Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AJ01

A Soliris egy rekombináns humanizált monoklonális IgG2/4k antitest, amely kötődik a humán C5 komplement proteinhez, és gátolja a terminális komplement aktiválását. A Soliris antitest humán konstans régiókat, valamint egéreredetű komplementaritást-meghatározó régiókat tartalmaz, amelyek a humán könnyű- és nehézlánc variábilis régiókból álló keretre vannak ültetve. A Soliris két, 448 aminosavból álló nehéz láncból és két, 214 aminosavból álló könnyű láncból áll; molekulasúlya kb. 148 kD.

A Soliris-t egéreredetű myeloma (NS0 sejtvonal) expressziós rendszer állítja elő, és tisztítása affinitás-, illetve ioncserélő kromatográfiával történik. A gyógyszer előállításának részét képezik a specifikus vírus inaktiváló és eltávolító lépések.

Hatásmechanizmus

Az ekulizumab, a Soliris hatóanyaga egy terminális komplement inhibitor, amely nagy affinitással, specifikusan kötődik a C5 komplementfehérjéhez, ezáltal meggátolja, hogy az C5a és C5b egységekre hasadjon, és megakadályozza a C5b-9 terminális komplement komplex kialakulását. Az ekulizumab megőrzi a komplementaktiváció korai komponenseit, amelyek nélkülözhetetlenek a mikroorganizmusok opszonizációjához és az immunkomplexek kiürüléséhez.

PNH-ban szenvedő betegeknél a Soliris-kezelés a kontrollálatlan terminális komplementaktivációt, valamint a következményes komplementmediált intravascularis haemolysist gátolja. A PNH-ban szenvedő legtöbb betegnél az ekulizumab körülbelül 35 mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációja elegendő a terminális komplement által mediált intravascularis hemolízis gyakorlatilag teljes gátlásához.
PNH-ban a Soliris krónikus alkalmazása a komplementmediált haemolyticus aktivitás gyors és tartós csökkenését eredményezte.

Az aHUS-ban szenvedő betegeknél a Soliris-kezelés gátolja a kontrollálatlan terminális komplementaktivációt, valamint a következményes komplementmediált thromboticus microangiopathiát.
A Soliris-szal kezelt betegek mindegyikénél gyorsan és tartósan csökkent a terminális komplementaktivitás, amikor az ajánlottaknak megfelelően alkalmazták a gyógyszert. Körülbelül 50-100 mikrogramm/ml-es ekulizumab szérumkoncentráció minden aHUS-ban szenvedő beteg esetében elegendő a terminális komplementaktivitás gyakorlatilag teljes gátlásához. A Soliris aHUS-ban történő krónikus alkalmazása a komplementmediált thromboticus microangiopathia gyors és tartós csökkenését eredményezte.

Refrakter gMG-ban szenvedő betegeknél a szabályozatlan terminális komplementaktiváció membránkárosító komplex- (membrane attack complex, MAC) dependens lízist és C5a-dependens gyulladást idéz elő a neuromuscularis junctióban (NMJ), ami a neuromuscularis ingerületátvitel károsodásához vezet. A Soliris krónikus alkalmazása a terminális komplement aktivitás azonnali, teljes és tartósan fennálló gátlását eredményezi (ekulizumab szérumkoncentrációk ? 116 mikrogramm/ml).

NMOSD-ben szenvedő betegeknél az AQP4 elleni autoantitestek által kiváltott szabályozatlan terminális komplementaktiváció MAC kialakulásához és C5a-dependens gyulladáshoz vezet, ami az astrocyták nekrózisát és a vér-agy gát fokozott permeabilitását, továbbá a környező oligodendrocyták és neuronok pusztulását eredményezi. A Soliris krónikus alkalmazása a terminális komplement aktivitás azonnali, teljes és tartósan fennálló gátlását eredményezi (ekulizumab szérumkoncentrációk ? 116 mikrogramm/ml).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria

