmenés - egyéb szerves nitrátvegyületek alkalmazása kapcsán leírták methemoglobinaemia kialakulását. A glicerin-trinitrát biotranszformációja során nitrit-ionok keletkeznek, amelyek kiválthatnak methemoglobinaemiát és cianózist, következményes tachypnoéval, szorongással, eszméletvesztéssel és szívmegállással. Glicerin-trinitrát túladagolás során sem zárható ki ezen mellékhatás fellépésének lehetősége. - Nagyon magas dózisok esetén intracranialis nyomásfokozódás tünetei jelentkezhetnek. Ez centralis tünetek megjelenéséhez vezethet. Túladagolás kezelése: Általános megfontolások: A Nitromint transzdermális tapasz nitrát hatása gyorsan megszüntethető a tapasz egyszerű eltávolításával. A hypotonia vagy collapsus kezelésére a beteget vízszintes testhelyzetbe kell hozni, lábai felpolcolása, szükség esetén befáslizása mellett. Oxigén inhaláció (amennyiben szükséges) és parenteralis volumenpótlás alkalmazása. Specifikus - intenzív részlegen lefolytatott - sokktalanító kezelés (beleértve a vérnyomás emelését) javasolt. Speciális megfontolások: - Nagyon alacsony vérnyomás esetén a vérnyomás emelése. - Vazokonstriktor alkalmazása, pl. noradrenalin. - Az esetlegesen kialakult methemoglobinaemia kezelése az alábbi antidotumokkal, ill. terápiás lehetőségekkel történhet: 1. C-vitamin, metilénkék vagy toluidinkék alkalmazása 2. Oxigén alkalmazása (amennyiben szükséges) 3. Mesterséges lélegeztetés megkezdése 4. Hemodialízis (amennyiben szükséges) A metilénkék ellenjavallt metheamoglobinaemia kezelésére, ha a betegnél glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány, vagy methaemoglobin-reduktáz hiány áll fenn (lásd még 4.4 pont). Amennyiben ez a kezelés kontraindikált vagy hatástalan, vércsere vagy vörösvértest transzfúzió javasolt. 5. Resuscitatio Légzés- és keringésleállás jelei esetén azonnal kezdjen resustitatiót. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttes alkalmazása ellenjavallt: * A Nitromint transzdermális tapasz és egyéb értágítók (pl. foszfodieszteráz-gátlók, mint a szildenafil, tadalafil vagy vardenafil) együttes alkalmazásakor a Nitromint transzdermális tapasz vérnyomáscsökkentő hatása fokozódik (ami súlyos vérnyomáscsökkenéshez és életveszélyes kardiovaszkuláris komplikációkhoz vezethet) (lásd 4.3 pont). * Glicerin-trinitrát egyidejű alkalmazása riociguáttal, egy szolubilis guanilát-cikláz stimulátorral ellenjavallt (lásd 4.3 pont), hypotonia veszélye miatt. Együttes alkalmazás óvatosságot igényel: * Vérnyomáscsökkentő hatású szerek (pl. értágítók, vérnyomáscsökkentők, béta-blokkolók, kalcium-antagonisták és neuroleptikumok, monoamin-oxidáz inhibitorok, triciklusos antidepresszívumok és szapropterin) fokozhatják a glicerin-trinitrát vérnyomáscsökkentő hatását, ahogy az alkohol is. * A szapropterin (tetrahidrobiopterin, BH4) a nitrogén-oxid szintetáz enzim egyik kofaktora. Óvatosság javasolt, amikor szapropterin tartalmú gyógyszert adnak egyidejűleg olyan szerekkel, melyek értágulatot okoznak a nitrogén-oxid (NO) metabolizmusának vagy hatásának befolyásolásával; ide tartoznak a klasszikus NO donorok (pl. glicerin-trinitrát (GTN), izoszorbid-dinitrát (ISDN), izoszorbid 5-mononitrát (5-ISMN) és egyebek). * Dihidroergotamin (a Nitromint transzdermális tapasz dihidroergotaminnal való egyidejű alkalmazása esetén megnövekedhet a dihidroergotamin biohasznosíthatósága. Erre koronáriabetegség esetén különös figyelmet kell fordítani, mivel a dihidroergotamin antagonizálja a glicerin-trinitrát hatását, és így a koszorúerek konstrikcióját válthatja ki); * A nem-szteroid gyulladáscsökkentők - az acetilszalicilsav kivételével - csökkenthetik a Nitromint transzdermális tapasz hatását. * Amifosztin és acetilszalicilsav (a Nitromint transzdermális tapasz amifosztinnel és acetilszalicilsavval való egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a Nitromint transzdermális tapasz vérnyomáscsökkentő hatása). * Heparin (a heparin hatása gyengülhet). * Azon betegek, akik előzőleg egyéb organikus nitrátot (pl. izoszorbid-dinitrátot, izoszorbid-mononitrátot) szedtek, magasabb glicerin-trinitrát adagot igényelhetnek ugyanazon hemodinamikai hatás kiváltásához. 