Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok, specifikus immunglobulinok, ATC kód: J06BB09

A Cytotect CP Biotest egy immunglobulin készítmény, amely olyan donorok plazmájából készült, akiknek magas ellenanyag titerük van a CMV ellen. A készítmény meghatározott, magas titerű, és magas aviditású CMV elleni antitestekkel rendelkezik. Ezt a készítményt egy nagy számú normál embercsoporttól származó plazmakészletből készítették, így egyéb kórokozók elleni IgG antitestekkel is rendelkezik. A készítmény és a natív humán plazma IgG alosztály megoszlása közel azonos.

Hatásmechanizmus
A Cytotect CP Biotest egy CMV-specifikus poliklonális immunglobulin készítmény, amely a CMV felületi antigénekhez kötődik, megakadályozva ezzel a CMV gazdasejtekbe jutását és így a CMV részecske fagocitálhatóvá válik. Ezenkívül a Cytotexct CP Biostest antitestek módosítják és kölcsönhatásba lépnek az immunsejtekkel (dendritikus sejtekkel, monocitákkal, B- és T-sejtekkel), így pozitív immunológiai egyensúlyt hoznak létre, a CMV replikáció virosztatikus gátlása mellett.

Farmakodinámiás hatások
A Cytotect CP Biotest elsődleges hatásmódja a cirkuláló vírusok megkötése. Ezek a CMV-specifikus antitestek blokkolják a különböző sejttípusok fertőzését, beleértve valamennyi CMV genotípust és a virosztatikumokkal szemben rezisztens vírusvariánsokat. Továbbá a Cytotect CP Biotest aktiválhatja a CMV-reaktív immunsejteket a hosszantartó CMV-specifikus immunválaszokhoz. Továbbá CMV-től független immunmoduláló jellemzőkkel is bír, amelyek a szervkilőködés csökkenésére vannak hatással.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A CMVIG klinikai hatásosságát különböző hátterű betegek körében vizsgálták, többek között olyan betegek körében, akik szervtranszplantáción és őssejt-transzplantáción estek át. A vesetranszplantáció esetében a CMVIG 41,7%-ról (kontrollcsoport) 21,1%-ra (Cytotect csoport) csökkentette a CMV incidenciáját. Egyéb transzplantációs példák: tüdőtranszplantáció, ahol a CMV betegség incidenciáját 43,3%-ról (kontrollcsoport) 13,2%-ra (Cytotect csoport) csökkentette, és csontvelőtranszplantáció, ahol az interstitialis pneumonitis incidenciáját 26,1%-ról 3,8%-ra csökkentette.

Vesetranszplantáció
Egy prospektív, randomizált kontrollos vizsgálat a CMV fertőzés ellen adott hiperimmunglobulin prophylaxis hatásosságát vizsgálta vesetranszplantált betegekben. A vizsgálatban bevont 74 beteg először kapott kadáver vesét. Az átlagos utánkövetési idő 45 hónap volt. A betegek egy metilprednizolonból és ciklosporinból álló immunszuppresszív gyógyszeres kezelést kaptak. A kezelési csoportban 38 beteg kapott 2 ml/ttkg dózisban i.v. Cytotect készítményt közvetlenül a transzplantáció előtt, majd a transzplantációt követő 1., 2., 4., 18., 32., 46., 60., 74. és 88. napon. A kontrollcsoport 36 betegből állt, ők nem kaptak Cytotect-et. A kezelési csoportban összesen 38 betegből 8-nak (21,1%) volt CMV fertőzése és 38 betegből 5-nek (13,2%) volt CMV betegsége, míg a kontrollcsoportban összesen 36 betegből 15-nek (41,7%) volt CMV fertőzése, és 36 betegből 6-nak (16,7%) CMV betegsége.

