Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Rare Diseases, Inc. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Signifor 0,3 mg oldatos injekció 0,3 mg pazireotidot tartalmaz 1 ml-es ampullánként (pazireotid-diaszpartát formájában). Signifor 0,6 mg oldatos injekció 0,6 mg pazireotidot tartalmaz 1 ml-es ampullánként (pazireotid-diaszpartát formájában). Signifor 0,9 mg oldatos injekció 0,9 mg pazireotidot tartalmaz 1 ml-es ampullánként (pazireotid-diaszpartát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit borkősav nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az olyan Cushing-kóros felnőtt betegek kezelése, akiknél a műtét nem jön szóba, vagy akiknél a műtét sikertelen volt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt kezdő dózis 0,6 mg pazireotid subcutan injekcióban, naponta kétszer adva. A Signifor-kezelés elkezdése után 2 hónappal a betegeknél értékelni kell a kezelés klinikai előnyeit. Azoknak a betegeknek, akiknél a vizelet szabad kortizolszintjének (urinary free cortisol, UFC) jelentős csökkenése észlelhető, mindaddig kapniuk kell a Signifor-t, amíg abból előnyük származik. Amennyiben a 0,6 mg-os dózist a beteg jól tolerálja, akkor a kezelésre adott válaszreakció alapján mérlegelhető a dózis 0,9 mg-ra történő emelése. Azoknál a betegeknél, akik két hónapig tartó kezelés után nem reagáltak a Signifor-ra, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. A kezelés alatt bármikor kialakuló, feltételezett mellékhatások kezelése a Signifor dózisának átmeneti csökkentését teheti szükségessé. A dózisok naponta kétszer 0,3 mg-mal történő csökkentése javasolt. Ha egy dózis Signifor kimarad, a következő injekciót annak tervezett időpontjában kell beadni. Az adagot nem szabad megkétszerezni a kihagyott dózis pótlására. Intramuscularisról subcutan alkalmazásra szolgáló készítményre való áttérés Az intramuscularisról subcutan pazireotid formulára való áttéréssel kapcsolatban nincsenek klinikai adatok. Amennyiben ilyen váltásra van szükség, javasolt egy legalább 28 napos intervallum betartása az utolsó intramuscularis és az első subcutan injekció között, valamint a subcutan injekció napi kétszeri 0,6 mg-os dózisban történő kezdése. A betegnél monitorozni kell a kezelésre adott választ és a tolerabilitást, és további dózismódosításra lehet szükség. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Signifor biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek (? 65 év) A Signifor 65 évnél idősebb betegeknél történő alkalmazására vonatkozó adatok korlátozottak, de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosítása lenne szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh A stádium) nem szükséges a dózis módosítása. Közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh B stádium) a javasolt kezdő dózis naponta kétszer 0,3 mg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a javasolt maximális dózis naponta kétszer 0,6 mg. A Signifor súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh C stádium) nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Signifor-t a beteg subcutan injekcióként adja be saját magának. A betegeket az orvosnak vagy egy egészségügyi szakembernek meg kell tanítania a Signifor injekció subcutan beadására. Két, egymást követő injekciónak ugyanarra a helyre történő adása nem javasolt. Azokat a területeket, ahol gyulladás vagy irritáció jelei észlelhetők, kerülni kell. A subcutan injekciók preferált beadási helyei a combok felső része és a hasfal (kivéve a köldököt és a derékvonalat). A gyógyszer kezelésével kapcsolatos további részleteket lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Glükózmetabolizmus Egészséges önkénteseknél és a pazireotiddal kezelt betegeknél gyakran számoltak be a vércukorszint változásairól. A pazireotiddal végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél hyperglykaemiát és kevésbé gyakrabban hypoglykaemiát észleltek (lásd 4.8 pont). A hyperglykaemia mértéke nagyobbnak tűnik a pre-diabeteses állapotokban vagy az igazolt diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat alatt a HbA1c-szint jelentősen emelkedett és stabilizálódott, de a kiindulási értékre nem tért vissza (lásd 4.8 pont). A naponta kétszer 0,9 mg-os dózissal kezelt betegeknél a hyperglykaemia miatt több esetben számoltak be a kezelés abbahagyásáról, és a súlyos nemkívánatos események magasabb bejelentési arányáról is beszámoltak. Úgy tűnik, a hyperglykaemia kialakulása az inzulin (különösen az adagolást követő időszakban) és az inkretin hormonok (vagyis a glukagonszerű peptid-1 [GLP-1] és a glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid [GIP]) szekréciójának csökkenésével függ össze. A pazireotid-kezelés előtt a glykaemiás státuszt (éhomi plazmaglükóz/haemoglobin A1c [FPG/HbA1c]) fel kell mérni. A FPG/HbA1c kezelés alatti monitorozása során az elfogadott ajánlásokat kell követni. A vércukorszint és/vagy az éhomi plazmaglükózszint beteg saját maga által történő ellenőrzését az első 2-3 hónapban hetente, majd azt követően a klinikumnak megfelelő gyakorisággal kell elvégezni, valamint a bármely dózisnövelést követő első 2-4 hét során. Emellett az éhomi vércukorszintnek a kezelés abbahagyása után 4 héttel és a HbA1c-szintnek a kezelés abbahagyása után 3 hónappal történő ellenőrzését is el kell végezni. Ha egy Signifor-ral kezelt betegnél hyperglykaemia alakul ki, akkor a hyperglykaemia kezelésére vonatkozó, elfogadott terápiás ajánlásoknak megfelelő antidiabetikus kezelés kezdése vagy annak módosítása javasolt. Ha a megfelelő gyógyszeres kezelés ellenére a nem kontrollált hyperglykaemia továbbra is fennáll, a Signifor dózisát csökkenti kell vagy a Signifor-kezelést abba kell hagyni (lásd még 4.5 pont). A Signifor forgalomba hozatalát követően ketoacidosis eseteiről számoltak be diabeteses és nem diabeteses kórelőzményű betegeknél egyaránt. A súlyos metabolikus acidózisra utaló jeleket és tüneteket mutató betegeket attól függetlenül ki kell vizsgálni ketoacidosis tekintetében, hogy szerepel-e diabetes a kórelőzményükben. A nem megfelelő glikémiás kontrollú betegeknél (meghatározása szerint az antidiabetikus kezelés ideje alatt a HbA1c-érték > 8%) a diabetes kezelését és ellenőrzését a pazireotid-kezelés elkezdése előtt és az alatt intenzifikálni kell. Májfunkciós vizsgálatok Az aminotranszferázok szintjének enyhe, átmeneti emelkedése gyakran észlelhető a pazireotiddal kezelt betegeknél. Ritka esetekben a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) szintjének a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó, valamint a bilirubinnak a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó egyidejű emelkedését is megfigyelték (lásd 4.8 pont). A májműködés monitorozása javasolt a pazireotid-kezelés előtt, és a kezelés alatt egy, két, négy, nyolc és tizenkét hét után. Ezt követően a májfunkciót akkor kell ellenőrizni, amikor az klinikailag javallott. Azokat a betegeket, akiknél a transzaminázok szintjének emelkedése alakul ki, az eredmény megerősítése érdekében egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni. Ha