Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG CoA reduktáz gátlók, ATC kód: C10A A07.

Hatásmechanizmus
A rozuvasztatin a HMG CoA reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3 hidroxi 3 metil glutaril koenzim A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL receptorok számát, fokozva így az LDL koleszterin felvételt és katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz VLDL- és -LDL-részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások
A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem HDL C-, a VLDL C , a VLDL TG szintet, és emeli az ApoA I szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL C/HDL C, az össz C/HDL C, a nem HDL C/HDL C és az ApoB/ApoA I hányadost.

3. táblázat A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás százalékos középértéke)

Adag N LDL C Össz C HDL C TG Nem HDL C ApoB ApoA I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90% a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatásos a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek kezelésében. A rozuvasztatin szintén hatásos speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetes vagy a familiaris hypercholesterinaemia.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a LDL C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80% ánál az LDL koleszterin-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/l).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy betegszámú dózis hatás vizsgálatban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 20 80 mg dózisokban. A rozuvasztatin minden vizsgálati dózisa a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40 mg os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL koleszterin-szint 53% kal csökkent. A betegek 33% ánál az LDL koleszterin-szint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/l).

Nyílt, dózis hatás vizsgálatban, 42 (köztük 8 gyermek) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20 40 mg rozuvasztatin terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes vizsgálati populációban az LDL koleszterin-szint csökkenésének középértéke 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL koleszterin-szint emelésében (lásd. 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45 és 70 év közötti, coronaria betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), továbbá 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL C-középértékkel bíró, szubklinikai atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness, CIMT méréssel meghatázova) szenvedő beteget randomizáltak, napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben lassította a carotis arteria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját (-0,0145 mm/év [95%-os CI: 0,0196, 0,0093; p < 0,0001]). A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés -0,0014 mm/év volt (-0,12%/év [nem szignifikáns]) a placebocsoportban tapasztalt +0,0131 mm/év (1,12%/év [p < 0,0001]) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció a coronaria betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg dózisnak. A 40 mg os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (? 50 év) és nőn (? 60 év).

A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo- (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin- (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.

Az LDL koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45% kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg-évek kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ? 5% alapértékkel (extrapoláltva 65 év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg években 5,1 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6% a, és placebót kapó személyek 6,2% a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

Gyermekek és serdülők
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 - betöltött 18 év közötti éves betegek (a Tanner-skála szerint II-V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30% a 10 13 éves volt, és körülbelül 17% a a Tanner-skála szerinti II., 18% a III., 40% a IV. és 25% a V. stádiumban volt.

Az LDL C szint 38,3% kal, 44,6% kal, ill. 50,0% kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7% os értékéhez képest.

A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszer 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL C célértéket elérni.

A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 - betöltött 18 év közötti gyermeknél (88 fiú, 110 lány, Tanner-skála szerint < II-V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6 9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszer 10 mg os maximális dózisig, míg a 10 - betöltött 18 év közötti (n = 134) betegek adagját napi egyszer 20 mg os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin kezelés után az LDL koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése 43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben 43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), 45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 124 mg/dl), és 35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6 év < 10 év, 10 év < 14 év és a 14 év < 18 éves korcsoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid és lipoprotein változók esetén: HDL koleszterin, összkoleszterin, nem HDL koleszterin, LDL koleszterin/HDL koleszterin, összkoleszterin/HDL koleszterin, triglicerid/HDL koleszterin, nem HDL koleszterin/HDL koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA 1. Ezek a változások mind a javuló lipid válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6- betöltött 18 éves kor között). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebokezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib-kezeléssel vagy aferezis-kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL-C-szintcsökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL C/HDL-C-szint, az összkoleszterin/HDL-C-szint, a nem-HDL-C/HDL-C-szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL-C-szintcsökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt.

A nyílt dózis hatástanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 betöltött 18 év között) a kiindulási értekhez viszonyított %-os csökkenés az LDL-C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%) és a nem-HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL-C-szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem-HDL-C-szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg-ra emelt adaggal végzett kezelést követően.
E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, melyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL-C-szint csökkent értéke a -12,1%-tól -21,3%-ig terjedő tartományban maradt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primaer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.

Eloszlás
A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL koleszterin ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.
A rozuvasztatin körülbelül 90% a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció
A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450 en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Legfőképpen N dezmetil és a lakton metabolitok képződnek. Az N dezmetil metabolit megközelítőleg 50% kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív.
A keringésben lévő HMG CoA reduktáz inhibitor aktivitás több mint 90% ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció
A rozuvasztatin körülbelül 90% a ki változatlan formában választódik a széklettel (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.
A vizelettel megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazmaeliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetében sem növekszik. A plazmaclearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG CoA reduktáz gátlókhoz, az OATP C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás/nem-linearitás
A dózis nagyságától függően a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Speciális betegcsoportok

Kor és nem
Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a "Gyermekek" bekezdést alább).

Népcsoportok
Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippino, vietnámi és koreai) egyénekben kb. kétszeres medián AUC- és Cmax emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai indiaiaknál kb. 1,3 szoros medián AUC- és Cmax emelkedést tapasztaltak. A populáció farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás
Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N dezmetil metabolit plazmakoncentrációinak értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentráció háromszor, az N dezmetil metabolit plazmakoncentráció kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50% kal volt magasabb.

Májkárosodás
Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, 7-es vagy annál alacsonyabb Child Pugh érték mellett nem mértek emelkedett rozuvasztatin expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child Pugh pontszámú betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok:
A HMG CoA reduktáz inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi rozuvasztatin-dózis javasolt.

Gyermekek és serdülők
Két, 10 - betöltött 18 év közötti vagy 6 - betöltött 18 év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél és serdülőknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A hERG re (human Ether ? go go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísérletekben viszont igen, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban, kutyákban, kisebb mértékben az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.