6.2 Inkompatibilitások Nincs inkompatibilitásra utaló adat. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások MedDRA szervrendszeri csoportosítás szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri csoportokon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, a leggyakoribbal kezdve kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, a következő konvenció szerinti gyakorisági kategóriáknak megfelelően (CIOMS III): nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (< 1/10 ? ? 1/100); nem gyakori (< 1/100 ? ? 1/1000); ritka (< 1/1000 ? ? 1/10,000); nagyon ritka (< 1/10,000), ide értve az egyedi eseteket is (nem ismert gyakorisági kategória)). Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás1 Gyakori: Szédülés (beleértve az orthostaticus szédülést), álmosság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia2 Nem gyakori Az angina pectoris tüneteinek fokozódása Érbetegségek és tünetek Gyakori: Orthostaticus hypotonia Nem gyakori A keringés összeomlása (néha bradyarrhythmia és syncope kíséri), arckipirulás2 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, hányás Nagyon ritka Gyomorégés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Allergiás kontakt dermatitis, allergiás bőrreakció (pl. kiütés) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Gyengeség Nem gyakori Erythema az alkalmazás helyén, pruritus, bőrpír, irritáció3 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka Emelkedett pulzusszám 1 Egyéb nitrátkészítményekhez hasonlóan, a Nitromint transzdermális tapasz is gyakran okoz fejfájást, ami az agyi értágulat következménye és dózisfüggő. Az ilyen fejfájás általában a terápia folytatása mellett is elmúlik néhány nap alatt. Amennyiben a tartós fejfájás az intermittáló terápia során előfordul, arra enyhe fájdalomcsillapító kezelést kell alkalmazni; amennyiben a fejfájás nem szűnik meg, a glicerin-trinitrát adagját csökkenteni kell, vagy a tapasz alkalmazását abba kell hagyni. 2 Az enyhe reflexes eredetű szívfrekvencia növekedés béta-blokkolókkal való kombinált kezeléssel elkerülhető. 3A tapasz eltávolítása után a bőr esetleges vörössége néhány órán belül rendszerint elmúlik. A helyi irritáció elkerülésére a tapasz alkalmazási helyét rendszeresen változtatni kell. A következő mellékhatások glicerin-trinitrát transzdermális tapasz forgalomba hozatalát követően beküldött spontán mellékhatás-jelentésekből, és a szakirodalomból származnak. Tekintettel arra, hogy ezek az adatok egy nem ismert méretű populációból származnak, önkéntes bejelentések alapján, az előfordulási gyakoriságot nem lehet megállapítani, így ezeket a nem ismert gyakorisági kategóriába sorolták. Az egyes kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: palpitatio A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: generalizált bőrkiütés, exfoliativ dermatitis Szerves nitrátok alkalmazáskor súlyos hypotensiv válasz kialakulását jelentették, melynek tünetei a hányinger, hányás, nyugtalanság, sápadtság és fokozott izzadás. A glicerin-trinitrát kezelés során átmeneti hypoxaemia léphet fel a hypoventillált alveoláris területek keringésének relatív redisztribúciója miatt. Különösen koszorúér-betegek esetén ez myocardium hypoxiához vezethet. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívbetegségben alkalmazott értágítók, szerves nitrátok, ATC kód: C01DA02 A glicerin-trinitrát egy - mind az artériákra, mind a vénákra kiterjedő vazodilatátor hatással bíró - szerves nitrátvegyület. Hatásmechanizmus A többi szerves nitrátvegyülethez hasonlóan a glicerin-trinitrát is NO-donorként viselkedik. A NO az érfal simaizomzatának relaxációját okozza a guanil-cikláz enzim serkentése és a következményes intracelluláris ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) koncentráció fokozódás révén. Ezáltal fokozódik a cGMP-dependens protein-kináz enzim működése, amely - a simaizomzat különböző fehérjéinek foszforilációján keresztül - a miozin könnyű láncának defoszforilációjához és a kontraktilitás csökkenéséhez vezet. A glicerin-trinitrát hatására mind a perifériás artériák, mind a vénák dilatálnak. Utóbbiak tágulata a vénás kapacitás növekedéséhez, ill. ezáltal a szívhez történő vénás visszaáramlás (preload) mérséklődéséhez, a kamrai térfogat és a töltőnyomás csökkenéséhez vezet. Az artériákra, ill. magasabb dózisokban az arteriolákra kifejtett vazodilatátor hatás következtében a perifériás vaszkuláris rezisztencia is csökken (afterload), amely megint csak mérsékli a szív munkáját. Mindezek következtében csökken a myocardium energia- és oxigénigénye. A glicerin-trinitrát ráadásul a szív vérellátásának redisztribúcióját eredményezi - az atheroscleroticus laesiok által leginkább károsított - subendocardialis régiók javára. Ezen hatása valószínűleg a nagy koszorúerek szelektív tágulatának következménye. A kollateralis artériák nitrát-függő tágulata a poststenoticus myocardium területek perfúzióját javítja. A nitrátok - a vazokonstrikciót kiváltó faktorokkal ellentétes hatásuk révén - az excentrikus stenosisokat ugyancsak tágítják, a koronária-szűkület helyén meglévő reziduális simaizom szövetre hatva. Koszorúér-görcsöt ugyancsak oldani lehet nitrátokkal. Krónikus szívelégtelenségben a glicerin-trinitrát vénatágító hatása következtében csökken az emelkedett balkamrai telődési nyomás, miközben a szív teljesítménye (output) azonos szinten marad vagy enyhén növekszik. E javallat esetén a glicerin-trinitrát különösen előnyös, amennyiben a balkamrai nyomás kifejezett növekedéséből adódóan a pulmonalis vénás pangás tünetei súlyos szívelégtelenséggel együtt jelentkeznek. Olyan esetekben, amikor a verőtérfogat növelése kívánatos, artériás értágítóval (pl. hidralazinnal) való kombinált kezelés javasolt. Kimutatták, hogy a nitrátok javítják pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek hemodinamikai jellemzőit nyugalmi helyzetben és testmozgás során. Ebben a kedvező hatásban több mechanizmus is szerepet játszik, beleértve a szívbillentyű regurgitáció javulását (a kamrai dilatáció mérséklődése miatt) és a myocardium oxigén igényének csökkenését is. Az oxigén igény csökkentésével és az oxigén ellátás növelésével csökken a szívizom-károsodás területe. Ezért a glicerin-trinitrát alkalmazása bizonyos miokardiális infarktuson átesett betegek kezelésében hasznos lehet. Ezen kívül a glicerin-trinitrát ellazítja még a bronchusizomzatot, a gyomor-béltraktus, az epeutak, a húgyutak és a méh simaizomzatát is. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Nitromint transzdermális tapasz - meghatározott sebességgel - transzdermális úton juttatja a szervezetbe az aktív hatóanyagot. Felhelyezést követően a leadott átlagos hatóanyag-mennyiség a különböző hatáserősségek esetében 0,2 mg/óra ill. 0,4 mg/óra. Biohasznosulás Per os adagoláskor a glicerin-trinitrát jelentős first-pass metabolizmuson megy keresztül, ezért biohasznosulása kevesebb, mint 1%. A tapasz alkalmazásakor a glicerin-trinitrát transzdermális felszívódása miatt megkerüli a májbeli first pass metabolizmust, így biohasznosulása sokkal magasabb: kb. 55%. Eloszlás A Nitromint transzdermális tapasz felhelyezése után a hatásos vérszint kb. 1 óra múlva alakul ki, a maximális (kb. 100?150 pg/ml) plazmakoncentráció 2?4 óra múlva mérhető. A steady-state plazmakoncentráció függ az alkalmazott dózis nagyságától: 0,4 mg/óra felszívódási ütemnél az átlagos koncentráció kb. 0,2 mikrogramm/l. A felragasztásra javasolt testrészek (felkar, mellkas, csípő) között nincs különbség az elért plazmakoncentráció tekintetében. Amennyiben a kezelés felfüggesztésre kerül (ez a tapasz levételével bármikor kivitelezhető) a glicerin-trinitrát plazmakoncentrációja gyorsan lecsökken. Fehérjekötődése a plazmában kb. 60%. Biotranszformáció A glicerin-trinitrát metabolizmusa (amely egy vagy több nitrát-csoport lehasításából áll) a májban és számos más szövetben és sejtben (pl. vörösvértestek) zajlik. Biotranszformációja során a glicerin-trinitrát gyorsan és csaknem teljes mértékben átalakul. A bomlástermékek csupán elenyésző vazodilatátor aktivitással rendelkeznek vagy inaktívak. A glicerin-trinitrát fokozatos denitrálás során - a glutation-S-transzferáz hatására - gliceril-dinitráttá, majd gliceril-mononitráttá, végül glicerollá alakul. A folyamatot katalizáló enzim a szervezet számos szövetében és sejtjében megtalálható. A glicerol részben egyéb vegyületek (fehérjék, glikogén, lipidek és ribonukleinsavak) szintézisére használódik fel, részben pedig oxidálódik és CO2 formájában kilégzésre kerül. A gliceril-dinitrát és a gliceril-mononitrát egy része glukuronizációt követően a vizelettel, ill. kisebb mértékben az epével ürül. A glicerin-trinitrát metabolizmusára vonatkozó adatok többsége állatkísérletekből származik. A glicerin-trinitrát mononitrát formája kimutatható az emberi vizeletből. Sem a glicerin-trinitrát, sem az 1,2-gliceril-dinitrát, sem pedig az 1,3-gliceril-dinitrát nem akkumulálódik a szervezetben. Elimináció A glicerin-trinitrát eliminációs féléletideje 2?4 perc. A metabolizáció mellett a metabolitok a vesén keresztül választódnak ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Állatkísérletekben, egyszeri adagolás esetén a glicerin-trinitrát LD50 értékei a következők voltak (a Registry of Toxic Effects of Chemical Substances adatbázis alapján): Faj Az alkalmazás módja LD50 (mg/kg) Egér iv. 10,6 Patkány iv. 23,2 Nyúl iv. 45 Kutya iv. 19 Egér sc. 110,0 Patkány sc. 94,0 Ismételt dózisú toxicitás Egy 13 héten át tartó toxicitási vizsgálatban a glicerin-trinitrátot különböző adagokban per os adták a toxikus hatások bármiféle jele nélkül: egereknek: max. 561 mg/ttkg/nap patkányoknak: max. 230 mg/ttkg/nap és kutyáknak: max. 5 mg/ttkg/nap dózisban Kutyáknak 12 hónapon keresztül 1, 5 és 25 mg/ttkg dózisban szájon át adagolva esetenként methaemoglobinaemia alakult ki, ami a szerves nitrátok alkalmazásakor gyakori. Patkányokon és kutyákon max. 5 mg/ttkg/nap ill. max. 3 mg/ttkg/nap intravénás napi dózisban két héten keresztül adagolva nem mutatott toxikus hatást; patkányokon 10 mg/ttkg dózisban adagolva 2 esetben történt ismeretlen okú halálozás. 