az eredmény megerősítésre kerül, a beteget a májfunkciós vizsgálatok gyakori végzésével addig kell ellenőrizni, amíg az eredmények visszatérnek a kezelés előtti szintekre. A pazireotid-kezelést fel kell függeszteni, ha a betegnél sárgaság vagy klinikailag jelentős májműködési zavarra utaló egyéb tünetek jelentkeznek; a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT) vagy a GPT (ALAT) szintjének a normálérték felső határának 5-szörösét elérő vagy azt meghaladó tartós emelkedése esetén; vagy ha a GPT-nek vagy GOT-nak a normálérték felső határának 3-szorosánál magasabb emelkedése alakul ki, a bilirubinszintnek a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó egyidejű emelkedése mellett. A pazireotid-kezelés abbahagyását követően a betegeket az állapot rendeződéséig ellenőrizni kell. A kezelést nem szabad újrakezdeni. Cardiovascularis jellegű események A pazireotid alkalmazásával kapcsolatban bradycardiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Olyan betegeknél, akik szívbetegségben szenvednek és/vagy akiknél a bradycardia kockázati tényezői - mint amilyen az anamnaesisben szereplő, klinikailag jelentős bradycardia vagy akut myocardialis infarctus, magas fokú szívblokk, pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV. stádium), instabil angina, tartós ventricularis tachycardia, kamrafibrilláció - fennállnak, gondos monitorozás javasolt. Szükség lehet az olyan gyógyszerek, mint például a béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók vagy az elektrolitegyensúlyt szabályozó gyógyszerek dózisának módosítására (lásd még 4.5 pont). Két, kizárólag egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a pazireotid megnyújtja az EKG-n a QT-távolságot. Ennek a megnyúlásnak a klinikai jelentősége nem ismert. A Cushing-kóros betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban 201 beteg közül kettőnél > 500 ms-os QTcF-et észleltek. Ezek az epizódok sporadikusan, egyszer fordultak elő, és egyik eset sem járt klinikai következménnyel. Torsades de pointes-epizódokat sem ezekben a vizsgálatokban, sem a más betegcsoportokkal végzett klinikai vizsgálatokban sem észleltek. A pazireotidot óvatosan kell alkalmazni, és a haszon-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell az olyan betegeknél, akiknél jelentős a QT-megnyúlás kialakulásának kockázata, mint például az alábbi esetekben: - kongenitális hosszú QT-szindróma. - nem kontrollált vagy jelentős szívbetegség, beleértve a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát. - olyan antiarrhythmiás gyógyszerek vagy más hatóanyagok szedése, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlásához vezetnek (lásd 4.5 pont). - hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia. A QTc-távolságra gyakorolt hatás monitorozása tanácsolt, és a Signifor-kezelés elkezdése előtt, egy héttel a kezelés elkezdése után, majd azt követően, ahogy az klinikailag javallott, EKG-vizsgálat végzése szükséges. A Signifor alkalmazása előtt a hypokalaemiát és/vagy a hypomagnesaemiát korrigálni kell, és a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Hypocortisolismus A Signifor-kezelés a Cushing-kóros betegeknél az ACTH- (adrenocorticotrop hormon-) szekréció gyors szuppressziójához vezet. Az ACTH gyors, teljes vagy majdnem teljes szuppressziója a keringő kortizol szintjének csökkenéséhez és potenciálisan átmeneti hypocortisolismushoz/hypadreniához vezethet. Ezért fontos a betegeknél monitorozni, és ismertetni velük a hypocortisolismus okozta jeleket és tüneteket (pl. gyengeség, fáradtság, étvágytalanság, hányinger, hányás, hypotonia, hyperkalaemia, hypernatraemia, hypoglykaemia). Igazolt hypocortisolismus esetén átmeneti exogén szteroid- (glükokortikoid-) pótló kezelés és/vagy a dózis csökkentése vagy a Signifor-kezelés megszakítása lehet szükséges. Az epehólyag és az azzal kapcsolatos események A szomatosztatin-analógok hosszú távú alkalmazásával járó egyik felismert mellékhatás a cholelithiasis (epekő), és erről a pazireotiddal végzett klinikai vizsgálatokban gyakran számoltak be (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően beszámoltak cholangitis eseteiről Signifor-t alkalmazó betegeknél, amelyeket az esetek többségében epekő szövődményeként jelentettek. Ezért a Signifor-kezelés előtt és a kezelés alatt 6-12 havonta az epehólyag ultrahangvizsgálata javasolt. Az epekövek jelenléte a Signifor-ral kezelt betegeknél jórészt tünetmentes. A tüneteket okozó epeköveket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Hypophysis-hormonok Mivel a pazireotid farmakológiai aktivitása a szomatosztatinét utánozza, ezért az ACTH-n kívüli, egyéb hypophysis-hormonok gátlása nem zárható ki. Ezért a Signifor-kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként a hypophysis-funkció (pl. TSH/szabad T4, GH/IGF-1) klinikumnak megfelelő monitorozása mérlegelendő. Női termékenységre kifejtett hatás A kezelés kedvező hatásaként a szérumkortizolszint csökkenése vagy normalizálódása a Cushing-kóros nőbetegeknél potenciálisan helyreállíthatja a fertilitást. A fogamzóképes nőbetegek számára a Signifor-kezelés ideje alatt megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazását kell javasolni (lásd 4.6 pont). Vesekárosodás A szabad gyógyszer expozíciójának növekedése miatt a Signifor-t óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodás vagy végstádiumú vesebetegség esetén (lásd 5.2 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseknél legfeljebb naponta kétszer 2,1 mg-os dózisokat alkalmaztak, és mellékhatásként nagyon gyakran hasmenést észleltek. Túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelés elkezdése javasolt, amit a tünetek megszűnéséig a beteg klinikai státusza irányít. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Várható farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek a pazireotidra gyakorolt hatásokat eredményeznek A P-gp-inhibitor verapamilnak a szubkután beadott pazireotid farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban egészséges önkéntesekkel vizsgálták. Nem észleltek a paziretotid farmakokinetikájára (az expozíció kialakulásának sebessége vagy mértéke) gyakorolt hatást. Várható farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek más gyógyszerekre gyakorolt hatásokat eredményeznek A pazireotid csökkentheti a ciklosporin relatív biohasznosulását. A terápiás szint fenntartása érdekében a pazireotid és a ciklosporin egyidejű alkalmazása a ciklosporin dózisának módosítását teheti szükségessé. Várható farmakodinámiás kölcsönhatások A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek A pazireotidot óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek megnyújtják a QT-távolságot, mint például az I/a osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid), a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, dronedaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), bizonyos antibiotikumok (az intravénás eritromicin, a pentamidin-injekció, klaritromicin, moxifloxacin), bizonyos antipszichotikumok (pl. klórpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amiszulprid, szertindol, metadon), bizonyos