Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA 12,5 mg tabletta: fehér színű, korong alakú, lapos felületű tabletta. Törési felülete: fehér színű. 25 mg, ill. 50 mg tabletta: fehér színű, korong alakú, lapos felületű, metszett élű, egyik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Törési felülete: fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPANNONPHARMA Gyógyszergyártó Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 12,5 mg, ill., 25,0 mg ill. 50,0 mg kaptopril tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: laktóz monohidrát (32, 5 mg, ill. 65 mg, ill. 130 mg tablettánként). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Sztearin, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát (32, 5 mg, ill. 65 mg, ill. 130 mg), mikrokristályos cellulóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia: Az Aceomel javasolt hypertonia kezelésére. Szívelégtelenség: Az Aceomel csökkenti a szisztolés kamrai nyomást, ezért javasolt krónikus szívelégtelenség kezelésére, szükség szerint diuretikumokkal, digitálisszal és béta-blokkolókkal kombinálva. Myocardialis infarctus: * Rövid távú kezelés (4 hét): az Aceomel javasolt az infarctus utáni első 24 órában kezdve, klinikailag stabil beteg kezelésére. * Tüneteket okozó szívelégtelenség hosszú távú prevenciója: Az Aceomel javasolt klinikailag stabil hemodinamikai állapotú, tünetmentes balkamra-diszfunkciójú beteg kezelésére (ejekciós frakció ? 40%). I. típusú diabetes mellitus okozta nephropathia: az Aceomel javasolt makroproteinuriás, I. típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg nephropathiájának kezelésére (lásd 5.1. pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolást egyénileg, a beteg toleranciájának megfelelően (lásd 4.4 pont), és a vérnyomás változásától függően kell beállítani. Az ajánlott maximális napi adag 150 mg. Hypertonia: A kezdő adag 25-50 mg, napi két részletre elosztva. A kívánt vérnyomás érték eléréséhez az adag fokozatosan, legalább két hetes intervallumokban növelhető napi 100-150 mg-ra, amit két részletben célszerű bevenni. A kaptopril használható önmagában vagy más antihipertenzív gyógyszerekkel együtt (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont), főként tiazid diuretikumokkal. Más típusú antihipertenzívummal - pl. tiazid diuretikum - történő kombinációs kezelés esetén a napi egyszeri adagolás is megfelelő lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél a renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer erősen aktív (hypovolaemia, renovascularis hypertonia, cardialis decompensatio) kezdő dózisként javasolt az egyszeri 6,25 mg vagy 12,5 mg kaptopril adagolása. A gyógyszer terápiába illesztése szoros orvosi felügyeletet igényel. A napi adag bevétele két részben javasolt. Az adag fokozatosan emelhető napi 50 mg-ra, vagy szükség esetén napi 100 mg-ra egy vagy két részletre elosztva. Szívelégtelenség: Szívelégtelenségben szoros orvosi ellenőrzés mellett javasolt a kaptopril terápia bevezetése. A szokásos kezdő dózis 6,25 mg-12,5 mg naponta kétszer vagy háromszor. A fenntartó dózis beállítása (75-150 mg/nap) a beteg klinikai állapotától és tolerabilitásától függ, maximum napi 150 mg, két részletre elosztva. Az adagot fokozatosan kell növelni, legalább kéthetes intervallumokban, a beteg kezelésre adott válaszától függően. Myocardialis infarctus: Rövid távú kezelés: Az Aceomel kezelést már a kórházban el kell kezdeni, amint a beteg hemodinamikai paraméterei satbilizálódtak. Először egy 6,25 mg tesztdózist kapjon a beteg, majd ez követően két órával 12,5 mg-ot, végül 12 óra múltán 25 mg-ot. A következő naptól két adagra bontva napi 100 mg kaptoprilt kapjon a beteg, 4 hetes időtartamban, ha hemodinamikai mellékhatás biztonsággal kizárható. A negyedik hét végén a beteg állapotát újra kell értékelni, és ennek alapján kell dönteni a myocardialis infarctus utáni további kezelésről. Krónikus kezelés: Ha az Aceomel kezelés nem kezdődött el az akut myocardialis infarctus első 24 órájában, ajánlott a 3. és a 16. nap között elkezdeni, amennyiben a terápia feltételei adottak (stabil hemodinamikai paraméterek, és a fennmaradó ischaemia kezelése). A