Gyermekek és serdülők
Egy retrospektív vizsgálat az aciklovir + Cytotect prophylaxis hatásosságát és biztonságosságát, valamint a ganciklovirral történő korai kezelést vizsgálta a CMV tekintetében magas kockázatú, vesetranszplantáción átesett gyermekpopulációban (79 beteg, akiknek átlagéletkora 14,1 ą 4,9 év, 2,5 és 20 év kor között). A minimális utánkövetési idő 12 hónap volt. Az immunszuppresszív kezelés ciklosporin A-t és szteroidokat tartalmazott, e mellett 4 élő donoros vesét kapott betegnek azathioprint is adtak. Az akut kilökődési epizódokat i.v. metilprednizolon lökésterápiával kezelték. 39 R- beteg 150 mg/ttkg Cytotect-et kapott az 1. posztoperatív napon, 100 mg/ttkg-ot a 15. és 30. napon, és 50 mg/ttkg-ot a transzplantációt követő 45., 60. és 120. napon és per os aciklovirt. 40 R+ beteg csak per os aciklovirt kapott ugyanolyan dózisban, mint az R- betegek. CMV fertőzés jelenlétekor napi 10 mg/ttkg i.v. ganciklovirt alkalmaztak legalább 2 hétig, vagy negatív antigenemia eléréséig. A Cytotect-et kapó R- csoportban a 33 CMV szeronegatív recipiens (R-) közül, akik egy CMV szeropozitív donortól (D+) kaptak graftot 18-an (54,5%) CMV fertőzést kaptak, és 6 CMV szeronegatív recipiensben (R-), akik a graftot egy CMV negatív donortól kapták, nem történt fertőzés. A csak aciklovirt kapó R+ csoportban, a 28 CMV R+ beteg közül, akik CMV D+ donortól kaptak graftot 11-en (39,3%) tapasztaltak CMV fertőzést, és a 12 R+ beteg közül, akik CMV D- donortól kaptak graftot, egy recipiens tapasztalt CMV fertőzést (8,3%).

Szívtranszplantáció
Egy nyílt címkés, összehasonlító, retrospektív vizsgálat a Cytotect + ganciclovir kombinációjának kontra monoterápiában adott Cytotect prophylaxisát vizsgálta 207, magas kockázatú szívtranszplantált felnőtt betegben (átlagéletkor: 52,2 év), akik szeropzitív donoroktól (D+/R-) kaptak allograftot. Valamennyi beteg poliklonális nyúl antitimocita globulint kapott indukciós kezelésként. Ciklosporin A-t, azathioprint és prednizont alkalmaztak fenntartó immunszupresszív kezelésként. Az akut allograft kilökődési epizódokat napi egy bolusban beadott prednizonnal kezelték 3 egymást követő napon. Az "A" csoportban 96 beteg kapott Cytotect Biotest-et önmagában, a "B" csoportban 111 beteg kapott Cytotect-et ganciklovirral. 100 mg/ttkg i.v. Cytotect-et alkalmaztak a transzplantáció előtt, és a 1., 7., 14., 21. és 28. posztoperatív napokon. A CMV fertőzött betegeket ganciklovirral kezelték 21 napon keresztül, miközben az immunszuppresszív kezelést csökkentették. A betegek további Cytotect-et kaptak egyhetes intervallumokban. Az "A" csoportban a betegek 53,1%-ának volt CMV fertőzése, és 32,3%-ának (31/96 beteg) volt CMV betegsége. A "B" csoportban a betegek 65,8%-ának volt CMV fertőzése, és 11,7%-ának (13/111 beteg) volt CMV betegsége. 4 CMV fertőzéssel összefüggő haláleset volt az "A" csoportban: 3 beteg súlyos CMV okozta sepsis következtében, 1 beteg CMV okozta encephalitis következtében halt meg. A "B" csoportban nem volt CMV-vel összefüggő haláleset, amely arra enged következtetni, hogy a Cytotect és ganciklovir kombinációja statisztikailag szignifikáns előnnyel bír a monoterápiában adott Cytotect prophylaxissal szemben (P=0.0326).

Egy nyílt címkés, egycentrumos vizsgálat a CMV-vel szembeni passzív immunizációt vizsgálta felnőtt, allograftot kapó betegekben (146 beteg, akik 1984-1991 között szívtranszplantáción estek át, és akiknek az átlagéletkora 47 év volt). Az utánkövetési időszak 13-73 hónap volt (medián 43 hónap). Az immunszuppresszió fenntartására ciklosporin A-t és prednizont alkalmaztak. 11 beteg azathioprint is kapott a kezelés részeként az első évben történő visszatérő kilökődés miatt. A kezelési csoportban 65 CMV (R-) beteg kapott 150 mg/ttkg Cytotect-et a műtét alatt, és 100 mg/ttkg Cytotect-et a transzplantációt követő 2., 7., 14., 28., 42., 56. és 72. napon, míg a kontrollcsoportban 81 CMV (R+) beteg volt, akik nem kaptak CMV elleni prophylaxist. A kezelési csoportban 65 (R-) betegből 21-nek volt (32,3%) CMV fertőzése és 65 (R-) betegből 11-nek volt (16,9%) CMV betegsége. A kontrollcsoportban 81-ből 40 (R+) betegnek volt (49,4%) CMV fertőzése, és 81-ből 10 (R+) betegnek volt (12,3%) CMV betegsége.