antihisztaminok (pl. terfenidin, asztemizol, mizolasztin), malária-ellenes szerek (pl. klorokin, halofantrin, lumefantrin), bizonyos gombaellenes szerek (ketokonazol, kivéve azt, ami samponban van) (lásd még 4.4 pont). Bradycardiát okozó gyógyszerek A pazireotidot és bradycardiát okozó gyógyszereket, például béta-blokkolókat (pl. metoprolol, karteolol, propranolol, szotalol), acetilkolin-észteráz-inhibitorokat (pl. rivasztigmint, fizosztigmint), bizonyos kalciumcsatorna-blokkolókat (pl. verapamilt, diltiazemet, bepridilt), bizonyos antiarrhythmiás szereket egyidejűleg kapó betegeknél a pulzusszám klinikai ellenőrzése javasolt, különösképpen a kezelés kezdetén (lásd még 4.4 pont). Inzulin és antidiabetikumok Az inzulin és az antidiabetikumok (pl. metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) dózisának módosítása (csökkentése vagy emelése) lehet szükséges, ha azokat pazireotiddal adják egyidejűleg (lásd még 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 pont). A naponta kétszer 0,9 mg-os dózissal kezelt betegeknél a hyperglykaemia miatt több esetben számoltak be a kezelés abbahagyásáról, és a súlyos nemkívánatos események magasabb bejelentési arányáról is beszámoltak. Úgy tűnik, a hyperglykaemia kialakulása az inzulin (különösen az adagolást követő időszakban) és az inkretin hormonok (vagyis a glukagonszerű peptid-1 [GLP-1] és a glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid [GIP]) szekréciójának csökkenésével függ össze. A pazireotid-kezelés előtt a glykaemiás státuszt (éhomi plazmaglükóz/haemoglobin A1c [FPG/HbA1c]) fel kell mérni. A FPG/HbA1c kezelés alatti monitorozása során az elfogadott ajánlásokat kell követni. A vércukorszint és/vagy az éhomi plazmaglükózszint beteg saját maga által történő ellenőrzését az első 2-3 hónapban hetente, majd azt követően a klinikumnak megfelelő gyakorisággal kell elvégezni, valamint a bármely dózisnövelést követő első 2-4 hét során. Emellett az éhomi vércukorszintnek a kezelés abbahagyása után 4 héttel és a HbA1c-szintnek a kezelés abbahagyása után 3 hónappal történő ellenőrzését is el kell végezni. Ha egy Signifor-ral kezelt betegnél hyperglykaemia alakul ki, akkor a hyperglykaemia kezelésére vonatkozó, elfogadott terápiás ajánlásoknak megfelelő antidiabetikus kezelés kezdése vagy annak módosítása javasolt. Ha a megfelelő gyógyszeres kezelés ellenére a nem kontrollált hyperglykaemia továbbra is fennáll, a Signifor dózisát csökkenti kell vagy a Signifor-kezelést abba kell hagyni (lásd még 4.5 pont). A Signifor forgalomba hozatalát követően ketoacidosis eseteiről számoltak be diabeteses és nem diabeteses kórelőzményű betegeknél egyaránt. A súlyos metabolikus acidózisra utaló jeleket és tüneteket mutató betegeket attól függetlenül ki kell vizsgálni ketoacidosis tekintetében, hogy szerepel-e diabetes a kórelőzményükben. A nem megfelelő glikémiás kontrollú betegeknél (meghatározása szerint az antidiabetikus kezelés ideje alatt a HbA1c-érték > 8%) a diabetes kezelését és ellenőrzését a pazireotid-kezelés elkezdése előtt és az alatt intenzifikálni kell. Májfunkciós vizsgálatok Az aminotranszferázok szintjének enyhe, átmeneti emelkedése gyakran észlelhető a pazireotiddal kezelt betegeknél. Ritka esetekben a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) szintjének a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó, valamint a bilirubinnak a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó egyidejű emelkedését is megfigyelték (lásd 4.8 pont). A májműködés monitorozása javasolt a pazireotid-kezelés előtt, és a kezelés alatt egy, két, négy, nyolc és tizenkét hét után. Ezt követően a májfunkciót akkor kell ellenőrizni, amikor az klinikailag javallott. Azokat a betegeket, akiknél a transzaminázok szintjének emelkedése alakul ki, az eredmény megerősítése érdekében egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni. Ha az eredmény megerősítésre kerül, a beteget a májfunkciós vizsgálatok gyakori végzésével addig kell ellenőrizni, amíg az eredmények visszatérnek a kezelés előtti szintekre. A pazireotid-kezelést fel kell függeszteni, ha a betegnél sárgaság vagy klinikailag jelentős májműködési zavarra utaló egyéb tünetek jelentkeznek; a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT) vagy a GPT (ALAT) szintjének a normálérték felső határának 5-szörösét elérő vagy azt meghaladó tartós emelkedése esetén; vagy ha a GPT-nek vagy GOT-nak a normálérték felső határának 3-szorosánál magasabb emelkedése alakul ki, a bilirubinszintnek a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó egyidejű emelkedése mellett. A pazireotid-kezelés abbahagyását követően a betegeket az állapot rendeződéséig ellenőrizni kell. A kezelést nem szabad újrakezdeni. Cardiovascularis jellegű események A pazireotid alkalmazásával kapcsolatban bradycardiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Olyan betegeknél, akik szívbetegségben szenvednek és/vagy akiknél a bradycardia kockázati tényezői - mint amilyen az anamnaesisben szereplő, klinikailag jelentős bradycardia vagy akut myocardialis infarctus, magas fokú szívblokk, pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV. stádium), instabil angina, tartós ventricularis tachycardia, kamrafibrilláció - fennállnak, gondos monitorozás javasolt. Szükség lehet az olyan gyógyszerek, mint például a béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók vagy az elektrolitegyensúlyt szabályozó gyógyszerek dózisának módosítására (lásd még 4.5 pont). Két, kizárólag egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a pazireotid megnyújtja az EKG-n a QT-távolságot. Ennek a megnyúlásnak a klinikai jelentősége nem ismert. A Cushing-kóros betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban 201 beteg közül kettőnél > 500 ms-os QTcF-et észleltek. Ezek az epizódok sporadikusan, egyszer fordultak elő, és egyik eset sem járt klinikai következménnyel. Torsades de pointes-epizódokat sem ezekben a vizsgálatokban, sem a más betegcsoportokkal végzett klinikai vizsgálatokban sem észleltek. A pazireotidot óvatosan kell alkalmazni, és a haszon-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell az olyan betegeknél, akiknél jelentős a QT-megnyúlás kialakulásának kockázata, mint például az alábbi esetekben: - kongenitális hosszú QT-szindróma. - nem kontrollált vagy jelentős szívbetegség, beleértve a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát. - olyan antiarrhythmiás gyógyszerek vagy más hatóanyagok szedése, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlásához vezetnek (lásd 4.5 pont). - hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia. A QTc-távolságra gyakorolt hatás monitorozása tanácsolt, és a Signifor-kezelés elkezdése előtt, egy héttel a kezelés elkezdése után, majd azt követően, ahogy az klinikailag javallott, EKG-vizsgálat végzése szükséges. A Signifor alkalmazása előtt a hypokalaemiát és/vagy a hypomagnesaemiát korrigálni kell, és a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Hypocortisolismus A Signifor-kezelés a Cushing-kóros