kezelést kórházban, szigorú felügyelet mellett kell elkezdeni (legfőképp a vérnyomás ellenőrzése fontos) a 75 mg napi adag eléréséig. A kezdő adag legyen kicsi (lásd 4.4 pont), különösen, ha a terápia kezdetén a betegnek alacsony, vagy normális a vérnyomása. A terápiát 6,25 mg-mal javasolt kezdeni, majd két napig napi 3-szor 12,5 mg-ra emelni, végül napi 3-szor 25 mg-ra, ha nem jelentkeznek hemodinamikai mellékhatások. A javasolt kardioprotektív hatással rendelkező fenntartó adag 75-150 mg, napi két vagy három részletre elosztva. Tünetekkel járó hypotonia esetén, mint pl. szívelégtelenségben, az együtt adott diuretikum és/vagy vazodilatátor adagját csökkenteni kell, hogy a kaptopril steady state szintje kialakulhasson. Szükség szerint, a beteg klinikai válaszától függően kell alakítani a kaptopril adagján. Myocardialis infarctus során a kaptopril alkalmazható kombinációban más gyógyszerekkel együtt, mint pl. trombolitikumokkal, béta-blokkolókkal vagy acetilszalicilsavval. I. típusú diabetes mellitus okozta nephropathia: I. típusú diabetes mellitus okozta nephropatiában szenvedő betegek számára ajánlott napi dózis 75-100 mg kaptopril, két részre osztva. Amennyiben további vérnyomáscsökkentő hatás szükséges, kiegészítő antihipertenzív kezelés adható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Beszűkült veseműködés: Mivel a kaptopril a veséken keresztül választódik ki, károsodott veseműködésű betegeknél az adagot csökkenteni kell, vagy az adagolási intervallumot kell növelni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha egyidejűleg vízhajtó kezelés is szükséges, kacsdiuretikum (pl. furoszemid) javasolt, mintsem tiazid típusú vízhajtók. Beszűkült vesefunkciójú betegek számára a kaptopril kumulációjának elkerülése érdekében az alábbi napi adagok javasoltak: Kreatinin clearance (ml/min/1,73m2) Kezdő napi dózis (mg) Maximális napi dózis (mg) > 40 25-50 150 21-40 25 100 10-20 12,5 75 <10 6,25 37,5 Időskor: Más vérnyomáscsökkentőkhöz hasonlóan, idős betegeknél alacsony kezdő adag javasolt (napi kétszer 6,25 mg), az esetlegesen csökkent veseműködés, vagy más szervek elégtelen működése miatt (lásd 4.4 pont). Az adagokat a vérnyomás változásától függően kell beállítani és a lehető legalacsonyabb hatékony dózist kell alkalmazni. Gyermek- és serdülőkor: Gyermekek esetében a hatásosság és a biztonságosság nem teljesen bizonyított. Gyermekek és serdülők kaptopril kezelése szoros orvosi felügyelet mellett javasolt. A kezdő kaptopril adag 0,3 mg/ttkg-ként, a maximális 6 mg/ttkg-ként. Speciális óvatosságot igénylő betegeknél (vesekárosodott gyerekek, éretlen csecsemők, újszülöttek és csecsemők, mivel veseműködésük nem azonos az idősebb gyermekekével vagy a felnőttekével) a kezdő adag csak 0,15 mg kaptoril legyen testtömeg-kilogrammonként. A kaptoprilt gyermekeknek általában napi 3 részletben elosztva javasolt adni, de mind a dózist, mind az adagolási intervallumot egyénileg kell beállítani, a kialakult hatástól függően. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Aceomel tablettát étkezés előtt, alatt vagy után lehet bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve bármely ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység. * Bármely ACE gátlóval történt kezelés kapcsán kialakult angioneurotikus ödéma az anamnézisben. * Örökletes vagy idiopátiás angioneurotikus ödéma. * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Az Aceomel egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Hypotonia Ritkán hypotoniát észleltek nem komplikált hypertoniás betegeknél. A tüneti hypotonia nagyobb valószínűséggel jön létre szigorú diuretikus terápia során bekövetkező volumen- és/vagy sódeplécióban, diétás sómegszorítás miatt, hasmenés, hányás vagy hemodialízis következtében. ACE-gátló adagolását megelőzően a volumen- és/vagy sóhiányt korrigálni kell, valamint alacsonyabb kezdő dózis javasolt. Szívelégtelen betegek hajlamosabbak a hypotoniára, ezért számukra alacsonyabb kezdő dózisú ACE-gátló javasolt. Diuretikum vagy kaptopril adagjának növelése óvatosságot igényel szívelégtelen betegek esetében. Bármely antihipertenzív szer alkalmazásának következtében létrejövő excesszív