A Soliris biztonságosságát és hatásosságát hemolízissel járó PNH betegekben egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 26 hetes vizsgálattal (C04-001) értékelték. Egy másik 52 hetes vizsgálat (C04-002) során, valamint egy hosszútávra kiterjesztett vizsgálatban (E05-001) is kezeltek
Soliris-szal PNH betegeket. A betegek a Soliris-kezelés előtt meningococcus védőoltásban részesültek. Az ekulizumab adagja minden vizsgálatban 4 héten át, 7ą2 naponta 600 mg volt, amit 7ą2 nappal később 900 mg követett, majd a vizsgálat végéig 14 ą 2 naponta 900 mg volt a dózis. A Soliris-t 25-45 percen (35 perc ą 10 perc) át tartó intravénás infúzióként adták be. Egy megfigyeléses, beavatkozással nem járó, nyilvántartás-alapú vizsgálatot is indítottak PNH betegeknél (M07-001) a PNH természetes lefolyásának, illetve a Soliris kezelés klinikai kimenetelének jellemzésére.

A C04-001 (TRIUMPH) vizsgálatban olyan a PNH betegek kerültek véletlenszerűen a
Soliris- (n = 43) vagy a placebo-csoportba (n = 44), akik legalább 4 transzfúzióban részesültek az előző 12 hónap során, a flow-citometria legalább 10% PNH sejtet és legalább 100 000/mikroliter thrombocytaszámot igazolt. Randomizálás előtt minden beteg átesett a kezdeti megfigyelési időszakon, amely során igazolták a vvt-transzfúzió szükségességét, és meghatározták azt a hemoglobin-koncentrációt (az "alapértéket"), amely meghatározza az egyes betegek hemoglobin stabilitását és a transzfúzió kimenetelét. A hemoglobin alapérték tüneteket mutató betegekben legfeljebb 9 g/dl, tünetmentes betegekben legfeljebb 7 g/dl volt. Az elsődleges hatásossági végpont a hemoglobinérték stabilizálódása (azok a betegek, akiknél a hemoglobinkoncentráció az alapérték felett maradt, és elkerülték a vvt-transzfúziót a teljes 26-hetes időszak alatt), valamint a vértranszfúzió igény volt. Releváns másodlagos végpont volt a fáradtság és az egészséggel összefüggő életminőség. A hemolízist főként a szérum LDH-szint mérésével, a PNH vvt-k arányát pedig flow-citometriával ellenőrizték. Azok a betegek, akik a vizsgálat megkezdésekor véralvadásgátló, illetve szisztémás kortikoszteroid készítményeket kaptak, folytatták ezeket a kezeléseket. A fő jellemzők a vizsgálat megkezdésekor kiegyenlítettek voltak (lásd a 2. táblázatot).

A C04-002 (SHEPHERD) nem kontrollos vizsgálatban azok a PNH betegek, akik az utolsó 24 hónap
során legalább egyszer transzfúziót kaptak, és thrombocytaszámuk legalább 30 000 volt mikroliterenként, 52 hétig tartó Soliris-kezelésben részesültek. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közül véralvadásgátlót a betegek 63%-a, szisztémás kortikoszteroidokat a betegek 40%-a szedett. A vizsgálat megkezdésekor észlelt jellemzőket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat: A betegek demográfiai adatai és jellemzői a C04-001 és C04-002 számú vizsgálatban

