Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb urológiai készítmények, ATC kód: G04BX14

Hatásmechanizmus

A dapoxetin egy hatékony szerotonin -visszavétel-gátló (SSRI) amelynek az IC50-e 1,12 nM, míg a fontosabb humán metabolitjai, a dezmetil-dapoxetin (IC50 < 1,0 nM) és a didezmetil-dapoxetin (IC50 = 2,0 nM) azonosak vagy kevésbé hatékonyak (dapoxetin-N-oxid (IC50 = 282 nM)).

Az emberi ejakulációt elsődlegesen a szimpatikus idegrendszer szabályozza. Az ejakuláció jelútvonala a gerincvelő reflexközpontjából ered, az agytörzs közvetítésével, amire számos agyi nucleus hatással van. (nucleus preopticus medialis és nucleus paraventricularis).

Korai magömlés esetén a dapoxetin hatásmechanizmusa feltételezhetően a neuronok szerotonin-visszavételének gátlásához és a neurotranszmitterek pre- és posztszinaptikus receptorokon kifejtett hatásának következményes potencírozásához köthető.

Patkányokban a dapoxetin supraspinalis szinten gátolja az ejakulációs reflexet a lateralis paragigantocellularis magban (LPGi). A post-ganglionáris szimpatikus rostok, amelyek a vesicula seminalis-t, a vas deferens-t, a prosztatát, a bulbourethralis izmokat és a hólyagnyakat idegzik be, koordináltan váltják ki az összehúzódásokat, ami az ejakulációt eredményezi. A dapoxetin módosítja ezt az ejakulációs reflexet patkányokban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Priligy hatásosságát a korai magömlés kezelésében, öt kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban igazolták, amelyekbe összesen 6081 alanyt randomizáltak. Az alanyok 18 évesek vagy idősebbek voltak és a vizsgálatba történő beválasztás előtti 6 hónapban a nemi aktusok többségében korai magömlésük volt. A korai magömlést a DSM-IV diagnosztikus kritériumoknak megfelelően határozták meg: rövid ejakulációs idő (az intravaginális ejakulációig eltelt idő [IELT; a hüvelyi behatolástól a hüvelyben történő ejakuláció pillanatáig eltelt idő] ?2 perc volt, amit stopperrrel mértek négy vizsgálatban), az ejakuláció gyenge kontrollja, az ebből fakadó jelentős stressz vagy párkapcsolati problémák.

A más típusú szexuális diszfunkcióban szenvedőket, beleértve a merevedési zavart, vagy akik korai magömlés kezelésére egyéb gyógyszeres kezelésben részesültek, kizártak minden vizsgálatból.

Valamennyi randomizált vizsgálat eredményei összhangban voltak egymással. A hatásosságot 12 hetes kezelést követően mutatták ki. Az egyik vizsgálatba bevont betegek mind az EU-ban, mind azon kívül, 24 hetes kezelésben részesültek. A vizsgálatba 1162 alanyt randomizáltak, 385-öt a placebóra, 388-at a szükség szerint 30 mg-os Priligy-re, és 389-et a szükség szerint 60 mg-os Priligy-re. A vizsgálat végén elért IELT átlag- és középértékét az alábbi 2. táblázat mutatja, a 3. táblázat pedig azon betegek összesített megoszlási adatait, akik legalább az átlagos IELT egy meghatározott szintjét elérték a vizsgálat végére. A 12 hetes adatok megegyezőek voltak a többi vizsgálat adataival és az összesített adatokkal.

2. táblázat: A legkisebb négyzetek módszerével meghatározott átlag és középérték IELT a vizsgálat végén*
Átlagos IELT
Placebo
Priligy 30 mg
Priligy 60 mg
Középérték
1,05 perc
1,72 perc
1,91 perc
Különbség a placebóhoz képest [95%-os CI]

0,6 perc**
[0,37, 0,72]
0,9 perc**
[0,66, 1,06]
Legkisebb négyzet átlag
1,7 perc
2,9 perc
3,3 perc
Különbség a placebóhoz képest [95%-os CI]

1,2 perc**
[0,59, 1,72]
1,6 perc**
[1,02, 2,16]
*A kiindulási értéket azokra az alanyokra is kivetítették, akiknek nem volt kiindulási adata.
**A különbség statisztikailag szignifikáns volt (p-érték <= 0,001).