vérnyomáscsökkenés fokozhatja a myocardialis infarctus vagy stroke bekövetkeztének rizikóját ischaemiás cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegségben szenvedőknél. Ha hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni. Volumenpótlás céljából intravénás sóoldat adása javasolt. Renovascularis hipertenzió Mindkétoldali arteria renalis sztenózis vagy egyoldali működő vese arteria renalis sztenózisa esetén az ACE-gátlók hatására megnövekedhet a hypotonia és a veseelégtelenség rizikója. Előfordulhat, hogy a vesefunkció romlása csak enyhe szérum kreatinin emelkedést okoz. Ezeknél a betegeknél az ACE-gátló terápiát szoros orvosi felügyelet mellett, kis kezdő adaggal, óvatos titrálással és a veseműködés szoros követésével kell beállítani. Beszűkült veseműködés Beszűkült veseműködés esetén (kreatinin clearance ? 40ml/min) a kaptopril kezdő adagját a beteg kreatinin clearance-ének megfelelően kell beállítani (lásd 4.2 pont), majd a hatástól függően módosítani. Ezeknél a betegeknél a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése szükséges. Angioödéma ACE-gátlókkal (beleértve a kaptoprilt) kezelt betegeknél a végtagok, az arc, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a glottis vagy gége angioödémája alakulhat ki. Ez a kezelés bármelyik időszakában kialakulhat. Ezekben az esetekben a kaptopril terápiát azonnal fel kell függeszteni, és gondoskodni kell a beteg megfelelő megfigyeléséről; a beteg csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Azokban az esetekben, amikor a duzzanat csak az arcra és szájra korlátozódik az állapot rendszerint kezelés nélkül is rendeződik, bár az antihisztaminok hatásosan enyhítik a tüneteket. A nyelvet, epiglottist és gégét érintő ödéma fatális lehet. A nyelv, az epiglottis vagy a gége érintettsége esetén, mely a légutak elzáródását okozhatja, a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni, azonnal 1:1000 hígítású adrenalin (epinefrin) oldatot (0,3-0,5 ml) kell adni subcutan és/vagy azonnal biztosítani kell a szabad légutakat. A beteg legalább 12-24 órás kórházi megfigyelésre szorul és a teljes tünetmentességig nem bocsátható el. Az ACE-gátlókkal kezelt fekete bőrű betegeknél a nem fekete bőrűekhez viszonyítva nagyobb gyakorisággal számoltak be angioödémáról. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében ACE-gátló kezeléstől függetlenül is előfordult angioödéma, ACE-gátló szedésekor fokozottan veszélyeztetettek lehetnek az angioödéma kialakulásának szempontjából (lásd még 4.3 pont). Ritkán intesztinális angioödémát is jelentettek ACE-gátlóval kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (hányingerrel, hányással vagy anélkül), néhány esetben nem volt előzetesen arc angioödéma és a C-1 észteráz-szint normális volt. Az angioödémát hasi CT vagy ultrahang vizsgálat során, illetve sebészeti beavatkozások esetén diagnosztizálták. A tünetek az ACE-gátló kezelés leállítása után megszűntek. Az intesztinális angioöedéma lehetőségével számolni kell azon ACE-gátlóval kezelt betegek differenciáldiagnózisa során, akik hasi fájdalommal jelentkeznek. Köhögés Beszámoltak ACE-gátlók alkalmazásakor jelentkező köhögésről. Jellegzetessége, hogy a köhögés nem produktív, perzisztáló és a terápia felfüggesztésekor megszűnik. Májelégtelenség Ritkán az ACE-gátlók alkalmazása összefüggésbe hozható cholestaticus sárgasággal kezdődő, fulmináns májnekrózisig progrediáló és esetenként halállal végződő tünetcsoporttal. A tünetcsoport létrejöttének mechanizmusa nem tisztázott. Ha az ACE-gátlók alkalmazása során sárgaság alakul ki vagy emelkedő májfunkciós értékeket észlelnek, az ACE-gátló kezelést félbe kell szakítani és a beteg megfelelő ellenőrző/követő vizsgálata szükséges. Hyperkalaemia Néhány ACE-gátlóval kezelt betegnél - beleértve a kaptoprilt is - szérum káliumszint emelkedést észleltek. A hyperkalaemia kialakulásának veszélye fokozott veseelégtelenségben, diabetes mellitusban, egyidejűleg alkalmazott káliumspóroló diuretikumot szedőknél, káliumpótlás mellett; kálium tartalmú, konyhasót helyettesítő készítmény használata során; vagy káliumszint emelkedésre hajlamosító gyógyszerek alkalmazása mellett (pl. heparin). Ha a