C04-001

C04-002
Paraméter
Placebo n = 44
Soliris n = 43
Soliris n = 97
Átlagéletkor (SD)
38,4 (13,4)
42,1 (15,5)
41,1 (14,4)
Nem - Nő (%)
29 (65,9)
23 (53,5)
49 (50,5)
Korábban előfordult aplasztikus anémia vagy MDS (%)
12 (27,3)
8 (18,7)
29 (29,9)
Egyidejűleg alkalmazott véralvadásgátlók (%)
20 (45,5)
24 (55,8)
59 (61)
Egyidejűleg alkalmazott szteroidok /Immunszuppresszív kezelések (%)
16 (36,4)
14 (32,6)
46 (47,4)
Megszakított kezelés
10
2
1
PRBC [vörösvértest-koncentrátum, packed red blood cells)] az előző 12 hónapban (medián [Q1,Q3])
17,0 (13,5; 25,0)
18,0 (12,0; 24,0)
8,0 (4,0; 24,0)
Átlagos hemoglobinszint (g/dl) a kiinduláskor (SD)
7,7 (0,75)
7,8 (0,79)
NÉ
A kezelés előtti LDH-szint (medián, E/l)
2234,5
2032,0
2051,0
Szabad hemoglobinszint a kiinduláskor (medián, mg/dl)
46,2
40,5
34,9

A TRIUMPH-vizsgálatban Soliris-szal kezelt betegeknél, az anémia javulásának jeleként szignifikánsan kisebb (p< 0,001) arányban fordult elő hemolízis, amelyet a placebóval kezelt betegekhez képest fokozott hemoglobin stabilizálódás és csökkent vvt-transzfúzió igény jelzett (lásd a 3. táblázatot). Ezen hatások mindhárom vizsgálat előtti vvt-transzfúziós betegcsoportban (4-14 egység; 15-25 egység; > 25 egység) megfigyelhetőek voltak. Háromhetes Soliris-kezelést követően a betegek kisebb mértékű fáradtságról és javuló egészséggel összefüggő életminőségről számoltak be. A vizsgálat mintanagysága és időtartama miatt a Soliris trombózisos eseményekre gyakorolt hatását nem lehetett meghatározni. A SHEPHERD-vizsgálatban a 97 besorolt betegből 96 fejezte be a vizsgálatot (egy beteg trombózisos esemény következtében elhunyt). A kezelés időtartama alatt az intravascularis hemolízis szérum LDH-érték által jelzett mértéke tartósan csökkent, amely a transzfúzió elkerülésének növekedését, kisebb vvt-transzfúziós igényt és csökkent mértékű fáradtságot eredményezett. Lásd a 3.
táblázatot.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a C04-001 és C04-002 számú vizsgálatban

C04-001
C04-002*

Placebo n = 44
Soliris n = 43
p-érték
Soliris n = 97
p-érték
Stabilizált hemoglobin-szinttel rendelkező betegek százalékos aránya a vizsgálat végén
0
49
< 0,001
NÉ
PRBC transzfúzió a kezelés során (medián)
10
0
< 0,001
0
< 0,001
Transzfúzió elkerülése a kezelés során (%)
0
51
< 0,001
51
< 0,001
LDH-szint a vizsgálat végén (medián, E/l)
2167
239
< 0,001
269
< 0,001
LDH AUC-szint a vizsgálat végén (medián, E/l x nap)
411 822
58 587
< 0,001
-632 264
< 0,001
Szabad hemoglobinszint a vizsgálat végén (medián, mg/dl)
62
5
< 0,001
5
< 0,001
FACIT-fáradtság (hatásosság mértéke)

1,12
< 0,001
1,14
< 0,001
* A C04-002 számú vizsgálatból származó adatok a vizsgálat előtti és a vizsgálat utáni értékek összehasonlítására vonatkoznak.

A C04-001, C04-002 és más kiindulási vizsgálatokban résztvevő 195 beteg közül Soliris-szal kezelt PNH betegeket soroltak be a hosszútávra kiterjesztett vizsgálatba (E05-001). Minden betegnél tartósan csökkent az intravascularis hemolízis mértéke a teljes Soliris-kezelés 10-54 hónapos időtartama alatt. Kevesebb trombózisos esemény fordult elő a Soliris-kezelés során, mint ugyanennyi idő alatt a kezelés előtt. Ez az eredmény azonban nem kontrollált klinikai vizsgálatból származik.