3. táblázat: A vizsgálat végére legalább az átlagos IELT egy meghatározott szintjét elérő alanyok*
IELT
(perc)
Placebo
%
Priligy 30 mg
%
Priligy 60 mg
%
?1,0
51,6
68,8
77,6
?2,0
23,2
44,4
47,9
?3,0
14,3
26,0
37,4
?4,0
10,4
18,4
27,6
?5,0
7,6
14,3
19,6
?6,0
5,0
11,7
14,4
?7,0
3,9
9,1
9,8
?8,0
2,9
6,5
8,3
*A kiindulási értéket azokra az alanyokra is kivetítették, akiknek nem voltak kiindulási adatai.

Az IELT megnyúlásának a nagysága az IELT kiindulási értékével volt összefüggésben és egyénenként változott. A Priligy-kezelés hatásainak klinikai jelentőségét bizonyították továbbá a betegek által jelentett különböző kimeneteli értékelések és egy reszponder-analízis.

A reszpondereket úgy határozták meg, hogy az alanynak legalább 2 kategóriányit emelkedett az ejakuláció feletti kontrollja és legalább egy kategóriányit csökkent az ejakulációhoz kapcsolódó stressz. A Priligy-vel kezelteknél statisztikailag szignifikáns mértékben nagyobb volt a reszponderek aránya, mint a placebóval kezelteknél a 12 vagy 24 hetes vizsgálatok végén. Magasabb volt a reszponderek aránya a 30 mg-os (11,1% - 95%-os CI [7,24; 14,87]) és a 60 mg-os (16,4% - 95%-os CI [13,01; 19,75]) dapoxetin csoportban a placebo csoporttal összehasonlítva a 12 héten (összesített elemzés).

A Priligy-kezelés hatásának klinikai jelentőségét a Clinical Global Impression of Change (CGIC) kimeneteli mérési módszerrel mutatták be a kezelt személyeken, amelynek során azt kérték a betegektől, hogy hasonlítsák össze a korai magömlésüket a vizsgálat kezdetétől, a válaszlehetőségeket a sokkal jobbtól a sokkal rosszabbig terjedő tartományba elhelyezve. A vizsgálat végén (24.hét) az alanyok 28,4%-a (30 mg-os csoport) és 35,5%-a (60 mg-os csoport) számolt be arról, hogy az állapotuk "jobb" vagy "sokkal jobb", a placebo-csoport 14%-ával összehasonlítva, míg a dapoxetin 30 mg-os és a 60 mg-os csoportban a kezeltek 53,4% és 65,6%-a számolt be arról, hogy állapotuk legalább "kicsit jobb" a placebo-csoport 28,8%-ához képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A dapoxetin gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a tabletta bevételét követően megközelítőleg 1-2 órával éri el. A teljes biológiai hasznosulás 42% (15-76%), és az expozíció dózisarányos emelkedése figyelhető meg (AUC és Cmax) a 30 és 60 mg-os dóziserősségek között. Ismételt adagolást követően, mind a dapoxetin, mind az aktív metabolit dezmetil-dapoxetin (DED) AUC-értékei megközelítőleg 50%-kal emelkedtek az egyszeri dózis AUC-értékeihez viszonyítva.

Magas zsírtartalmú étel fogyasztása enyhén csökkentette a dapoxetin Cmax-ot (10%-kal) és enyhén emelte az AUC-értéket (12%-kal) és kissé késleltette a dapoxetin csúcskoncentrációk elérési idejét. Ezek a változások klinikailag nem szignifikánsak. A Priligy étkezéskor és étkezéstől függetlenül is bevehető.

Eloszlás

A dapoxetin több mint 99%-ban kötődik in vitro a human szérumfehérjékhez. Az aktív metabolit dezmetil-dapoxetin (DED) 98,5%-ban kötődik fehérjéhez. A dapoxetin átlagos steady state eloszlási térfogata 162 l.