Tüdőtranszplantáció
A retrospektív, egycentrumos vizsgálatban a CMV elleni immunglobulin prohylaxist és a CMV fertőzésre adott kezelést vizsgálták (156 felnőtt beteget elemeztek, akik 2007 és 2011 között tüdőtranszplantáción estek át, és akiknek az átlagéletkora 52 év volt [17-67 életkorúak]). A medián utánkövetési idő 19,2 hónap volt. Indukciós terápiaként valamennyi beteg baziliximabot és egy hármas kombinációjú immunszuppresszív kezelést kapott (takrolimusz, mikofenolát-mofetil, metilprednizolon, amit prednizolon követett). Valamennyi veszélyeztetett (D+/R- vagy R+) betegnél i.v. ganciklovir kezelést indítottak el a posztranszplantáció első hetében. A kezelési csoportban 23 D+/R- beteg kapott 2 ml/ttkg Cytotect-et a transzplantációt követő 1., 4., 8., 15., és 30. napon, majd havonta további 1 évig, és valganciklovirt 6 hónapig. A kontrollcsoportban 133 R+ beteg kapott valganciklovirt 3 hónapig. A kezelési csoportban összesen 23-ból 14 (D+/R-) betegnek (61%) volt CMV fertőzése és 23 betegből 4-nek (D+/R-) (17,4%) volt CMV betegsége, míg a kontrollcsoportban 133 (R+) betegből 46-nak (35%) volt CMV fertőzése, és 133 R+ betegből 6-nak (4%) CMV betegsége. A mortalitás 4/23 (D+/R-) beteg volt (17,4%) a kezelési csoportban, és 40/133 (R+) beteg (30%) a kontrollcsoportban.

Egy összehasonlító, retrospektív vizsgálat a kombinált CMV prophylaxist vizsgálta tüdőtranszplantációt követően 68 felnőtt, tüdőtranszplantált, CMV szeropozitív allografttal rendelkező betegben (az átlagéletkor 55,8 év volt a kezelési csoportban, és 49,2 év volt a kontrollcsoportban). A medián utánkövetési idő 16,5 hónap volt a kontrollcsoportban (5,3- 69,5 hónap), és 23,8 hónap volt a vizsgálati csoportban (11,9-35 hónap). A kontrollcsoportban 30 beteg (1994 és 2000 között részesültek transzplantációban) kapott ganciklovirt önmagában az első 3 posztoperatív hónapban, a kezelési csoportban 38 beteg (2000 és 2004 között részesültek transzplantációban) kapott további kezelést 1 ml/ttkg Cytotect-tel 7 dózisban az első posztranszplantációs hónapban.

1. tábázat: a vizsgálat eredményei

Kezelési csoport (ganciklovir + Cytotect) (N=38)
Kontrollcsoport (ganciklovir önmagában) (N=30)
1 év túlélés
81,6%
63,3%
3 év túlélés
71,5%
40%
1 év CMV reaktiváció vagy de novo fertőzés mentesség
71,5%
51,1%
3 év CMV reaktiváció vagy de novo fertőzés mentesség
66,4%
30%
CMV betegség kialakulása az utánkövetés alatt
13,2%
43,3%
CMV okozta pneumonitis kialakulása
13,2%
33,3%
CMV szindróma előfordulása
0%
10%
1 év bronchiolitis obliterans szindróma (BOS) mentesség
91,0%
69,7%
3 év BOS mentesség
82%
54,3%
CMV-vel összefüggő haláleset
0%
16,7%

Csontvelőtranszplantáció
A randomizált, összehasonlító vizsgálat az i.v. hiperimmunglobulin használatát vizsgálta a CMV fertőzés megelőzésére 49 leukémiás felnőtt betegben, akik allogén csontvelőtranszplantációt kaptak humán leukocita antigén (HLA)-azonos testvérektől (átlagéletkoruk 22 év [Cytotect] és 22,5 volt [kontroll]). Az utánkövetési idő 110 nap volt. Valamennyi beteget ciklofoszfamiddal és egésztest-besugárzással kondícionáltak. A kezelési csoportban 26 beteg kapott 1 ml/ttkg Cytotect-et, a kontrollcsoportban 23 beteg kapott 2 ml/ttkg normál immunglobulint a csontvelőtranszplantáció előtti 7. napon, és a csontvelőtranszplantációt követő 13., 33., 73. és 93. napon. A csontvelőtranszplantációt követő első 110 napon 26 betegből 1-nél (4%) CMV-vel összefüggő interstitialis pneumonitis alakult ki a kezelési csoportban, míg a kontrollcsoportban 23-ból 6 betegnél (26%). A Cytotect-kezelési csoportban 2 betegnél alakult ki CMV-vel összefüggő interstitialis pneumonitis a kezelés abbahagyása után (143. és 153. nap).