betegeknél az ACTH- (adrenocorticotrop hormon-) szekréció gyors szuppressziójához vezet. Az ACTH gyors, teljes vagy majdnem teljes szuppressziója a keringő kortizol szintjének csökkenéséhez és potenciálisan átmeneti hypocortisolismushoz/hypadreniához vezethet. Ezért fontos a betegeknél monitorozni, és ismertetni velük a hypocortisolismus okozta jeleket és tüneteket (pl. gyengeség, fáradtság, étvágytalanság, hányinger, hányás, hypotonia, hyperkalaemia, hypernatraemia, hypoglykaemia). Igazolt hypocortisolismus esetén átmeneti exogén szteroid- (glükokortikoid-) pótló kezelés és/vagy a dózis csökkentése vagy a Signifor-kezelés megszakítása lehet szükséges. Az epehólyag és az azzal kapcsolatos események A szomatosztatin-analógok hosszú távú alkalmazásával járó egyik felismert mellékhatás a cholelithiasis (epekő), és erről a pazireotiddal végzett klinikai vizsgálatokban gyakran számoltak be (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően beszámoltak cholangitis eseteiről Signifor-t alkalmazó betegeknél, amelyeket az esetek többségében epekő szövődményeként jelentettek. Ezért a Signifor-kezelés előtt és a kezelés alatt 6-12 havonta az epehólyag ultrahangvizsgálata javasolt. Az epekövek jelenléte a Signifor-ral kezelt betegeknél jórészt tünetmentes. A tüneteket okozó epeköveket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Hypophysis-hormonok Mivel a pazireotid farmakológiai aktivitása a szomatosztatinét utánozza, ezért az ACTH-n kívüli, egyéb hypophysis-hormonok gátlása nem zárható ki. Ezért a Signifor-kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként a hypophysis-funkció (pl. TSH/szabad T4, GH/IGF-1) klinikumnak megfelelő monitorozása mérlegelendő. Női termékenységre kifejtett hatás A kezelés kedvező hatásaként a szérumkortizolszint csökkenése vagy normalizálódása a Cushing-kóros nőbetegeknél potenciálisan helyreállíthatja a fertilitást. A fogamzóképes nőbetegek számára a Signifor-kezelés ideje alatt megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazását kell javasolni (lásd 4.6 pont). Vesekárosodás A szabad gyógyszer expozíciójának növekedése miatt a Signifor-t óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodás vagy végstádiumú vesebetegség esetén (lásd 5.2 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Várható farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek a pazireotidra gyakorolt hatásokat eredményeznek A P-gp-inhibitor verapamilnak a szubkután beadott pazireotid farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban egészséges önkéntesekkel vizsgálták. Nem észleltek a paziretotid farmakokinetikájára (az expozíció kialakulásának sebessége vagy mértéke) gyakorolt hatást. Várható farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek más gyógyszerekre gyakorolt hatásokat eredményeznek A pazireotid csökkentheti a ciklosporin relatív biohasznosulását. A terápiás szint fenntartása érdekében a pazireotid és a ciklosporin egyidejű alkalmazása a ciklosporin dózisának módosítását teheti szükségessé. Várható farmakodinámiás kölcsönhatások A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek A pazireotidot óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek megnyújtják a QT-távolságot, mint például az I/a osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid), a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, dronedaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), bizonyos antibiotikumok (az intravénás eritromicin, a pentamidin-injekció, klaritromicin, moxifloxacin), bizonyos antipszichotikumok (pl. klórpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amiszulprid, szertindol, metadon), bizonyos antihisztaminok (pl. terfenidin, asztemizol, mizolasztin), malária-ellenes szerek (pl. klorokin, halofantrin, lumefantrin), bizonyos gombaellenes szerek (ketokonazol, kivéve azt, ami samponban van) (lásd még 4.4 pont). Bradycardiát okozó gyógyszerek A pazireotidot és bradycardiát okozó gyógyszereket, például béta-blokkolókat (pl. metoprolol, karteolol, propranolol, szotalol), acetilkolin-észteráz-inhibitorokat (pl. rivasztigmint, fizosztigmint), bizonyos kalciumcsatorna-blokkolókat (pl. verapamilt, diltiazemet, bepridilt), bizonyos antiarrhythmiás szereket egyidejűleg kapó betegeknél a pulzusszám klinikai ellenőrzése javasolt, különösképpen a kezelés kezdetén (lásd még 4.4 pont). Inzulin és antidiabetikumok Az inzulin és az antidiabetikumok (pl. metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) dózisának módosítása (csökkentése vagy emelése) lehet szükséges, ha azokat pazireotiddal adják egyidejűleg (lásd még 4.4 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A pazireotid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A pazireotid alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a pazireotid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A patkányokkal végzett kísérletekből rendelkezésre álló adatok a pazireotid anyatejbe történő kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). A Signifor alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A patkányokon végzett kísérletek a női reprodukciós paraméterekre gyakorolt hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont). Ezeknek a hatásoknak a klinikai jelentősége embereknél nem ismert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Signifor kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha a Signifor-kezelés alatt fáradtságot, szédülést vagy fejfájást észlelnek, legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A II. és III. fázisú vizsgálatokban összesen 201 Cushing-kóros beteg kapott Signifor-t. A Signifor biztonságossági profilja - a hypocortisolismus kialakulását és a hyperglykaemia súlyosságát kivéve - a szomatosztatin-analógok osztályáéval azonos volt. Az alább ismertetett adatok a III. fázisú vizsgálatban 162 Cushing-kóros beteg Signifor-expozícióját tükrözik vissza. A vizsgálatba való belépéskor a betegeket naponta kétszer 0,6 mg vagy 0,9 mg Signifor-ral végzett kezelésre randomizálták. A betegek átlagos életkora megközelítőleg 40 év volt, és a betegek többsége (77,8%) nő volt. A betegek többségének (83,3%) állandó vagy visszatérő Cushing-kórja volt, és mindegyik kezelési csoportban csak kevés (? 5%) beteg kapott korábban hypophysis-irradiációt. Az elsődleges hatásossági és biztonságossági analízis lezárásának időpontjáig a terápiás expozíció medián időtartama 10,37 hónap (0,03-37,8) volt, és a betegek 66,0%-ánál volt az expozíció legalább 6 hónap. 1. és 2. fokozatú mellékhatásokat a betegek 57,4%-ánál jelentettek. 3. fokozatú mellékhatásokat a betegek 35,8%-ánál és 4. fokozatú mellékhatásokat a betegek 2,5%-ánál észleltek. A 3. és 4. fokozatú mellékhatások főként a hyperglykaemiával voltak összefüggésben. A leggyakoribb mellékhatás (előfordulási gyakoriság ? 