A PNH nyilvántartást (M07-001) a Soliris hatásosságának értékelésére használták vvt-transzfúziós kórelőzmény nélküli PNH betegeknél. Ezeknél a betegeknél a magas betegségaktivitást az emelkedett hemolízis (LDH ?1,5x ULN) és a kapcsolódó klinikai tünet(ek) jelenléte határozta meg: fáradtság, haemoglobinuria, hasi fájdalom, légszomj (dyspnoe), anaemia (haemoglobin < 100 g/l), jelentős érrendszeri mellékhatás (thrombosist is beleértve), dysphagia, vagy erectilis dysfunctio.

A PNH nyilvántartásban a Soliris-szal kezelt betegek esetében megfigyelték a hemolízis és a kapcsolódó tünetek mérséklődését. Hat hónap után a Soliris-szal kezelt, vvt-transzfúziós kórelőzmény nélküli betegeknél, az LDH szintek jelentős (p < 0,001) csökkenését (medián LDH érték 305 U/l) észlelték. Emellett a Soliris-szal kezelt, transzfúzióban korábban nem részesült betegek 74%-a tapasztalt klinikailag jelentős javulást a FACIT-fáradtság pontszámban (vagyis 4 vagy több pontos növekedés), 84%-uk pedig az EORTC fáradtság pontszámban (vagyis 10 vagy több pontos csökkenés).

4. táblázat: Hatásossági eredmények (LDH szint és FACIT-fáradtság) transzfúziós kórelőzmény nélküli PNH betegeknél az M07-001 során

M07-001
Paraméter
Soliris-szal Transzfúzió nélkül
LDH szint kiinduláskor (medián, U/l)
n = 43 1447
LDH szint 6 hónap után (medián, U/l)
n = 36 305
FACIT-fáradtság pontérték kiinduláskor (medián)
n = 25 32
FACIT-fáradtság pontérték az utolsó rendelkezésre álló értékeléskor (medián)
n = 31 44
A FACIT-fáradtság pontértéket 0-tól 52-ig terjedő skálán határozzák meg, a magasabb érték jelzi a kisebb mértékű fáradtságot.

Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma

Négy prospektív, kontrollos vizsgálat - melyek közül három vizsgálatot felnőttekkel és serdülőkkel
(C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), egyet pedig gyermekgyógyászati és serdülő betegekkel (C10-003) végeztek - 100 betegétől, valamint egy retrospektív vizsgálat (C09-001r) 30 betegétől származó adatokat használtak fel a Soliris aHUS kezelésében mutatott hatásosságának értékelésére.

Az C08-002A/B vizsgálat prospektív, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe az aHUS korai szakaszában lévő, olyan betegeket vontak be, akiknél a PE/PI ellenére a thromboticus microangiopathia klinikai megjelenési formái álltak fenn legfeljebb 150 x 109/l-es thrombocytaszámmal, és az LDH, valamint a szérum kreatininszint meghaladta a normálérték felső határát. A C08-003A/B jelű vizsgálat egy prospektív, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe hosszabb ideje fennálló aHUS-ban szenvedő betegeket vontak be, akiknél a thromboticus microangiopathia klinikai megjelenési formái látszólag nem álltak fenn, és krónikus PE/PI-ben részesültek (kéthetente legfeljebb 1 PE/PI kezelés, és legfeljebb 3 PE/PI kezelés hetente legalább 8 héten át az első dózis előtt). Mindkét prospektív vizsgálat betegeit 26 héten át kezelték Soliris-szel, és a betegek többségét bevonták egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba. A két prospektív vizsgálatba bevont valamennyi beteg esetében 5% felett volt az ADAMTS-13 szint.

