Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: más antihisztaminok szisztémás alkalmazásra, ATC kód: R06A X28.

A rupatadin egy második generációs, hosszú hatásidejű hisztamin antagonista, szelektív perifériás H1-receptor antagonista aktivitással. Néhány metabolitjának (dezloratadin és annak hidroxilált metabolitjai) marad antihisztamin aktivitása, és ez részlegesen hozzájárulhat a hatóanyag teljes hatékonyságához.

A rupatadin nagy koncentrációjával végzett in vitro vizsgálatok kimutatták a hízósejtek immunológiai és nem immunológiai stimulusokkal indukált degranulációjának gátlását, valamint a cytokinek, főleg a TNFalfa felszabadulásának gátlását emberi hízósejtekben és monocytákban. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai relevanciáját még meg kell erősíteni.

A 6-11 éves korú gyermekek esetében a rupatadin belsőleges oldat a felnőttekéhez (> 12 éves) hasonló farmakokinetikát mutat: négyhetes kezelés után farmakodinámiás hatás (a bőrreakció területe csökkent, antihisztaminhatás) is megfigyelhető volt. Egy idült allergiás rhinitisben szenvedő, 6-11 éves korú gyermekek bevonásával végzett, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált megerősítő vizsgálat négy és hathetes kezelés után kimutatta, hogy a rupatadin belsőleges oldat jobb profillal rendelkezik a placebóhoz képest, az orrtünetek (rhinorrea és viszkető orr, száj, torok illetve fül) enyhítése terén. A vizsgálat során továbbá a placeboval szemben az életminőség szignifikáns javulása is végig kimutatható volt.

A H1 elleni vegyületek hatásosságának értékelésére minden csalánkiütéssel járó állapot esetében klinikai modellként a krónikus spontán urticariát alkalmazták, mert etiológiától függetlenül az alapvető patofiziológia hasonló, és ezek a krónikus betegek lényegében könnyebben bevonhatók egy klinikai vizsgálatba. Az urticaria a hízósejtek által okozott betegség, és minden csalánkiütéses elváltozás kialakulásának fő mediátorai a hisztamin és egyéb mediátorok (PAF és citokinek). Mivel a rupatadin képes blokkolni a hisztamin és más gyulladásos mediátorok felszabadulását, várható, hogy hatékonyan enyhíti nemcsak a klinikai irányelvek javaslatiban szereplő krónikus spontán urticaria, de az egyéb csalánkiütéssel járó állapotok tüneteit is.

A rupatadin belsőleges oldat hatásosságát a krónikus spontán urticaria kezelésében 2-11 éves gyermekek esetében egy multicentrikus, randomizált, aktív és placebo kontrollos vizsgálatban igazolták. Összesen 206 gyermeket vontak be a vizsgálatba. Közülük 113 volt 2-5 éves, 93 pedig 6-11 éves. A gyermekeket rupatadinnal (n=66), placebóval (n=69) vagy dezloratadinnal (n=71) kezelték. A rupatadin alkalmazott dózisa legfeljebb 25 kg testtömegű gyermekek esetében 2,5 mg, 25 kg feletti testtömegű gyermekek esetében pedig 5 mg volt. A dezloratadin alkalmazott dózisa legfeljebb 25 kg testtömegű gyermekek esetében 1,25 mg, 25 kg feletti testtömegű gyermekek esetében pedig 2,5 mg volt. A placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a fő végpont, a heti urticaria aktivitási pontszám (UAS7; beleértve a csalánkiütést és a pruritust) átlagos változása tekintetében, amelyet 6 hetes kezelést követően értékeltek (rupatadin -11,77 vs. placebo -5,55; p <0,001). A csalánkiütések heti számának átlagos százalékos csökkenése a kiindulás végpontján a kiinduláshoz képest 56,7% volt a rupatadin, 49,4% a dezloratadin és 22,7% a placebo esetében. A pruritus átlagos százalékos csökkenése a kiindulás végpontján a kiinduláshoz képest 56,8% volt a rupatadin, 46,7% a dezloratadin és 33,4% a placebo esetében. Mindkét kezelés (rupatadin és dezloratadin) statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást eredményezett mint a placebo, a csalánkiütés és a viszketés csökkenése tekintetében, míg az aktív kezelések között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség ezen hatásmutatókban. A heti urticaria aktivitási pontszám (UAS7; beleértve a csalánkiütést és a pruritust) több mint 50%-os változásában megmutatkozó kezelésre adott válaszreakciót a rupatadinnal kezelt gyermekek 61%-nál figyelték meg, míg a placebo csoportban ez az arány 36%, a dezloratadinnal kezelt csoportban pedig 54% volt.

Önkéntesek (n=393) és allergiás rhinitis-ben valamint chronicus idiopathiás urticariában szenvedő betegek (n=2650) bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem mutatták a 2-100 mg-os dózistartományban beadott rupatadin tabletta elektrokardiogramra gyakorolt szignifikáns hatását.