fentiekben sorolt szerek egyidejű alkalmazása szükséges, a szérum kálumszint rendszeres ellenőrzése javasolt. Lítium A kaptopril lítiummal történő együttadása nem javasolt a lítium toxicitás fokozódása miatt (lásd 4.5 pont). Aorta vagy mitrális billentyű stenosis/ obstructív hypertrophiás cardiomyopathia Az ACE-gátlók óvatosan adhatók fennálló aorta vagy mitrális billentyű stenosis, illetve obstructív hypertrophiás cardiomyopathia során és adását kerülni kell cardiogen shock, valamint hemodinamikailag szignifikáns kiáramlási pálya obstrukció esetében. Neutropénia/Agranulocitózis Neutropénia, agranulocitózis, thrombocitopénia és anémia kialakulásáról számoltak be ACE-gátlóval, köztük kaptoprillal kezelt betegek esetében. A neutropénia kialakulása normál veseműködésű és egyéb kórállapottól mentes betegeknél ritka. Rendkívüli óvatosságot igényel a kaptopril adagolása kollagén vaszkuláris betegségben, immunszuppresszáns terápia alatt, allopurinol vagy prokainamid kezelés során, vagy a fenti faktorok kombinációiban, főként, ha a kórelőzményben károsodott vesefunkció szerepel. A felsorolt betegségekben szenvedők némelyikénél súlyos infekció alakult ki, és közülük néhány nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha a kaptopril kezelésre sor kerül a fenti betegségekben szenvedőknél, javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a terápia megkezdése előtt, valamint a terápia első három hónapjában kéthetente, és a továbbiakban is rendszeresen. A beteg figyelmét fel kell hívni a fehérvésejtszámcsökkenést jelző infekció jeleire (pl. torokfájás, láz). Amennyiben ez jelentkezik, kvalitativ vérképellenőrzés szükséges. A kaptopril és más egyidejű gyógyszeres kezelést (lásd 4.5 pont) fel kell függeszteni neutropénia gyanúja, ill. megléte esetén (a neutrofilek száma kevesebb, mint 1000/mm3). A legtöbb betegnél a neutrofil fehérvérsejtek száma gyorsan helyreáll a kaptopril terápia felfüggesztését követően. Proteinuria Proteinuria jöhet létre károsodott veseműködésű betegeknél, viszonylag nagy adag ACE-gátló adagolása mellett. A kaptoprilt szedő betegek kb. 0,7%-nál észleltek napi 1 grammnál nagyobb mennyiségű fehérjét a vizeletben. A betegek többsége bizonyítottan elsődleges vesebetegségben szenvedett, és/vagy viszonylag nagy adag (több mint napi 150 mg) kaptoprilt szedett. A proteinuriás betegek egy-ötödénél nefrózis szindróma alakult ki. A legtöbb esetben 6 hónapon belül a proteinuria mérséklődik vagy teljesen megszűnik a kaptopril terápia folytatása vagy felfüggesztése esetén egyaránt. Proteinuriás betegeknél a veseműködést jellemző karbamid-nitrogén és kreatinin ritkán mutat kóros értékeket. Korábban vesebetegségben szenvedő betegek proteinuriáját a kezelés megkezdése előtt (a reggeli első vizelet gyorsteszt vizsgálatával), és a továbbiakban is rendszeresen ellenőrizni kell. Deszenzitizáció során jelentkező anafilaktoid reakció Méh- vagy darázscsípés elleni deszenzitizáló kezelés alatt alkalmazott ACE-gátló ritkán, hosszan tartó, életveszélyes anafilaktoid reakciót idézett elő. Az ACE-gátlók átmeneti felfüggesztésével ezek a reakciók kiküszöbölhetők, de megjelenhetnek a tabletta óvatlan bevételekor. Mindezek miatt az ACE-gátlóval kezelt betegek deszenzibilizálása alapos körültekintéssel történjék. Nagy átáramlású membránon történő dialízis során jelentkező anafilaktoid reakció/ lipoprotein aferezis expozició Nagy átáramlású (high flux) membránon történő dialízis során, illetve dextrán-szulfáttal történő nagy denzitású (LDL) lipoprotein aferezis során jelentkező anafilaktoid reakcióról számoltak be. Ezeknél a betegeknél más típusú dialízis-membránra,vagy egyéb típusú kezelésre van szükség. Sebészet/Anesztézia Nagy sebészeti beavatkozások alatt, vagy anesztetikumok - melyek ismerten csökkentik a vérnyomást - alkalmazása során hypotonia jelentkezhet. A létrejött hypotonia volumen-pótlással korrigálható. Diabeteses beteg Oralis antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegek vércukor szintje az ACE-gátló alkalmazásának első hónapjában szoros megfigyelést igényel. Hypokalaemia: ACE-gátló és tiazid diuretikum kombinációja nem zárja ki a hypokalaemia kialakulásának lehetőségét. Rendszeresen ellenőrizni kell a káliumszintet. A gyógyszer laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Etnikai különbözőségek Más ACE-gátlóhoz hasonlóan, a kaptopril is kevésbé fejt ki vérnyomáscsökkentő hatást a feketebőrű embereknél, mint a nem-fekete bőrűeknél. Feltehetően azért, mert az alacsony reninszint előfordulásának gyakorisága magasabb a feketebőrű hypertoniások között. Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kaptopril, mint minden vérnyomáscsökkentő, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket az egyéni érzékenységtől függően csökkentheti, főként a kezelés kezdetén, vagy az adag módosításakor, illetve alkohollal történő együtt alkalmazásakor. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei: súlyos hypotonia, shock, stupor, bradycardia, elektrolit-eltérések és veseelégtelenség. A felszívódás megelőzése (gyomormosás, adszorbens és nátrium-szulfát adagolása a bevételtől számított 30 percen belül) és az elimináció gyorsítása szükséges, ha rövid a bevételtől eltelt idő. Hypotonia kialakulásakor a beteget a shockban javasolt testhelyzetbe kell helyezni, valamint gyors folyadék- és ionpótlást kell adni. Angiotenzin-II adása megfontolandó. Bradycardia vagy extenzív vagus tünetek esetén atropint kell adni. Pacemaker kezelés is szóba jöhet. A kaptopril haemodialízissel eltávolítható a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Kálium-megtakarító diuretikumok, kálium-pótlók Az ACE-gátlók csökkentik a diuretikumok által okozott kálium-vesztést. A kálium-spóroló diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), káliumpótlás, vagy kálium-tartalmú, konyhasót helyettesítő szerek a szérum káliumszintjének növekedését eredményezhetik. Ha együttadásuk az igazolt hypokalaemia miatt elengedhetetlen, óvatosság és a káliumszint rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vízhajtók (tiazid vagy kacsdiuretikumok) Elsősorban nagy dózisú diuretikus kezelés nyomán kialakuló volumencsökkenés fokozza a hypotonia kialakulásának veszélyét kaptopril kezelés bevezetésekor (lásd 4.4 pont). A hipotenzív hatást mérsékeli a diuretikum adagolásának felfüggesztése, volumenbevitel, vagy a kaptopril kis bevezető adagban történő adagolása. Mindemellett a tanulmányok nem bizonyítanak szignifikáns gyógyszerkölcsönhatást a hidroklorotiaziddal vagy a furoszemiddel együtt adagolva. Más antihipertenzív szerek A kaptopril biztonsággal adagolható együtt más vérnyomáscsökkentőkkel (pl. béta-blokkolókkal és hosszú hatású kalciumcsatorna-blokkolókkal). Ezekkel a szerekkel történő együtt adagolás fokozhatja a kaptopril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és egyéb nitráttal, vagy más vazodilatátorral való együttadása fokozott óvatosságot igényel. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Alfa-adrenerg receptorblokkolók Alfa-adrenerg receptorblokkolókkal történő együttadás fokozhatja a kaptopril vérnyomáscsökkentő hatását és növeli az orthostaticus hypotonia kialakulásának kockázatát. Acut myocardialis infarctus kezelése A kaptopril alkalmazható acut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél acetilszalicilsav (kardiológiai dózisban), thrombolítikumok, béta-blokkolók és / vagy nitrátok egyidejű alkalmazása mellett. Lítium Az ACE-gátlók és a lítium egyidejű alkalmazásakor a szérum lítium koncentrációjának és toxicitásának reverzibilis megemelkedéséről számoltak be. Tiazid diuretikumokkal együtt adva fokozódik a lítium toxicitása, és tovább fokozódik az ACE-gátlók által kiváltott toxicitás. A kaptopril és a lítium együttadása nem javasolt, de ha a kombináció mégis szükséges, a szérum lítium gondos ellenőrzése elengedhetetlen (lásd 4.4 pont). Triciklikus antidepresszánsok/ antipszichotikumok Bizonyos triciklikus antidepresszánsok és antipszichotikumok vérnyomáscsökkentő hatását fokozzák az ACE-gátlók (lásd 4.4 pont). Orthostaticus hypotonia is előfordulhat. Allopurinol, prokainamid, citosztatikumok vagy immunszupresszív szerek Együttadásuk ACE-gátlókkal a leukopénia fokozott veszélyével jár, főként az ajánlottnál nagyobb adag alkalmazása mellett. Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) Az NSAID-ok és az ACE-gátlók felerősítik egymás szérum káliumszint növelő hatását, ami miatt a vese működése romolhat. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Ritkán akut veseelégtelenség alakulhat ki, főként azoknál a betegeknél, akiknek veseműködése már korábban is érintett volt, vagy dehidrált állapotban voltak. Az NSAID-ok tartós adagolása az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását rontják. Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását, ezért a beteg gondos ellenőrzése ajánlott. Antidiabetikumok Farmakológiai vizsgálatok bizonyítják, hogy diabetesben az ACE-gátlók - beleértve a kaptoprilt is - fokozhatják az inzulin és az orális antidiabetikumok (pl. szulfonilureák) hatását. Az ACE-gátlók és antidiabetikumok egyidejű adagolása mellett ritkán létrejövő interakció miatt szükségessé válhat az antidiabetikumok adagjának csökkentése. Laboratóriumi vizsgálatok A vizelet-aceton teszt kaptopril szedése mellett fals pozitív eredményt adhat. 6.2 Inkompatibilitások Nincs adat Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi, kaptopril-kezelés kapcsán megfigyelt mellékhatásokat a következő gyakorisági rendbe csoportosították: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100 - <1/10); nem gyakori (>1/1000 - <1/100); ritka (>1/10000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) nem ismert (gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: nagyon ritka: neutropenia vagy agranulocytosis (lásd 4.4 pont), pancytopenia - főként vesebetegeknél (lásd 4.4 pont), anaemia (beleértve az aplasticus és haemolyticus anaemiát is), thrombocytopenia, lymphadenopathia, eozinophlia, autoimmun betegségek és/vagy pozitív ANA-értékek. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: ritka: anorexia, nagyon ritka: hyperkalaemia, hypoglicaemia (lásd 4.4 pont). Pszichiátriai kórképek: gyakori: alvászavarok; nagyon ritka: zavartság, depresszió. Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: ízérzészavar, szédülés; ritka: álmosság, fejfájás és paraesthesia; nagyon ritka: cerebrovascularis történés, stroke, syncope. Szembetegségek és szemészeti tünetek: nagyon ritka: homályos látás. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: nem gyakori: tachycardia, tachyarrhythmia, angina pectoris, palpitáció; nagyon ritka: szívmegállás, cardiogen shock. Érbetegségek és tünetek: nem gyakori: hypotonia (lásd 4.4 pont), Raynaud-szindróma, kipirulás, sápadtság. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: gyakori: száraz, non-produktív köhögés (lásd 4.4 pont) és dyspnoe; nagyon ritka: bronhospasmus, rhinitis, allergiás alveolitis, eosinophyliás pneumonia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: émelygés, hányás, gyomor irritáció, hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés, szájszárazság; ritka: stomatitis, aphtosus fekélyek a szájnyálkahártyán, intestinalis angioödéma (lásd 4.4 pont); nagyon ritka: glossitis, peptikus fekély, pancreatitis. Máj- és epebetegségek illetve tünetek: nagyon ritka: májfunkció károsodás és cholestasis (ideértve az icterust), hepatitis nekrózissal, megemelkedett májenzim- és bilirubin-szint. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: gyakori: viszketés kiütéssel vagy anélkül, bőrkiütés, alopécia; nem gyakori: angioödéma (lásd 4.4 pont); nagyon ritka: urticaria, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, fotoszenzitivitás, erythroderma, pemfigoid reakciók és exfoliativ dermatitis. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: nagyon ritka: myalgia, arthralgia. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: ritka: vesefunkció károsodás beleértve a veseelégtelenséget, polyuria, oliguria, gyakori vizeletürítés; nagyon ritka: nephrosis-szindróma. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: nagyon ritka: impotencia, gynaecomastia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: nem gyakori: mellkasi fájdalom, fáradtság, rossz közérzet; nagyon ritka: láz. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: nagyon ritka: proteinuria, eozinophylia, májenzim és bilirubin-, karbamid-nitrogén-, kreatinin-, káliumszint emelkedése a szérumban, csökkent szérum nátrium, hemoglobin, hematokrit, csökkent leukocita- és thrombocytaszám, pozitív ANA-titer, gyorsult vörösvértestsüllyedés, álpozitiv aceton reakció a vizeletben. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók önmagukban ATC kód: C09A A01 A kaptopril az angiotenzin I-konvertáló enzim nagyon specifikus, kompetitív gátlója (ACE-gátló). Az ACE-gátlók jótékony hatása elsősorban a plazma renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer gátlásán alapszik. A renin egy endogén enzim, amely a vesében termelődik, és a keringésbe kerül, ahol átalakítja az angiotenzinogént angiotenzin-I-é, amely egy relatíve inaktív dekapeptid. Az angiotenzin I-et az angiotenzin-konvertáló enzim, egy peptidil-peptidáz alakítja át az angiotenzin-II-vé. Az angiotenzin-II egy potens vazokonstriktor, amely artériás vazokonstrikciót és vérnyomás emelkedést vált ki; valamint stimulálja a mellékvese aldoszteron kiválasztását. Az ACE-gátlás csökkenti a plazma angiotenzin-II szintjét, ami csökkent vazopresszor aktivitáshoz vezet, illetve csökkenti az aldoszteron elválasztást. Noha ez utóbbi csökkenése kismértékű, kis szérum kálium emelkedés létrejöhet, nátrium- és folyadékvesztéssel együtt. Az angiotenzin-II reninszekrécióra ható negatív visszacsatolásának felfüggesztésével a plazma renin-aktivitása növekszik. A konvertáló enzim másik funkciója, hogy lebontja a potens vazodepresszív kinin-peptid bradikinint inaktív metabolittá. A konvertáló enzim gátlása ezért fokozza a keringő és helyi kallikrein-kinin-rendszer aktivitását, amely a prosztaglandin rendszer aktiválásán keresztül perifériás vazodilatációt fejt ki. Feltehetően ez a mechanizmus is szerepet játszik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásában, illetve felelős lehet bizonyos mellékhatások kialakulásában. A kaptopril maximális vérnyomáscsökkentő hatása az orális bevételt követően rendszerint 60-90 perccel alakul ki, egyszeri dózist alkalmazva. A hatástartam függ a dózistól. A vérnyomáscsökkentő hatás fokozatosan alakul ki, a maximális terápiás hatás elérése több hétbe is beletelik. A kaptopril és a tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása összegződik. A kaptopril hypertoniás betegeknél fekvő és álló testhelyzetben egyaránt kifejti vérnyomáscsökkentő hatását, anélkül, hogy kompenzáló szívfrekvencia növekedés vagy folyadék- és nátriumretenció alakulna ki. Hemodinamikai vizsgálatok szerint a kaptopril markáns vaszkuláris rezisztencia csökkenést okoz. Általában nincs klinikailag releváns változás a vese plazma-átáramlásában vagy a glomerulus filtrációs rátában. Az antihipertenzív hatás a legtöbb betegnél orális bevételt követően 15-30 perccel kezdődik és 60-90 perccel a bevétel után éri el maximumát. A legnagyobb mértékű vérnyomáscsökkenés a harmadik, negyedik hétre alakul ki. Az ajánlott napi adagban alkalmazva a vérnyomáscsökkentő hatás hosszú távon fennmarad. A kaptopril átmeneti felfüggesztése nem okoz gyors, nagymértékű vérnyomás emelkedést (rebound). A hypertonia kaptoprillal történő kezelése a bal kamra hipertrófiáját is mérsékli. Szívelégtelenségben szenvedők hemodinamikai vizsgálatai azt mutatták, hogy a kaptopril csökkentette a perifériás szisztémás rezisztenciát és fokozta a vénás kapacitást. Ez a preload és afterload csökkenését eredményezte (csökkent a kamrai töltő nyomás). Mindemellett a cardialis output fokozódott, nőtt a terhelhetőség a kaptopril alkalmazása mellett. Myocardialis infarctuson átesett, bal kamra diszfunkciós betegeken végzett (LVEF < 40%), nagy esetszámú placebo-kontrollált tanulmány eredményei szerint a kaptopril (az infarctust követő 3-16. napon elkezdve az adagolást) meghosszabbítja a túlélési időt és csökkenti a cardiovascularis mortalitást. Placebóhoz viszonyítva hosszútávon megnövelte a szívelégtelenség tüneteinek kialakulásáig eltelt időt és kevesebbszer került sor szívelégtelenség miatt kórházi kezelésre. Szintén csökkentette az újabb infarctus kialakulását és a revaszkularizációs beavatkozások, valamint a kiegészítő egyéb gyógyszeres (diuretikum és/vagy digitális) kezelés szükségességét placebóhoz viszonyítva. A retrospektív értékelés azt mutatta, hogy a kaptopril csökkentette az újabb infarctusok, és a