Egy nyílt címkés, nem összehasonlító vizsgálat a - CMV elleni hiperimmunglobulin + per os aciklovir prophylaxissal elért - CMV betegség kialakulásának csökkenését vizsgálta 93 felnőtt, csontvelőtranszplantált betegben (medián életkor 22 év, 1-49 életkor között). Akut GVHD-t (graft versus host disease) jelentettek 43 (48,3%) (<II. fokozatú), 18 (20,2%) (II. fokozatú) és 28 (34,3%) (III-IV. fokozatú) betegnél. Egésztest-besugárzást alkalmaztak frakcionált adagolási sémában a -3. és -1. nap között. Két alkalommal adtak 100 mg/ttkg Cytotect-et a csontvelőtransztplantáció előtt, majd minden 3. héten, egészen a csontvelőtranszplantációt követő 100. napig. 93-ból 11 betegnek (11,8%) volt CMV fertőzése, közülük 6 betegnél alakult ki a CMV fertőzés a hiperimmunglobulin prophylaxis ideje alatt, és 5 betegnél reaktiválódott a vírus, miután a Cytotect adását abbahagyták. A súlyos GVHD-ben szenvedő betegek közül 38-ból 10 betegnél (26,2%) alakult ki CMV fertőzés, míg 55 betegből 1 (1,8%) tapasztalt enyhe GVHD-t.

A metaanalízisek eredményei
A klinikai hatásosságra vonatkozó szakirodalmi adatokon metaanalízist végeztek, hogy a jóváhagyott indikációs prohylaxisban adott Cytotect-tel kapcsolatos valamennyi publikált adatot elemezzék, a vizsgálati tervektől függetlenül. A CMV fertőzés arányát az elsődleges végpont analizált paramétereként határozták meg. Az egyik metaanalízis valamennyi vizsgálatot magában foglalja a transzplantáció típusától függetlenül, és egy csak a szervtranszplantációkat foglalja magában (ide nem értve a csontvelőtranszplantációt/leukémiát), az eredményeket lásd a 2. táblázatban:

2. táblázat: a metaanalízisek eredményei:

Cytotect
n/N
%
95% Clopper-Pearson CI
Kontrollcsoport
n/N
%
95% Clopper-Pearson CI
Metaanalízis
(valamennyi indikáció)
422/1137
37,1%
34,3% - 40,0%
286/637
44,9%
41,0% - 48,9%

Kétoldali Khi-négyzet teszt: p-érték = 0,001
Metaanalízis
(vese, szív és tüdőtranszplantációk)
390/969
40,2%
37,1% - 43,4%
283/603
46,9%
42,9% - 51,0%

Kétoldali Khi-négyzet teszt: p-érték = 0,009

Mindkét elemzésben a CMV fertőzés szignifikáns csökkenését figyelték meg a Cytotect-tel kezelt betegeknél. Valamennyi indikáció esetén a CMV infekciós ráta a kontrollcsoport 44,9%-áról a Cytotect csoport 37,1%-ára csökkent (p = 0.001). Csak a vese-, szív- és tüdőtranszplantációkat figyelembe véve a csökkenés 46,9%-ról 40,2% volt valamennyi beteg esetében (p = 0,009).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Cytotect CP Biotest oldatos infúzió az intravénás alkalmazást követően azonnal és biológiailag teljes mértékben hasznosul a beteg keringésében. Viszonylag gyorsan eloszlik a plazma és az extravasculáris folyadék között. Mintegy 3-5 nap múlva az intra- és az extravasculáris kompartmentek között egyensúlyi állapot alakul ki.

A Cytotect CP Biotest oldatos infúzió felezési ideje 25 nap. Ez a felezési idő betegenként változhat és a klinikai állapottól is függ.

Az IgG és az IgG-komplexek a reticuloendotheliális rendszer sejtjeiben bomlanak le.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az immunglobulinok az emberi szervezet természetes alkotóelemei. Az ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint az embrio- és foetotoxicitási vizsgálatok az antitestképzés indukciója és az antitestek zavaró hatása miatt nem kivitelezhetők.

Mivel a klinikai tapasztalatok nem utalnak az immunglobulinok rákkeltő és mutagén hatására, ilyen irányú vizsgálatok - különösen a heterológ fajokban - nem szükségesek.