A betegek meningococcus elleni oltást kaptak, mielőtt a Soliris-t megkapták, illetve megfelelő antibiotikumokkal végzett profilaktikus kezelésben részesültek az oltás utáni 2 héten át. A Soliris aHUS-ban szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegek esetében alkalmazott adagja az összes vizsgálatban
900 mg volt 7 ą 2 naponta 4 héten át, ezt követte 1200 mg 7 ą 2 nappal később, majd 1200 mg 14 ą 2 naponta a vizsgálat időtartamára. A Soliris-t intravénás infúzió formájában, 35 perc alatt adták be. A gyermek- és serdülőkorú betegeknél és 40 kg alatti testtömegű serdülőknél alkalmazott adagolási rend meghatározása farmakokinetikai szimuláció segítségével történt, amely a testtömeg alapján állapította meg az ajánlott adagot és adagolási rendet (lásd 4.2 pont).

Az elsődleges végpontok közé tartozott a vizsgálat kezdetéhez képest a thrombocytaszámban bekövetkezett változás a C08-002A/B vizsgálatban, valamint a thromboticus microangiopathiás
(TMA) eseménytől mentes állapot a C08-003A/B vizsgálatban. A további végpontok közé tartozott a
TMA miatti beavatkozások gyakorisága, a haematológiai értékek normalizálódása, a teljes
TMA-válasz, az LDH-szintben, a vesefunkcióban és az életminőségben bekövetkezett változások. A TMA-eseménytől mentes állapot meghatározása az alábbiak legalább 12 héten át tartó hiánya volt: a thrombocytaszámnak a vizsgálat kezdetén észlelthez viszonyított, több mint 25%-os csökkenése, PE/PI és új keletű dialízis. A TMA miatt végzett beavatkozások meghatározása PE/PI vagy újonnan megkezdett dialíziskezelés volt. A haematológiai paraméterek normalizálódásának meghatározása a thrombocytaszám és az LDH-szintek legalább 2, egymást következő mérés alapján, legalább 4 héten át tartó normalizálódása volt. A teljes TMA-válasz meghatározása a haematológiai paraméterek normalizálódása és a szérum kreatininszint legalább 25%-os csökkenése volt, amely legalább 2, egymást követő mérés során, legalább 4 héten át fennállt.

A vizsgálat kezdetén fennálló jellemzők az 5. táblázatban láthatók.

5. táblázat: A betegek demográfiai adatai és jellemzői a C08-002A/B és C08-003A/B vizsgálatokban
Paraméter
C08-002A/B
C08-003A/B

Soliris n = 17
Soliris n = 20
A diagnózis első felállításától a szűrésig eltelt idő hónapokban, medián érték (minimum, maximum)
10 (0,26; 236)
48 (0,66; 286)
A TMA jelenlegi klinikai megnyilvánulásától a
szűrésig eltelt idő hónapokban, medián érték (minimum, maximum)
< 1 (<1; 4)
9 (1; 45)
A TMA jelenlegi klinikai megnyilvánulási formájára kapott PE/PI kezelések száma, medián érték (minimum, maximum)
17 (2; 37)
62 (20; 230)
Az ekulizumab első adagjának beadását megelőző 7 napon belül kapott PE/PI kezelések száma, medián érték (minimum, maximum)
6 (0; 7)
2 (1; 3)
Thrombocytaszám a vizsgálat kezdetén (× 109/l), átlag (SD)
109 (32)
228 (78)
LDH-szint a vizsgálat kezdetén (E/l), átlag (SD)
323 (138)
223 (70)
Azonosított mutációval nem rendelkező betegek, n (%)
4 (24)
6 (30)