Biotranszformáció

Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dapoxetin összetett enzimrendszerek segítségével választódik ki a májban és a vesében. Ezek elsősorban a CYP2D6, CYP3A4 és a flavin-monooxigenáz (FMO1). A 14C?dapoxetin a per os beadást követően intenzíven metabolizálódott elsősorban a következő biotranszformációs útvonalakon: N?oxidáció, N?demetiláció, naftil-hidroxiláció, glükuronidáció és szulfatálás. Szájon át történő bevételt követően, a preszisztémás first?pass metabolizmus bizonyított volt.

A plazmában döntően az intact dapoxetin és a dapoxetin?N?oxid volt jelen. Az in vitro kötődési-és transzport-vizsgálatok azt mutatják, hogy a dapoxetin?N?oxid inaktív. További metabolitok, beleértve a dezmetil-dapoxetin-t és a didezmetil-dapoxetin-t, az összes, a gyógyszerből származó és a keringésben jelenlévő anyagnak kevesebb, mint 3%-át adják. Az in vitro kötődési vizsgálatok arra utalnak, hogy a DED azonos hatékonyságú a dapoxetin-nel és a didezmetil-dapoxetin a dapoxetinnek kb. 50%-os hatékonyságával rendelkezik (lásd 5.1 pont). A nem kötött DED-expozíciója (AUC és Cmax) megközelítőleg 50%-a illetve 23%-a a nem kötött dapoxetin-expozíciójának.

Elimináció

A dapoxetin metabolitjai elsődlegesen a vizelettel ürültek ki, konjugált formában. Változatlan hatóanyagot nem mutattak ki a vizeletből. Szájon át történő beadást követően a dapoxetinnek van egy kezdeti (diszpozíció) kb. 1,5 órás féléletideje, amikor a plazma csúcskoncentrációja kevesebb, mint 5%-a a beadás után 24 órával mért csúcskoncentrációnak, és egy terminális féléletideje, mely hozzávetőlegesen 19 óra. A DED terminális féléletideje megközelítőleg 19 óra.

Farmakokinetika speciális populációkban

A DED metabolit hozzájárul a Priligy farmakológiai hatásához, különösen amikor a DED expozíció emelkedik. Az alábbiakban néhány populációban az aktív frakciók paramétereinek emelkedését mutatjuk be. Ez a dapoxetin és a DED nem kötött expozíciójának az összegzése. A DED a dapoxetinnel azonos hatékonyságú. Feltételezés szerint a DED egyenletes eloszlású a központi idegrendszerben, de nem ismert, hogy ez valójában így van-e.

Rassz

Egyszeri 60 mg-os dapoxetin adag klinikai farmakológiai vizsgálatai szerint nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kaukázusiak, feketék, latinok és ázsiaiak között. Egy, a dapoxetin farmakokinetikáját japán és kaukázusi egyénekben összehasonlító klinikai vizsgálat a dapoxetin 10-20%-kal magasabb plazmaszintjeit (AUC és csúcskoncentráció) mutatta a japán alanyoknál az alacsonyabb testtömeg következtében. A kismértékben magasabb expozíciónak várhatóan nincs lényeges klinikai hatása.

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Egyszeri 60 mg-os dapoxetin adag klinikai farmakológiai vizsgálata nem mutatott szignifikáns különbséget a farmakokinetikai paraméterekben (Cmax, AUCinf, Tmax) az egészséges idős és egészséges fiatal férfiak között. A hatásosságot és biztonságosságot nem igazolták ebben a populációban (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Egyszeri 60 mg-os dapoxetin adag klinikai farmakológiai vizsgálatát enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), és súlyos (kreatinin-clearance <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő alanyokon és normális veseműködésű (kreatinin-clearance >80 ml/perc) alanyokon végezték. Nem volt megfigyelhető egyértelmű növekedési tendencia a dapoxetin AUC-ben a csökkenő vesefunkcióval. A súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok AUC-értéke megközelítőleg a kétszerese volt a normális veseműködésű alanyokénak, noha korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Nem értékelték a dapoxetin farmakokinetikáját művesekezelést igénylő betegeknél (lásd a 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a nem kötött dapoxetin Cmax-értéke 28%-kal csökken, a nem kötött AUC-értéke változatlan. Az aktív frakció (a nem kötött dapoxetin és dezmetil-dapoxetin expozíció együttesen) nem kötött Cmax-értéke és AUC-értéke 30%-kal illetve 5%-kal csökkent. Mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél a nem kötött dapoxetin Cmax-a alapvetően nem változott (3%-os csökkenés), a nem kötött AUC-értéke 66%-kal emelkedett. Az aktív frakció nem kötött Cmax, és AUC-értéke alapvetően nem változott, illetve megduplázódott.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a nem kötött dapoxetin Cmax-értéke 42%-kal csökkent, de a nem kötött AUC megközelítőleg 223%-kal emelkedett. Az aktív frakció Cmax és AUC-értéke azonos módon változott (lásd 4.2 és 4.3 pont).