revaszkularizációs beavatkozások számát (egyik sem szerepelt a vizsgálat végpontjaként). Más nagy, placebo kontrollált, myocardialis infarctuson átesett betegeken folytatott vizsgálat szerint a kaptopril (az infarctus követő 24 órában elkezdve és folytatva 1 hónapon keresztül) szignifikánsan csökkentette az 5 hetes mortalitást. A mortalitásra gyakorolt kedvező hatása még egy év után is igazolható volt. Az első napon bekövetkező korai mortalitás vonatkozásában a kezelés nem mutatott negatív hatást. A kaptopril kardioprotektív hatása független a beteg életkorától vagy nemétől, az infarctus elhelyezkedésétől és a posztinfarctus időszakában alkalmazott egyéb bizonyított hatású terápiától (thrombolítikus gyógyszerek, béta-blokkolók, acetilszalicilsav). I. típusú diabeteses nephropathia: Inzulin dependens (I. típus), proteinuriás, magasvérnyomásos vagy normotenziós (egyidejűleg más típusú antihipertenzív terápia alatt is álló) betegeknél egy placebo-kontrollált, multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálat bizonyította, hogy a kaptopril szignifikánsan csökkentette (51%-kal) a bázis kreatinin koncentráció megduplázódásának kockázatát; a terminális veseelégtelenség (dialízis, transzplantáció) vagy halál incidenciája szintén szignifikánsan kisebb volt kaptopril terápia mellett, mint placebóval (51%). Diabéteszes, mikroalbuminuriás betegeknél a kaptopril csökkentette az albumin kiválasztást, 2 éven keresztül. A kaptopril terápia vesefunkciók megőrzésére gyakorolt hatása a vérnyomáscsökkentő hatásból származó előnyökön felül jelentkezik. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A kaptopril orálisan aktív hatóanyag, amelynek a hatás kialakulásához nem szükséges biotranszformáció. Az átlagos minimális abszorpciója kb.75%. A plazma csúcskoncentrációt 60-90 percen belül éri el. A tápcsatornában lévő táplálék 30-40 %-kal csökkenti az abszorpciót. A keringő mennyiség 25-30 %-a kötődik a plazmafehérjékhez. A kaptopril látszólagos eliminációs felezési ideje kb. 2 óra. A felszívódott adag több mint 95 %-a 24 órán belül kiválasztódik a vizeletben; 40-50 % változatlan formában, a többi inaktív diszulfid metabolitként (kaptopril-diszulfid, kaptopril-cisztein-diszulfid). Károsodott veseműködés a gyógyszer felhalmozódását okozhatja, ezért csökkent veseműködés esetén az adagot csökkenteni kell /vagy az adagolási időt megnyújtani (lásd 4.2 pont). Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kaptopril nem jut át a vér-agy gáton szignifikáns mértékben. Szoptatás: 100 mg kaptopril napi 3-szor történő orális adását követően 12 nő esetében az adagolást követően 3,8 órával volt mérhető az anyatejben a kaptopril csúcskoncentrációja (átlagosan 4,7 µg/L). Ezen adatok alapján megállapítható, hogy a szoptatott csecsemőbe naponta maximálisan az anyának adott napi dózis kevesebb, mint 0,002%-a juthat át. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az organogenezis idején kaptoprillel elvégzett állatkísérletek nem mutattak ki teratogén hatást, de a kaptopril számos állatfajban okozott foetalis toxicitást, így a patkányoknál a késő terhességi foetalis mortalitást, a növekedési retardációt és a postnatalis mortalitást. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db vagy 100 db tabletta garanciazáras műanyag kupakkal lezárt PP tartályban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés : ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 oC-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA: PannonPharma Kft. 7720 Pécsvárad, Pannonpharma út 1. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás: A korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok szerint a kaptopril koncentrációk nagyon alacsonyak az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ezek a koncentrációk klinikailag irrelevánsnak tűnnek, az Aceomel alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor. Ennek oka, hogy fennáll cardiovascularis és renális hatások kialakulásának elméleti kockázata, illetve nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetén az Aceomel szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára, és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat. | 