A C08-002A/B aHUS vizsgálatban a betegek legalább 26 héten át kaptak Soliris-t. A kezdeti 26-hetes kezelési időszak befejezése után a betegek többsége továbbra is kapta a Soliris-t egy kiterjesztett vizsgálatba való bevonás útján. A C08-002A/B aHUS vizsgálat során a Soliris-kezelés medián időtartama körülbelül 100 hét volt (tartomány: 2 héttől 145 hétig).
A terminális komplementaktivitásban csökkenést, a thrombocytaszámban pedig növekedést figyeltek meg a vizsgálat kezdetéhez képest a Soliris-kezelés megkezdése után. A terminális komplementaktivitásban csökkenést figyeltek meg minden betegnél a Soliris-kezelés megkezdése után. A 6. táblázat foglalja össze a C08-002A/B aHUS vizsgálat hatásossági eredményeit. A hatásossági végpontok valamennyi értéke javult vagy változatlan maradt a 2 éves kezelés folyamán. A teljes TMA-válasz a választ mutató valamennyi betegnél fennmaradt. Amikor a kezelést 26 héten túl is folytatták, két további betegnél jelentkezett és maradt fenn teljes TMA-válasz az LDH normalizálódásának (1 beteg) és a szérum kreatininszint csökkenésének (2 beteg) köszönhetően. Az eGFR alapján mért veseműködés javult és fennmaradt a Soliris-terápia alatt. A vizsgálatba való belépéskor dialízisre szoruló öt beteg közül négynél lehetett abbahagyni a dialízist a Soliris-kezelés ideje alatt, és egy beteg esetében jelentkezett újonnan kezdett dialíziskezelés szükségessége. A betegek az életminőségüknek (quality of life, QoL) az egészségi állapotuktól függő javulásáról számoltak be.

A C08-002A/B aHUS vizsgálatban a Soliris-ra adott terápiás válaszok hasonlóak voltak a komplement regulátor faktorproteineket kódoló génekben azonosított mutációkkal rendelkező vagy nem rendelkező betegek esetében.

A C08-003A/B aHUS vizsgálatban a betegek legalább 26 héten át kaptak Soliris-t. A kezdeti 26 hetes kezelési időszak befejezése után a betegek többsége egy kiterjesztett vizsgálatba való bevonás útján továbbra is kapta a Soliris-t. A C08-003A/B aHUS vizsgálat során a Soliris-kezelés medián időtartama körülbelül 114 hét volt (tartomány: 26 héttől 129 hétig). A 6. táblázat foglalja össze a C08-003A/B aHUS vizsgálat hatásossági eredményeit.
A C08-003A/B aHUS vizsgálatban a Soliris-ra adott terápiás válaszok hasonlóak voltak a komplement regulátor faktorproteineket kódoló génekben azonosított mutációkkal rendelkező és nem rendelkező betegek esetében. A terminális komplementaktivitásban csökkenést figyeltek meg minden betegnél a Soliris-kezelés megkezdése után. A hatásossági végpontok valamennyi értéke javult vagy változatlan maradt a 2 éves kezelés folyamán. A teljes TMA-válasz a választ mutató valamennyi betegnél fennmaradt. Amikor a kezelést 26 héten túl is folytatták, hat további betegnél jelentkezett és maradt fenn teljes TMA-válasz a szérum kreatininszint csökkenésének köszönhetően. Egy beteg sem szorult újonnan megkezdett dialíziskezelésre a Soliris-kezelés mellett. A medián eGFR alapján mért veseműködés javult a Soliris-kezelés során.

6. táblázat: A C08-002A/B és C08-003A/B prospektív aHUS vizsgálatok hatásossági mutatói

C08-002A/B n = 17
C08-003A/B n = 20

A 26. hétnél
A 2. évnél1
A 26. hétnél
A 2. évnél1

A thrombocytaszám normalizációja
Az összes beteg, n (%) (95%-os CI)
Kóros kiindulási értékkel rendelkező betegek, n/n (%)

14 (82)
(57-96)
13/15 (87)

15 (88)
(64-99)
13/15 (87)

18 (90)
(68-99)
1/3 (33)

18 (90)
(68-99)
1/3 (33)
TMA-ás eseménytől mentes állapot, n (%) (95%-os CI)
15 (88)
(64-99)
15 (88)
(64-99)
16 (80)
(56-94)
19 (95)
(75-99)
TMA miatti beavatkozások gyakorisága
Ekulizumab-kezelés előtti napi gyakoriság, medián
(min., max.)
Ekulizumab-kezelés alatti napi gyakoriság, medián
(min., max.)
P-érték