CYP2D6-polimorfizmus

Egyszeri 60 mg-os dapoxetin adaggal végzett klinikai farmakológiai vizsgálatban a CYP2D6-on gyengén metabolizálók esetében a plazmakoncentráció magasabb volt, mint a CYP2D6-on erőteljesen metabolizálók esetében (megközelítőleg 31%-kal illetve 36%-kal magasabb a dapoxetin Cmax-a illetve AUCinf-értéke, és 98%-kal illetve 161%-kal magasabb a dezmetildapoxetin Cmax-a illetve AUCinf-értéke). A Priligy aktív frakció Cmax-a megközelítőleg 46%-kal, és az AUC-értéke 90%-kal emelkedhet. Ez a növekedés a dózisfüggő mellékhatások nagyobb gyakoriságát és súlyosságát eredményezheti (lásd 4.2 ). A Priligy biztonságossága a CYP2D6-on gyengén metabolizálóknál különös odafigyelést igényel, olyan, egyéb gyógyszerek egyidejű adagolása esetén, amelyek gátolhatják a dapoxetin metabolizációját mint a CYP3A4 közepes fokú vagy erőteljes gátlói (lásd 4.2 és 4.3 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dapoxetin farmakológiájának teljes körű biztonságossági értékelése során vizsgálták a dózisismétlés toxikológiáját, genetikai toxikológiát, karcinogenitást, függőségre/megvonási tünetekre való hajlamot, fototoxicitást és a reprodukciós fejlődési toxikológiát preklinikai fajokban (egér, patkány, nyúl, kutya és majom) mindegyik fajban a maximálisan tolerálható dózisig. A preklinikai fajokban, az emberhez képest gyorsabb biokonverzió következtében, a farmakokinetikai expozíciós indexek (Cmax és AUC0?24 hr) a maximálisan tolerálható dózis mellett néhány vizsgálatban megközelítették az emberen megfigyelt értékeket. Ugyanakkor a testsúllyal korrigált dózisszorzók több mint százszorosak voltak. Nem találtak klinikailag releváns biztonságossági kockázatot egyik vizsgálatban sem.

A szájon át alkalmazott dapoxetinnel végzett vizsgálatokban a dapoxetin nem volt karcinogén a patkányoknál, a megközelítőleg két évig tartó 225 mg/kg/nap-ig emelkedő dózisok alkalmazásakor, ami kb. kétszerese férfiaknál észlelt expozícióknál (AUC), akik a maximális ajánlott adagot (Maximum Recommended Human Dose (MRHD)), 60 mg-ot kaptak. A dapoxetin a Tg.rasH2 egereknél akkor sem okozott daganatot, amikor a lehetséges maximális dózist 100 mg/kg-ot, 6 hónapig és 200 mg/kg-os dózist 4 hónapig adták. Az egereknek szájon át 6 hónapig adott 100 mg/kg/nap dapoxetinnel elért egyensúlyi állapot expozíciója alacsonyabb volt, mint a klinikailag, az egyszeri 60 mg-os adagolás mellett megfigyelt expozíció.

Nem voltak hatások a fertilitásra, a szaporodási teljesítményre vagy az ivarszervek morfológiájára hím vagy nőstény patkányoknál, és nem volt jele embrió vagy magzatkárosodásnak patkányokon vagy nyulakon. A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem tartalmazták az expozíció utáni nemkívánatos hatások kockázatát értékelő vizsgálatokat a peri- és postnatális szakaszban.