10%) a hasmenés, hányinger, hasi fájdalom, cholelithiasis, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók, hyperglykaemia, diabetes mellitus, fáradtság és a glikált haemoglobin szintjének emelkedése volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az analízis lezárásának időpontjáig jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat mutatja be. A mellékhatások MedDRA elsődleges szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő volt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A Cushing-kóros betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Endokrin betegségek és tünetek Mellékvese-elégtelenség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia, diabetes mellitus Csökkent étvágy, 2-es típusú diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia Diabeteses ketoacidosis Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Sinus bradycardia, QT-megnyúlás Érbetegségek és tünetek Hypotensio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hasi fájdalom, hányinger Hányás, gyomortáji fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cholelithiasis Cholecystitis*, cholestasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia, arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Reakció az injekció beadási helyén, fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett glikált- haemoglobin- szint Emelkedett gamma-glutamil- transzferáz-szint, emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamátoxálacetát-transzaminázszint, emelkedett lipázszint, emelkedett vércukorszint, emelkedett amilázszint a vérben, megnyúlt prothrombin-idő * Cholecystitis, az akut cholecystitist is beleértve Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A glükózmetabolizmus zavarai A Cushing-kórban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban az emelkedett glükózszint volt a leggyakrabban (a betegek 23,2%-ánál) jelentett 3. fokozatú laboratóriumi eltérés. A HbA1c átlagos emelkedése kevésbé volt kifejezett azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálatba való belépéskor normális volt a szénhidrát-anyagcsere (összesen n = 62) (vagyis sorrendben 5,29% és 5,22% a vizsgálat megkezdésekor és 6,50% és 6,75% a 6. hónapban a naponta kétszer 0,6 és 0,9 mg-os dózisú csoportokban), a pre-diabeteses betegekhez (vagyis összesen n = 38; 5,77% és 5,71% a vizsgálat megkezdésekor és 7,45% és 7,13% a 6. hónapban) vagy a diabetes mellitusban szenvedő betegekhez képest (vagyis összesen n = 54; 6,50% és 6,42% a vizsgálat megkezdésekor és 7,95% és 8,30% a 6. hónapban). Az átlagos éhomi plazmaglükózszint gyakran emelkedett a kezelés első hónapjában, és csökkenése és stabilizálódása volt megfigyelhető a rákövetkező hónapokban. Az éhomi plazmaglükózszintek és HbA1c-értékek rendszerint csökkentek a pazireotid alkalmazásának abbahagyását követő 28 nap alatt, de a kiindulási értékek felett maradtak. Hosszú távú utánkövetési adatok nem állnak rendelkezésre. Azok a betegek, akiknek a kiindulási HbA1c-je ? 7% volt, vagy a randomizáció előtt antidiabetikumokat szedtek, hajlamosabbak voltak az éhomi plazmaglükózszint és HbA1c-érték nagyobb átlagos változására, mint más betegek. A mellékhatásként jelentkező hyperglykaemia és diabetes mellitus sorrendben 5 (3,1%) és 4 (2,5%) betegnél vezetett a vizsgálat befejezéséhez. A Signifor kivételes körülmények által indokolt alkalmazása alatt egy ketosissal járó és egy ketoacidosissal járó esetről számoltak be. A Signifor-ral kezelt betegeknél a vércukorszint ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakran számoltak be gastrointestinalis zavarokról a Signifor mellett. Ezek a reakciók rendszerint alacsony fokozatúak voltak, nem igényeltek beavatkozást, és a kezelés folytatása mellett is javultak. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A Cushing-kórban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatba bevont betegek 13,6%-ánál számoltak be az injekció beadási helyén jelentkező reakciókról. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciókról más betegcsoportokkal végzett klinikai vizsgálatokban is beszámoltak. A leggyakrabban jelentett reakciók a helyi fájdalom, erythema, haematoma, vérzés és pruritus voltak. Ezek a reakciók spontán megszűntek, és nem igényeltek beavatkozást. Májenzimek A szomatosztatin-analógok alkalmazása kapcsán a májenzimek szintjének átmeneti emelkedéséről számoltak be, és a klinikai vizsgálatokban pazireotidot kapó betegeknél is megfigyelték azt. Az emelkedés többnyire tünetmentes, alacsony fokozatú és a kezelés folytatása mellett is reverzibilis volt. Ritka esetekben a GPT-nek a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó, valamint a bilirubinnak a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó egyidejű emelkedését figyelték meg. Az összes, egyidejű emelkedéssel járó esetet a Signifor-kezelés elkezdését követő 10 napon belül figyelték meg. A betegek állapota klinikai következmények nélkül rendeződött, és a kezelés abbahagyása után a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a kiindulási értékekre. A Signifor-kezelés előtt és a kezelés alatt a májenzimek szintjének ellenőrzése javasolt, ahogy azt a klinikum indokolja (lásd 4.4 pont). Pancreas-enzimek A klinikai vizsgálatokban pazireotidot kapó betegeknél a lipáz- és az amilázszint tünetmentes emelkedését észlelték. Az emelkedés főként alacsony fokozatú és a kezelés folytatása mellett is reverzibilis volt. A pancreatitis a cholelithiasis és az akut pancreatitis között lévő összefüggés miatt egy, a szomatosztatin analógok alkalmazásával járó potenciális mellékhatás. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hypophysis-, hypothalamus-hormonok és analógjaik, szomatosztatin és analógjai, ATC kód: H01CB05 Hatásmechanizmus A pazireotid egy új ciklohexapeptid, injektálható szomatosztatin-analóg. A szomatosztatin-14 és szomatosztatin-28 (szomatropin-release gátló faktor [SRIF] néven is ismert) természetes peptid hormonokhoz és más szomatosztatin-analógokhoz hasonlóan a pazireotid azáltal fejti ki farmakológiai hatását, hogy kötődik a szomatosztatin-receptorokhoz. Öt humán szomatosztatinreceptor-altípus ismert: a hsst1, 2, 3, 4 és 5. Ezek a receptor altípusok normál fiziológiai körülmények között különböző szövetekben expresszálódnak. A szomatosztatin-analógok különböző potenciállal kötődnek a hsst-receptorokhoz (lásd 2. táblázat). A pazireotid az öt hsst közül négyhez nagy affinitással kötődik. 2. táblázat A szomatosztatin (SRIF-14), pazireotid, oktreotid és lanreotid kötődési affinitása az öt humán szomatosztatin-receptor altípushoz (hsst1-5) Vegyület hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5 Szomatosztatin (SRIF-14) 0,93?0,12 0,15?0,02 0,56?0,17 1,5?0,4 0,29?0,04 Pazireotid 9,3?0,1 1,0?0,1 1,5?0,3 >1000 0,16?0,01 Oktreotid 280?80 0,38?0,08 7,1?1,4 >1000 6,3?1,0 Lanreotid 180?20 0,54?0,08 14?9 230?40 17?5 Az eredmények az IC50-értékek átlaga?SEM (standard error of the mean - az átlag standard hibája), nmol/l-ben kifejezve. Farmakodinámiás hatások A szomatosztatin-receptorok sok szövetben expresszálódnak, különösen olyan neuroendokrin tumorokban, amelyek nagy mennyiségben választanak ki hormonokat, beleértve az ACTH-t Cushing-kórban. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a Cushing-kóros betegekből származó corticotroph daganatsejtek nagyfokú hsst5-expressziót mutatnak, miközben más receptoraltípusok vagy nem, vagy csak alacsonyabb szinten expresszálódnak. A pazireotid az ACTH-termelő adenomák corticotroph sejtjeiben az öt hsst közül négyhez kötődik, és aktiválja azokat, különösen a hsst5-öt, ami az ACTH-szekréció gátlását eredményezi. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Signifor különböző dózisszintjei biztonságosságának és hatásosságának értékelésére egy 12 hónapos kezelési időszakon át tartó III. fázisú, multicentrikus, randomizált vizsgálatot végeztek olyan állandó, visszatérő vagy de novo Cushing-kóros vagy betegeknél, akiknél a műtét nem volt javallt, vagy akik visszautasították a műtétet. A vizsgálatba 162 olyan beteget vontak be, akiknél a vizsgálat megkezdése előtt a vizelet szabad kortizolszintje (UFC) 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, és akiket 1:1 arányban randomizáltak a subcutan adott, naponta kétszer 0,6 mg-os vagy 0,9 mg-os Signifor-dózisra. Három hónapos kezelés után azok a betegek, akiknek az átlagos 24 órás UFC-szintje nem volt magasabb, mint a normálérték felső határának kétszerese, és alacsonyabb vagy azonos volt, mint a kiindulási érték, vak elrendezésben kapták tovább a 6. hónapig azt a dózist, amire randomizálták őket. Azoknál a betegeknél, akik nem feleltek meg ezeknek a kritériumoknak, nyílt elrendezésűvé tették a kezelést, és a dózist naponta kétszer 0,3 mg-mal emelték. A vizsgálat első 6 hónapja után a betegek beléptek egy másik 6 hónapos, nyílt elrendezésű kezelési periódusba. Ha a 6. hónapra nem sikerült válaszreakciót elérni, vagy ha a válaszreakció nem maradt fent a nyílt elrendezésű kezelési időszak alatt, a dózist naponta kétszer 0,3 mg-mal lehetett emelni. A vizsgálat alatt tolerálhatatlanság miatt a dózist bármikor le lehetett csökkenti naponta kétszer 0,3 mg-mal. Az elsődleges hatásossági végpont minden karon azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél 6 hónapos kezelés után a 24 órás UFC-szint normalizálódott (UFC ? a normálérték felső határa), és akiknél ezalatt az időszak alatt nem kellett emelni a dózist (a randomizált dózishoz viszonyítva). A másodlagos végpontok közé tartozott többek között a vizsgálat megkezdésétől számított, a 24 órás UFC-ben, plazma-ACTH-szintben, a szérumkortizolszintben, valamint a Cushing-kór klinikai jeleiben és tüneteiben bekövetkező változás. Az összes elemzést a randomizált dóziscsoportok alapján végezték el. A két randomizált dóziscsoport kiindulási demográfiai jellemzői kellő egyensúlyban voltak, és megfeleltek a betegség epidemiológiájának. A betegek átlagos életkora megközelítőleg 40 év volt, és a betegek többsége (77,8%) nő volt. A betegek többségének (83,3%) állandó vagy visszatérő Cushing-kórja volt, és mindegyik kezelési csoportban csak kevés (? 5%) beteg kapott korábban hypophysis-irradiációt. A két randomizált dóziscsoport kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak, kivéve a kiindulási 24 órás UFC átlagértékében mutatkozó jelentős különbségeket (1156 nmol/24 óra a naponta kétszer 0,6 mg-os csoportban és 782 nmol/24 óra a naponta kétszer 0,9 mg-os csoportban, normál tartomány 30-145 nmol/24 óra). Eredmények A 6. hónapban az átlagos UFC-szint normalizálódását észlelték a naponta kétszer 0,6 mg-ra randomizált betegek 14,6%-ánál (95%-os CI: 7,0-22,3) és a naponta kétszer 0,9 mg-ra randomizált betegek 26,3%-ánál (95%-os CI: 16,6-35,9). A vizsgálat a naponta kétszer 0,9 mg-os csoport esetén teljesítette az elsődleges hatásossági célt, mivel a 95%-os CI alsó határa magasabb, mint az előre meghatározott 15%-os határ. A 0,9 mg-os dóziskaron kialakuló válaszreakció erősebbnek tűnt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor alacsonyabb volt az átlagos UFC. A 12. hónapos terápiás válaszarány a 6. hónapihoz hasonló volt, a naponta kétszer 0,6 mg-os csoportban 13,4%, a naponta kétszer 0,9 mg-os csoportban 25,0% volt. Egy igazoló hatásossági analízist is végeztek, amelyben a betegeket tovább osztályozták 3 terápiásválasz-kategóriába, tekintet nélkül a 3. hónapban végzett dózisemelésre: teljes kontroll (UFC nem magasabb, mint a normálérték felső határának 1,0-szerese), részleges kontroll (UFC magasabb, mint a normálérték felső határának 1,0-szerese, de a kiindulási értékhez képest az UFC csökkenése ? 50%) vagy nem kontrollált (az UFC csökkenése < 50%). Azoknak a betegeknek az összesített aránya, akiknél a 6. hónapban az átlagos UFC teljes vagy részleges kontrollját sikerült elérni, a 0,6 mg-ra randomizált betegek esetén 34%, a 0,9 mg-ra randomizált betegek esetén 41% volt. Azok a betegek, akiknek betegsége az 1. és a 2. hónapban nem kontrollált, valószínűleg (90%) a 6. és a 12. hónapban sem lesz az. A Signifor 1 hónapos kezelés után mindkét dóziscsoportban az átlagos UFC csökkenését eredményezte, ami az idő múlásával fennmaradt. Csökkenés volt kimutatható még az átlagos és medián UFC-szintben a kiindulási értékekhez képest a 6. és 12. hónapban bekövetkező teljes százalékos változásban (lásd 3. táblázat). A plazma ACTH-szintek csökkenését szintén észlelték minden időpontban, minden dóziscsoport esetén. 3. táblázat Az átlagos és medián UFC-szintben a kiindulási értékekhez képest bekövetkező százalékos változás a 6. és 12. hónapban, randomizált dóziscsoportonként 0,6 mg pazireotid naponta kétszer %-os változás (n) 0,9 mg pazireotid naponta kétszer %-os változás (n) Az UFC-ben bekövetkező átlagos változás (%, a kiindulási értékhez képest) 6. hónap 12. hónap -27,5* (52) -41,3 (37) -48,4 (51) -54,5 (35) Az UFC-ben bekövetkező medián változás (%, a kiindulási értékhez képest) 6. hónap 12. hónap -47,9 (52) -67,6 (37) -47,9 (51) -62,4 (35) * Beleértve egy olyan beteget, akinek jelentősen kiugró eredménye volt, a kiindulási értékhez viszonyított változás +542,2% volt. A 6. hónapban az ülő testhelyzetben mért szisztolés és diasztolés vérnyomás, a testtömegindex (BMI) és az összkoleszterinszint csökkenését észlelték mindkét dóziscsoportban. Az átlagos UFC teljes vagy részleges kontrollját mutató betegeknél ezeknek a paramétereknek az általános csökkenését észlelték, de az jellemzően nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél az UFC normalizálódott. Hasonló tendenciát észleltek a 12. hónapban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Signifor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a hypophysis-függő Cushing-kór, a hypophysis eredetű ACTH túltermelés és a hypophysis-függő hyperadrenocorticismus esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egészséges önkénteseknél a pazireotid gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 0,25-0,5 órán belül kialakul. Egyszeri és többszöri dózisok alkalmazása után a Cmax és az AUC a dózissal megközelítőleg arányos. A pazireotid biohasznosulását értékelő humán vizsgálatokat nem végeztek. Eloszlás Egészséges önkénteseknél a pazireotid nagy látszólagos eloszlási térfogattal (Vz/F >100 liter), kiterjedten eloszlik. A vér alakos elemei és a plazma közötti eloszlás független a koncentrációtól, és azt jelzi, hogy a pazireotid elsősorban a plazmában található (91%). A plazma