26 hétig tartó vizsgálatban hím nyulaknak bőrön át adagolva 10% glicerin-trinitrátot, a maximális tolerálható dózis 15 mg/ttkg/nap volt a bőrre kifejtett, ill. 60 mg/ttkg/nap a szisztémás hatásokat tekintve. Reproduktív toxicitás: Patkányokon és nyulakon végeztek reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokat különböző adagolási módokat (intravénás, intraperitoneális, transdermalis) alkalmazva. Ezek a vizsgálatok, amelyek magukba foglalták a fertilitás, a reproduktív képesség, az embriotoxicitás és a peri- és postnatalis fejlődés vizsgálatát nem mutattak ki semmiféle hatást az embrióban, magzatban vagy fiatal állatokban még max. 5?20 mg/ttkg-nyi adagok esetén sem, melyek az anyaállatokban már toxikusak voltak. A glicerin-trinitrát esetében teratogenitásra utaló tulajdonság nem igazolódott. Patkányokon és nyulakon max. 80 mg/ttkg/nap, ill. max. 240 mg/ttkg/nap dózisban helyileg alkalmazott glicerin-trinitrát kenőcs teratológiai vizsgálatokban nem okozott károsodást sem az anyaállatban, sem a magzatban. Glicerin-trinitrát tapasszal nem végeztek állatokon teratológiai vizsgálatokat. Mutagenitás Kiterjedt mutagenitási vizsgálatokat nem végeztek a glicerin-trinitráttal. Salmonella typhimurium-on végzett génmutációs teszt (Ames-teszt) negatív eredményt hozott. Karcinogenitás Megfelelően kontrollált toxicitási vizsgálatokat nem végeztek a glicerin-trinitrát karcinogén potenciálját illetően. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 darab transzdermális tapasz multi-laminált Al tasakokban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. (Aesica Pharmaceuticals GmbH - Németország licence alapján) 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-10967/06 (Nitromint 0,2 mg/óra transzdermális tapasz) OGYI-T-10967/07 (Nitromint 0,4 mg/óra transzdermális tapasz) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. július 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. szeptember 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 19. 1. ábra 2. ábra 3. ábra 4. ábra 5. ábra 2 OGYÉI/53043/2023 OGYÉI/53044/2023 OGYÉI/59990/2023 OGYÉI/59991/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Patkányokon és nyulakon különböző adagolási módokkal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatok során nem mutattak ki semmiféle hatást az embrióban, magzatban vagy fiatal állatokban még az anyaállatra toxikus dózisok esetén sem. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatokban maximum 80 mg/kg/nap és 240 mg/kg/nap dózisban helyileg alkalmazott glicerin-trinitrát kenőcs mellett nem mutattak ki glicerin-trinitrát következtében bekövetkezett magzati károsodást. Mindazonáltal megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat nem végeztek terhes nők esetében. Tekintettel arra, hogy az állatkísérletek alapján nem mindig jósolható meg az emberben kiváltott válaszreakció, a Nitromint transzdermális tapasz terhesség során kizárólag akkor alkalmazható, ha az egyértelműen szükséges, és csak folyamatos orvosi felügyelet mellett. Szoptatás Szoptatás ideje alatt alkalmazott glicerin-trinitrát esetében a rendelkezésre álló bizonyítékok nem egyértelműek vagy elégtelenek a csecsemő kockázatának megítélése szempontjából. Van arra utaló adat, hogy a nitrátok kiválasztódnak az anyatejbe és methemoglobinaemiát okozhatnak a csecsemőnél. A glicerin-trinitrát humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásának mértéke nem tisztázott. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Nitromint transzdermális tapasz alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban különböző alkalmazási módok mellett nem mutattak ki a párzást, a fertilitást és az általános reprodukciós paramétereket befolyásoló hatást. A glicerin-trinitrát humán termékenységre kifejtett hatása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. | 