0,88 (0,04;
1,59)

0 (0; 0,31)

p<0,0001

0,88 (0,04;
1,59)

0 (0; 0,31)

p<0,0001

0,23 (0,05;
1,09)

0

p <0,0001

0,23 (0,05;
1,09)

0

p<0,0001

A krónikus vesebetegség javulása ?1 stádiummal, n (%) (95%-os CI)
10 (59)
(33-82)
12 (71)
(44-90)
7 (35) (15-59)
12 (60)
(36-81)
Az eGFR változása ml/perc/1,73 m2: Medián (tartomány)
20 (-1; 98)
28 (3; 82)
5 (-1; 20)
11 (-42; 30)
Az eGFR javulása
?15 ml/perc/1,73 m2, n (%)
(95%-os CI)
8 (47)
(23-72)
10 (59)
(33-82)
1 (5) (0-25)
8 (40)
(19-64)
A Hgb változása > 20 g/l, n (%) (95%-os CI)
11 (65)
(38-86)2
13 (76)
(50-93)
9 (45) (23-68)3
13 (65)
(41-85)
Haematológiai paraméterek normalizálódása, n (%) (95%-os CI)
13 (76)
(50-93)
15 (88)
(64-99)
18 (90)
(68-99)
18 (90)
(68-99)
Teljes TMA-válasz, n (%)
(95%-os CI)

11(65) (38-86)
13(76)
(50-93)
5 (25) (9-49)
11(55)
(32-77)
kreatininszintjük meghaladta a normál tartomány felső határát anélkül, hogy krónikus dialysisre szorultak volna. A betegek medián életkora 35 év volt (tartomány: 18-80 év). A C10-004 számú aHUS-vizsgálatba bevont valamennyi betegnek 5% felett volt az ADAMTS-13 szintje. A betegek 51%-ának volt azonosított komplement regulátor faktor mutációja vagy autoantitestje. Összesen 35 beteg kapott PE/PI kezelést az ekulizumab előtt. A 7. táblázat foglalja össze a C10-004 számú aHUS-vizsgálatba bevont betegek klinikai és betegséggel kapcsolatos főbb kiindulási jellemzőit.

7. táblázat: A C10-004 számú aHUS-vizsgálatba bevont betegek kiindulási jellemzői
Paraméter
C10-004 számú aHUS vizsgálat n = 41
Az aHUS diagnózisának felállításától a vizsgálati készítmény első dózisának alkalmazásáig eltelt idő (hónap), medián érték (minimum, maximum)
0,79 (0,03; 311)
A TMA jelenlegi klinikai manifesztációjától a vizsgálati
készítmény első dózisáig eltelt idő (hónap), medián érték (minimum, maximum)
0,52 (0,03; 19)
Thrombocytaszám a vizsgálat kezdetén (× 109/l), medián érték
(minimum, maximum)
125 (16; 332)
LDH-szint a vizsgálat kezdetén (E/l), medián érték (minimum, maximum)
375 (131; 3318)
eGFR a vizsgálat kezdetén (ml/perc/1,73 m2), medián érték (minimum, maximum)
10 (6; 53)

A C10-004. számú aHUS-vizsgálatban a betegek legalább 26 héten át kaptak Soliris-t. A kezdeti 26 hetes kezelési időszak befejezése után a betegek többsége a további hosszú távú adagolás mellett döntött.