fehérjekötődése közepes mértékű (88%), és a koncentrációtól független. In vitro adatok alapján úgy tűnik, a pazireotid szubsztrátja az efflux-transzporter P-gp-nek (P-glikoprotein). In vitro adatok alapján a pazireotid nem szubsztrátja sem az efflux-transzporter BCRP-nek (breast cancer resistance protein - emlőrák-rezisztenciaprotein), sem az OCT1 (organic cation transporter 1 - szerveskation-transzporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide - szervesanion-transzportáló polipeptid) 1B1, 1B3 vagy 2B1 influx-transzportereknek. A terápiás dózisszintek mellett a pazireotid nem inhibitora az UGT1A1-nek, OATP 1B1-nek vagy 1B3-nak, a P-gp-nek, BCRP-nek, MRP2-nek és a BSEP-nek sem. Biotranszformáció A pazireotid metabolikusan igen stabil, és in vitro adatok azt mutatják, hogy a pazireotid se nem szubsztrátja, se nem inhibitora vagy induktora egyetlen jelentős CYP450 enzimnek se. Egészséges önkénteseknél a pazireotid főként változatlan formában található meg a plazmában, a vizeletben és a székletben. Elimináció A pazireotid elsősorban hepaticus clearance (biliáris excretióval) útján eliminálódik, csekély renális részvétellel. Egy humán, felszívódásra, eloszlásra, metabolizmusra és exkrécióra vonatkozó (ADME-) vizsgálatban a radioaktív dózis 55,9±6,63%-a volt visszanyerhető az alkalmazást követő első 10 napban, ebből a radioaktivitás 48,3±8,16%-a a székletben és 7,63±2,03%-a a vizeletben volt. A pazireotid alacsony clearance-t mutat (CL/F ~7,6 liter/óra az egészséges önkénteseknél és ~3,8 liter/óra a Cushing-kóros betegeknél). Az AUC akkumulációs aránya alapján egészséges önkénteseknél a számított effektív felezési idő (t1/2,eff) megközelítőleg 12 óra volt. Linearitás és időfüggés Cushing-kóros betegeknél a pazireotid a naponta kétszer 0,3 mg-1,2 mg közötti dózistartományban lineáris és az időtől független farmakokinetikát mutat. A populációs farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a Cmax és AUC alapján a 90%-os dinamikus egyensúlyi állapot Cushing-kóros betegeknél sorrendben megközelítőleg 1,5 és 15 nap után alakul ki. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők bevonásával nem végeztek vizsgálatokat. Vesekárosodás Embereknél a renális clearance kismértékben járul hozzá a pazireotid eliminációjához. Vesekárosodás esetén egyetlen, subcutan adott 900 mikrogrammos pazireotid-dózis klinikai vizsgálatában az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásnak vagy a végstádiumú vesebetegségnek (end stage renal disease; ESRD) nem volt jelentős hatása a pazireotid teljes plazmaexpozíciójára. A szabad pazireotid plazmaexpozíciója (AUCinf,u) vesekárosodás esetén a kontroll vizsgálati alanyoknál észlelthez képest megnövekedett (enyhe: 33%; közepesen súlyos: 25%; súlyos: 99%; ESRD: 143%). Májkárosodás Egy, májkárosodásban (Child-Pugh A, B és C stádium) szenvedő alanyok bevonásával végzett klinikai vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket észleltek közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh B és C stádium). Közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás esetén az AUCinf sorrendben 60%-kal és 79%-kal emelkedett, a Cmax sorrendben 67%-kal és 69%-kal emelkedett, a CL/F pedig sorrendben 37%-kal és 44%-kal csökkent. Idősek (? 65 év) A Cushing-kóros betegek populációs farmakokinetikai analízisében az életkort kovariánsnak találták. Az életkor emelkedésével csökkent teljestest-clearance-t és megnövekedett farmakokinetikai expozíciókat észleltek. A vizsgált 18-73 éves életkortartományban, dinamikus egyensúlyi állapotban a görbe alatti terület egy 12 órás adagolási intervallum esetén (AUCss) előre láthatólag egy átlagos, 41 éves betegnél 86% és 111% között mozog. Ez a változás mérsékelt, és tekintetbe véve azt a széles életkortartományt, amelyben a hatást észlelték, kis jelentőségűnek tekinthető. A 65 évnél idősebb Cushing-kóros betegekkel szerzett adatok korlátozottak, de a fiatalabb betegekhez képest nem utalnak semmilyen klinikailag jelentős, a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó különbségre. Demográfiai jellemzők A Signifor populációs farmakokinetikai analízisei arra utalnak, hogy a rassz és a nem nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket. A Cushing-kóros betegek populációs farmakokinetikai analízisében a testtömeget kovariánsnak találták. A 60-100 kg-os tartományban a testtömeg növekedésével az AUCss csökkenése előre láthatólag kb. 27%, amit mérsékeltnek és kis klinikai jelentőségűnek tartanak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű biztonságossági adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt toxicitási vizsgálatokban észlelt eredmények többsége reverzibilis volt, és a pazireotid farmakológiájának volt tulajdonítható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A pazireotid az in vitro és in vivo vizsgálatokban nem volt genotoxikus. A patkányokkal és transzgénikus egerekkel folytatott karcinogenitási vizsgálatok nem azonosítottak semmilyen karcinogén potenciált. A pazireotid nem befolyásolta a hím patkányok fertilitását, de, amint az a pazireotid farmakológiájából várható, a nőstényeknél cikluszavarok vagy aciklicitás jelentkezett, és a corpus luteumok és az implantációs helyek száma lecsökkent. Patkányoknál és nyulaknál az anyai toxicitást okozó dózisok mellett embryotoxicitást észleltek, de teratogén potenciált nem mutattak ki. A patkányokkal végzett pre- és posztnatális vizsgálatban a pazireotidnak nem volt hatása a szülési fájdalmakra és az ellésre, de a fülkagyló elkülönülésének kisfokú késését, és az utódok csökkent testtömegét okozta. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló toxikológiai adatok a pazireotid anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldatot tartalmazó, egy ponton nyíló, színtelen, I-es típusú üveg ampulla. Minden ampulla kartonpapír tálcán van, ami egy kartondobozban van. A csomagolás 6 ampullát tartalmaz, vagy a gyűjtőcsomagolás 18 (3 × 6), 30 (5 × 6) vagy 60 (10 × 6 ) ampullát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Signifor oldatos injekciónak látható részecskéktől mentesnek, tisztának és színtelennek kell lennie. Ne alkalmazza a Signifor-t, ha az oldat nem tiszta vagy részecskéket tartalmaz. Az alkalmazásra vonatkozó információkért lásd a betegtájékoztató végén a "Hogyan kell a Signifor injekciót beadni?" részt. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Recordati Rare Diseases Immeuble Le Wilson 70 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Signifor 0,3 mg oldatos injekció EU/1/12/753/001-004 Signifor 0,6 mg oldatos injekció EU/1/12/753/005-008 Signifor 0,9 mg oldatos injekció EU/1/12/753/009-012 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. november 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE Signifor 10 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz Signifor 20 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz Signifor 30 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz Signifor 40 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz Signifor 60 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Signifor 10 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 10 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). Signifor 20 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 20 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). Signifor 30 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 30 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). Signifor 40 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 40 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). Signifor 60 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 60 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz (por injekcióhoz). Por: enyhén sárgás vagy sárgás por. Oldószer: átlátszó, színtelen vagy enyhén sárga vagy enyhén barna oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az olyan acromegaliás felnőtt betegek kezelése, akiknél a műtét nem jön szóba, vagy az nem volt kuratív, és akiknek betegsége egy másik szomatosztatin-analóggal végzett kezeléssel nem kontrollálható. Az olyan Cushing-kóros felnőtt betegek kezelése, akiknél a műtét nem jön szóba, vagy akiknél a műtét sikertelen volt. A 60 mg-os hatáserősség csak az acromegalia kezelésére való. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Acromegalia Az acromegalia kezelésére javasolt kezdő dózis 4 hetente 40 mg pazireotid. Azoknál a betegeknél, akiknél a növekedési hormon- (GH) és/vagy az inzulinszerű növekedési faktor-1- (IGF-1) szint nem rendeződik teljesen 3 hónapig tartó, 40 mg Signifor-kezelés után, a dózis a maximális 60 mg-ra emelhető. A feltételezett mellékhatások kezelése vagy a kezelésre adott túlzott mértékű válasz (az IGF-1 kisebb, mint a normálérték alsó határa) a Signifor dózisának átmeneti csökkentését teheti szükségessé. A dózis átmenetileg vagy akár véglegesen csökkenthető. Cushing-kór Az Cushing-kór kezelésére javasolt kezdő dózis 4 hetente, mély intramuscularis injekcióként adott 10 mg pazireotid. A betegnél az első hónap végén, majd azt követően rendszeres időközönként értékelni kell a kedvező klinikai hatást. A dózist minden 2. vagy 4. hónapban a válaszreakció és a tolerálhatóság alapján lehet kititrálni. A Signifor maximális dózisa Cushing-kórban 4 hetente 40 mg. Ha nem észlelhető kedvező klinikai hatás, a betegnél mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. A feltételezett mellékhatások vagy a kezelésre adott fokozott válaszreakció (kortizolszint < a normálérték alsó határa) kezeléséhez a Signifor dózisának csökkentésére, adásának megszakítására vagy abbahagyására lehet szükség. Subcutanról intramuscularis alkalmazásra szolgáló készítményre való áttérés Cushing-kórban A subcutanról intramuscularis alkalmazásra szolgáló, pazireotid-tartalmú készítményre való áttéréssel kapcsolatban nincsenek klinikai adatok. Amennyiben ilyen váltásra van szükség, a Cushing-kór kezelésében javasolt kezdő dózis 4 hetente adott 10 mg pazireotid mély intramuscularis injekció formájában. A beteget a kezelésre adott válasz, és a tolerabilitás tekintetében megfigyelés alatt kell tartani, és további dózismódosításra lehet szükség. Kihagyott dózis Ha egy dózis Signifor kimarad, a kimaradt injekciót amilyen hamar csak lehet, be kell adni. Ezután a következő dózist 4 héttel az injekció beadása utánra kell tervezni, hogy újra elkezdődjön a 4 hetenkénti egyszeri, normális adagolási rend. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) A Signifor 65 évnél idősebb betegeknél történő alkalmazására vonatkozó adatok korlátozottak, de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosítása lenne szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh A stádium) a dózis módosítása nem szükséges. Acromegalia: acromegaliában közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh B stádium) a javasolt kezdő adag 4 hetente 20 mg, és ezeknél a betegeknél a javasolt maximális dózis 4 hetente 40 mg (lásd 5.2 pont). Cushing-kór: Cushing-kórban közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh B stádium) a javasolt kezdő dózis 4 hetente 10 mg, és ezeknél a betegeknél a javasolt maximális dózis 4 hetente 20 mg (lásd 5.2 pont). A Signifor súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh C stádium) nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Signifor biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Signifor-t mély intramuscularis injekcióban egy képzett egészségügyi szakembernek kell beadnia. A Signifor szuszpenziót csak közvetlenül a beadás előtt szabad elkészíteni. Az ismételt intramuscularis injekciók helyét a bal és a jobb glutealis izomzat között váltogatni kell. A gyógyszer alkalmazás előtti szuszpendálására (a beadásra kész szuszpenziós injekció elkészítésére) vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Glükózmetabolizmus Egészséges önkénteseknél és a pazireotiddal kezelt betegeknél gyakran számoltak be a vércukorszint változásairól. A pazireotiddal végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél hyperglykaemiát és kevésbé gyakrabban hypoglykaemiát észleltek (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél hyperglykaemia alakult ki, az állapot rendszerint reagált az antidiabetikus kezelésre. A pazireotid-kezelés dózisának hyperglykaemia miatt történő csökkentése vagy a kezelés abbahagyása a pazireotiddal végzett klinikai vizsgálatokban nem volt gyakori. Úgy tűnik, a hyperglykaemia kialakulása az inzulin és az inkretin hormonok (vagyis a glukagonszerű peptid-1 [GLP-1] és a glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid [GIP]) szekréciójának csökkenésével függ össze. A pazireotid-kezelés előtt a glykaemiás státuszt (éhomi plazmaglükóz/haemoglobin A1c [FPG/HbA1c]) fel kell mérni. A FPG/HbA1c kezelés alatti monitorozása során az elfogadott ajánlásokat kell követni. A vércukorszint és/vagy az éhomi plazmaglükózszint beteg saját maga által történő ellenőrzését az első 3 hónapban hetente, majd azt követően a klinikumnak megfelelő gyakorisággal kell elvégezni, valamint a bármely dózisnövelést követő első 4-6 hét során. Emellett az éhomi vércukorszintnek a kezelés abbahagyása után 4 héttel és a HbA1c-szintnek a kezelés abbahagyása után 3 hónappal történő ellenőrzését is el kell végezni. Ha egy Signifor-ral kezelt betegnél hyperglykaemia alakul ki, akkor a hyperglykaemia kezelésére vonatkozó, elfogadott terápiás ajánlásoknak megfelelő antidiabetikus kezelés kezdése vagy annak módosítása javasolt. Ha a megfelelő gyógyszeres kezelés ellenére a nem kontrollált hyperglykaemia továbbra is fennáll, a Signifor dózisát csökkenti kell vagy a Signifor-kezelést abba kell hagyni (lásd még 4.5 pont). A Signifor forgalomba hozatalát követően ketoacidosis eseteiről számoltak be diabeteses és nem diabeteses kórelőzményű betegeknél egyaránt. A súlyos metabolikus acidózisra utaló jeleket és tüneteket mutató betegeket attól függetlenül ki kell vizsgálni ketoacidosis tekintetében, hogy szerepel-e diabetes a kórelőzményükben. A nem megfelelő glikémiás kontrollú lévő betegeknél (meghatározása szerint az antidiabetikus kezelés ideje alatt a HbA1c-érték > 8%) a diabetes kezelését | 