Az Európai Gyógyszerügynökség felfüggesztette a Tamalis belsőleges oldattal végzett klinikai vizsgálatok eredményének a gyermekpopuláció valamennyi alcsoportjára való kiterjesztésének kötelezettségét az allergiás rhinitis és az urticaria esetében (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Gyermekpopuláció

Felszívódás és biohasznosulás
A 2-5 és 6-11 éves gyermekek alcsoportjaiban a rupatadin gyorsan felszívódott, és ismételt, szájon át alkalmazott dózist követően az átlagos Cmax sorrendben 1,9 and 2,5 ng/ml volt. Az expozíciót tekintve az átlagos összes görbe alatti terület (AUC) érték 10,4 ng.óra/ml volt a 2-5 éves gyermekek körében és 10,7 ng.óra/ml a 6-11 éves gyermekeknél. Ezen értékek mindegyike hasonló volt a felnőttek és a serdülők esetében kapott értékekhez.

A rupatadin áltagos eliminációs felezési ideje 2-5 éves gyermekek esetében 15,9 óra, míg 6-11 éves gyermekek esetében 12,3 óra volt, amelyek hosszabb időtartamok, mint a felnőtteknél és serdülőknél alkalmazott tabletták esetében.

Táplálékbevitel hatása
A rupatadin belsőleges oldattal nem végeztek a táplálékkal való kölcsönhatást elemző vizsgálatot. A táplálékbevitel hatását 10 mg rupatadin tabletta esetében vizsgálták felnőttekkel és serdülőkkel. A táplálékbevitel körülbelül 23%-kal növelte meg a rupatadin teljes felszívódott mennyiségét (AUC). A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) nem befolyásolta a táplálékbevitel. Ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Metabolizmus és elimináció
Egy felnőttekkel végzett szekréciós vizsgálatban hét nap alatt a beadott rupatadin 34,6%-át a vizeletből, 60,9%-át a pedig székletből lehetett kinyerni. Orálisan beadva a rupatadin jelentős pre-szisztémás metabolizmuson esik át. A vizeletben és a székletben talált változatlan hatóanyag mennyisége jelentéktelen volt. Ez azt jelenti, hogy a rupatadin majdnem teljesen metabolizálódik. A dezloratadin valamint más hidroxilált származékai, mint aktív metabolitok nagyjából az aktív hatóanyagok teljes szisztémás expozíciójának 27%-át, illetve 48%-át adták. Emberi máj-mikroszómákkal végzett in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a rupatadint főleg a citokróm P450 (CYP 3A4) metabolizálja.

In vitro vizsgálatok alapján a rupatidin CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 és UGT2B7 enzimekkel szembeni gátló hatása nem valószínű. A rupatidin várhatóan nem gátolja a szisztémás vérkeringésben lévő OATP1B1, OATP1B3 valamint BCRP (emlőrák rezisztencia fehérje) hepatikus és intesztinális transzportfehérjéket. Továbbá az intesztinális P-gp (P-glikoprotein) enyhe gátlását figyelték meg.

Egy in vitro CYP indukciós vizsgálatban a rupatidin CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 gátlónak bizonyult, azonban ez a hatás in vivo nem valószínű. In vivo vizsgálatok alapján a rupatidin gyenge CYP3A4 izoenzim gátlóként működik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

A rupatadin klinikailag javasolt dózisának (10 mg) több mint százszorosát beadva, az sem a QTc-t sem a QRS-intervallumot nem változtatta meg, valamint nem okozott arrhythmiát a különböző állatfajok, mint például patkányok, tengerimalacok és kutyák esetében. A rupatadin és az emberben található egyik fő aktív metabolitja, a 3-hidroxi-dezloratadin nem befolyásolta a szív akciós potenciálját kutyák izolált Purkinje-rostjain, még olyan dózisban sem, amely legalább kétezerszer nagyobb volt, mint az embereknek beadott 10 mg-os dózis után kapott Cmax Egy, a klónozott humán HERG-csatornára gyakorolt hatást kiértékelő vizsgálatban a rupatidin 1685-ször nagyobb koncentrációban gátolta az említett csatornát, mint a 10 mg rupatidin beadásakor kapott Cmax-érték. Patkányokban radioaktív izotóppal jelzett rupatadinnal végzett vizsgálatokban kiderült, hogy a rupatadin nem halmozódik fel a szív szöveteiben.

Patkányokban a hím és a nőstény termékenység szignifikánsan csökkent 120 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor, amely 286-szor magasabb rupatadin Cmax értéket eredményezett annál, amit embernél 10 mg/nap beadásakor lehetett mérni. Magzati toxicitást (a növekedés késlekedése, nem teljes csontosodás, kisebb csontváz problémák) írtak le patkányoknál, az anyákra nézbe toxikus dózisszinteken (25 és 120 mg/ttkg/nap). Nyulak esetében nem találtak bizonyítékot a magzati toxicitásra 100 mg/ttkg dózis alatt. A magzati fejlődésre patkányok esetében 5 mg/ttkg/nap, nyulak esetében 100 mg/ttkg/nap értékben határozták meg a káros hatásszintet (NOAEL), ez 45-ször és 116-szor magasabb Cmax értéket eredményezett annál, amit ember esetében a 10 mg/nap terápiás dózis beadásakor lehetett mérni.