A Soliris-kezelés megkezdését követően a terminális komplementaktivitás csökkenését és a thrombocytaszám növekedését figyelték meg a vizsgálat kezdetéhez képest. A Soliris csökkentette a komplementmediált TMA-akitivitás jeleit, amit az átlagos thrombocytaszámban a vizsgálat kezdetéhez képest a 26. hétre bekövetkezett emelkedés igazolt. A C10-004. számú aHUS-vizsgálatban az átlagos (ąSD) thrombocytaszám a vizsgálat kezdetén észlelt 119 ą 66 × 109/l-es értékről egy hét múlva
200 ą 84 × 109/l-re emelkedett, és ez a hatás 26 héten át fennmaradt (az átlagos thrombocytaszám (ąSD) a 26. héten: 252 ą 70 × 109/l). A vesefunkció az eGFR alapján mérve javult a Soliris-terápia során. A vizsgálat kezdetén dialysisre szoruló 24 beteg közül 20 betegnél lehetett abbahagyni a dialysist a Soliris-kezelés során. A 8. táblázat foglalja össze a C10-004. számú aHUS-vizsgálat hatásossági eredményeit:

8. táblázat: A C10-004 számú, prospektív aHUS-vizsgálat hatásossági eredményei
Hatásossági paraméter
C10-004 számú aHUS vizsgálat
(n = 41) a 26. héten
A thrombocytaszámban a 26. hét végéig bekövetkező változás (109/l)
111 (-122; 362)
Haematológiai paraméterek normalizálódása, n (%)
A haematológiai paraméterek normalizálódásának medián időtartama (tartomány)1
36 (88)
46 (10; 74)
Teljes TMA-válasz ("Complete TMA response"), n (%)
A teljes TMA-válasz fennállásának medián időtartama, hetek (tartomány)1
23 (56)
42 (6; 74)
TMA-ás eseménytől mentes állapot, n (%) 95%-os CI
37 (90) 77; 97
TMA miatti beavatkozások napi gyakorisága (tartomány)
Ekulizumab előtt
Ekulizumab-kezelés alatt

0,63 (0; 1,38)
0 (0; 0,58)
1 Az adatbázis lezárásáig (2012. szeptember 4.), a Soliris-kezelés 50 hetes medián időtartama mellett (tartomány:
13 héttől 86 hétig)

aHUS-ban szenvedő felnőtt betegeknél a Soliris-szal végzett hosszabb távú (15 héttől 126 hétig terjedő, 52 hetes medián időtartamú) kezelés a klinikailag jelentős javulás magasabb előfordulási gyakoriságával járt együtt. Amikor a Soliris-kezelést több mint 26 héten át folytatták, további három betegnél (összesen a betegek 63%-ánál) sikerült teljes TMA-választ, és további négy betegnél (összesen a betegek 98%-ánál) a hematológiai paraméterek normalizálódását elérni. Az utolsó értékelés időpontjára 41 beteg közül 25-nél (61%) sikerült a vizsgálat kezdetén mért értékhez képest legalább 15 ml/perc/1,73 m2 értékű javulást elérni az eGFR-ben.

Refrakter generalizált myasthenia gravis

A Soliris refrakter gMG-ban szenvedő betegek kezelésében mutatott hatásosságának értékelésére két prospektív, kontrollos vizsgálatban (C08-001 és ECU-MG-301 vizsgálat) és egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban (ECU-MG-302 vizsgálat) részt vett 139 betegtől származó adatokat használtak fel.

Az ECU-MG-301 (REGAIN) vizsgálat a Soliris 26 hetes, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálata volt olyan betegeknél, akiknél a korábbi terápiák sikertelennek bizonyultak, és tüneteik fennmaradtak. A 125 beteg közül száztizennyolc (118) (94%) fejezte be a 26 hetes kezelési szakaszt, és azt követően 117 beteget (94%) vontak be az ECU-MG-302 vizsgálatba, amely egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kiterjesztett hosszú távú biztonságossági és hatásossági vizsgálat volt, melynek során az összes beteg Soliris-kezelést kapott.

Az ECU-MG-301 vizsgálatban azokat a gMG-ban szenvedő betegeket, akiknél pozitív volt a szerológiai vizsgálat anti-AChR-antitestekre, az MGFA (Amerikai Myasthenia Gravis Alapítvány -