Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, sárga színű, szemmel látható idegen részecskéktől mentes oldat. pH 1,5 és 2,5, ozmolaritása kb. 100-40 mOsm/l tartományban. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 1 mg topotekánt tartalmaz (topotekán-hidroklorid formájában). A koncentrátumot tartalmazó 1 ml-es injekciós üveg 1 mg topotekánt tartalmaz (topotekán-hidroklorid formájában). A koncentrátumot tartalmazó 4 ml-es injekciós üveg 4 mg topotekánt tartalmaz (topotekán-hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Borkősav (E334) Tömény sósav (E507) (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A topotekán monoterápiában javallt: * metasztatikus ovariumcarcinomás betegek kezelésére az elsővonalbeli, illetve későbbi terápia sikertelensége esetén. * relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában [SCLC] szenvedő betegek kezelésére, akiknél az elsővonalbeli terápia megismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd 5.1 pont). A topotekán ciszplatinnal kombinációban a radioterápia után kiújuló cervix-carcinomában szenvedő betegek, valamint a betegség IVB stádiumában lévő betegek kezelésére javallt. Azoknak a betegeknek, akik korábban ciszplatint kaptak, hosszabb kezelésmentes időszakra van szükségük a kombinációs terápia indokoltságának alátámasztása érdekében (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A topotekán csak a citosztatikus kemoterápia alkalmazására szakosodott osztályokon, és csak a kemoterápiában jártas orvos felügyelete mellett alkalmazható (lásd 6.6 pont). Adagolás Ha a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazzák, a ciszplatin teljes alkalmazási előírását is el kell olvasni. Az első topotekán-kezelés alkalmazása előtt a beteg kiindulási neutrophil granulocyta-számának ? 1,5×109/l-nek, thrombocyta-számának ?100×109/l-nek, hemoglobinszintjének pedig ? 9 g/dl-nek kell lennie (ha szükséges, transzfúzió után). Ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma Kezdő dózis Javasolt adagja napi 1,5 mg/testfelület m2, legalább 30 perces intravénás infúzióban, 5 egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között három hetes szüneteket tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 pont és 5.1 pont). További dózisok A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocyta-száma ?1×109/l, thrombocyta-száma legalább 100×109/l, és hemoglobinszintje ? 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges). A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerkészítményekkel (például G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocyta-szám fenntartása érdekében csökkentik a dózist. Ha a dóziscsökkentést választják legalább 7 napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocyta-szám < 0,5×109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, a dózist napi 0,25 mg/m2-rel kell csökkenteni napi 1,25 mg/m2-re (vagy ha szükséges, a későbbiekben 1,0 mg/m2-re). Hasonlóképpen kell csökkenteni a dózist, ha a thrombocyta-szám 25×109/l alá csökken. A klinikai vizsgálatok során felfüggesztették a kezelést, ha a dózist 1,0 mg/m2-ig csökkentve a mellékhatások továbbra is fennálltak és még további dóziscsökkentés vált szükségessé. Cervix-carcinoma Kezdő dózis A topotekán javasolt dózisa napi 0,75 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban beadva az 1., 2. és 3. napon. A ciszplatint napi 50 mg/m2 dózisban intravénás infúzióban kell beadni az 1. napon, a topotekán adását követően. Ezt az adagolási sémát 21 naponként meg kell ismételni hat kezelési ciklusban, illetve a betegség progressziójáig. További dózisok A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocyta-száma ?1,5×109/l, thrombocyta-száma ?100×109/l, és hemoglobinszintje ?9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges). A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerkészítményekkel (például G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocyta-szám fenntartása érdekében csökkentik az adagot. Ha a dóziscsökkentést választják legalább 7 napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocyta-szám kevesebb mint 0,5×109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, a dózist 20%-kal, napi 0,60 mg/m2-re kell csökkenteni a következő kezelési ciklusokban (vagy ha szükséges, a későbbiekben napi 0,45 mg/m2-re). Hasonló módon csökkenteni kell a dózist, ha a thrombocyta-szám 25×109/l alá csökken. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Monoterápia (ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma) Nem áll rendelkezésre elégséges tapasztalat a topotekán súlyos vesekárosodásban szenvedő (20 ml/percnél alacsonyabb kreatinin-clearance-szel rendelkező) betegeknél történő alkalmazásra vonatkozóan. A topotekán alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A korlátozott számú adat alapján mérsékelt vesekárosodásban szenvedőknél a dózist csökkenteni kell. Kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknek 20-39 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén a topotekán ajánlott adagja monoterápiában napi 0,75 mg/m2 5 egymást követő napon keresztül. Kombinált kezelés (cervix-carcinoma) Cervix-carcinomás betegeken topotekán és ciszplatin kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban csak azoknál a betegeknél kezdték el a kezelést, akiknek a szérum-kreatininszintje legfeljebb 1,5 mg/dl volt. Amennyiben a topotekán/ciszplatin kombinált kezelés során a szérum-kreatininszint meghaladja a 1,5 mg/dl-t, ajánlatos a ciszplatin alkalmazási előírásának a tanulmányozása, a ciszplatin-dózis csökkentésének/fenntartásának eldöntéséhez. Cervix-carcinomás betegeknél a ciszplatin leállítása esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat a kezelés topotekán-monoterápiával történő folytatásához. Májkárosodásban szenvedő betegek Kisszámú, májkárosodásban szenvedő beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum-bilirubinszint) kapott intravénásan három hetenként 5 napon keresztül napi 1,5 mg/m2 topotekánt. A topotekán-clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban (lásd 4.4 pont). Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban (szérumbilirubin ?10 mg/dl) szenvedő betegek esetében. A topotekán alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A jelenleg ismert adatokat az 5.1 és az 5.2 pont ismerteti, azonban nem adható az adagolásra vonatkozó ajánlás. Az alkalmazás módja A topotekán-oldatot alkalmazás előtt tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A hatóanyaggal vagy bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenység. - Szoptatás (lásd 4.6 pont). - Az első kezelés megkezdése előtti súlyos csontvelőkárosodás, amit a kiindulási <1,5×109/l alatti neutrophil granulocyta-szám és/vagy a 100×109/l alatti thrombocyta-szám bizonyít. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A hematológiai toxicitás dózisfüggő, és a vér alakos elemeinek számát, beleértve a thrombocyta-számot is, rendszeresen meg kell határozni (lásd 4.2 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez vezető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás colitis miatti haláleseteket jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét. A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak intersticiális tüdőbetegségről (interstitial lung disease - ILD), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló ILD, tüdőfibrózis, tüdődaganat, mellkasi besugárzás, valamint pneumotoxikus szerek és/vagy colonia-stimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az ILD-re utaló pulmonális tüneteket (például köhögés, láz, dyspnoe és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az ILD új diagnózisát megerősítették. A topotekán-monoterápia és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Erre gondolni kell a topotekán rendelésekor, például ha olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata. Amint az várható, a rossz teljesítménystátuszú betegek (performance status, PS >1) kevésbé reagálnak, és fokozott a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis gyakorisága (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítménystátusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a beteg állapota nem romlott a 3. teljesítménystátusz-szintig. Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <20 ml/perc) vagy cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban (szérumbilirubin ? 10 mg/dl) szenvedő betegek esetében. A topotekán alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Kisszámú, májkárosodásban szenvedő beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum-bilirubinszint) kapott intravénásan háromhetenként 5 napon keresztül 1,5 mg/testfelület m2/nap topotekánt. A topotekán-clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont). A Topotecan Accord nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Ha a beadás előtt a Topotecan Accord készítményt izotóniás sóoldattal (0,9%-os nátrium-klorid oldattal) hígítják, akkor a beadott nátrium dózis magasabb lehet. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfordulása esetén a járművezetés és gépek kezelése fokozott óvatosságot igényel. 4.9 Túladagolás Túladagolásról számoltak be intravénás topotekánnal (az ajánlott adag legfeljebb 10-szerese), illetve topotekán-kapszulával kezelt betegeknél (az ajánlott adag legfeljebb 5-szöröse). A túladagolást követően megfigyelt panaszok és tünetek megegyeztek a topotekánnal kapcsolatos ismert nemkívánatos eseményekkel (lásd 4.8 pont). A túladagolás elsődleges szövődménye a csontvelőszuppresszió és mucositis. Ezen felül intravénásan adott topotekán túladagolás esetén emelkedett májenzimszinteket is jelentettek. A túladagolt topotekán antidotuma nem ismert. A túladagolás további kezelését a klinikai képnek megfelelően, vagy, amennyiben rendelkezésre áll, az Országos Toxikológiai Intézet ajánlása szerint kell végezni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vivo farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálatokat embernél nem végeztek. A topotekán nem gátolja a humán mikroszomális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy intravénás adagolással végzett populációs vizsgálatban graniszetron, ondanszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját. Amikor a topotekánt más kemoterápiás szerekkel kombinálják, mindegyik gyógyszerkészítmény adagját esetleg csökkenteni kell a tolerálhatóság javítása érdekében. Amennyiben azonban platina-készítményekkel kombinálják, eltérő szekvencia-függő kölcsönhatás jelentkezik, aszerint, hogy a topotekán-kezelés első vagy 5. napján adják a platina készítményt. Ha a topotekán-adagolás 1. napján adnak ciszplatint vagy karboplatint, a tolerabilitás javítására mindegyik szert alacsonyabb dózisban kell adni, ahhoz képest, amilyen adagban ezek adhatók, ha a platina-készítményt a topotekán-kezelés 5. napján adják. Amikor 13 ovariumcarcinomás betegnek adtak topotekánt (napi 0,75 mg/m2 öt egymást követő napon) és ciszplatint (napi 60 mg/m2 az 1. napon), kissé emelkedett az 5. napon az AUC-érték (12%, n=9) és a Cmax-érték (23%, n=11). Nem valószínű, hogy ennek a növekedésnek klinikai jelentősége lenne. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A dóziskereső vizsgálatokban, melyekbe 523, relapszusos ovariumcarcinomában és 631, relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget vontak be, topotekán-monoterápia estén a hematológiai mellékhatás volt a dózist limitáló toxicitás. A toxicitás előre becsülhető és reverzibilis volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelei nem mutatkoztak. A cervix-carcinomában végzett klinikai vizsgálatokban a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott topotekán biztonságossági profilja összhangban van a topotekán-monoterápiában megfigyelttel. A teljes hematológiai toxicitás alacsonyabb a topotekán-ciszplatin kombinációval kezelt betegekben, mint topotekán-monoterápia esetén, de magasabb, mint amikor a ciszplatint önmagában adják. További mellékhatásokat észleltek, amikor a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazták. Ugyanakkor ezek a mellékhatások ciszplatin-monoterápia esetén is jelentkeztek, és nem voltak összefüggésbe hozhatók a topotekánnal. A ciszplatin alkalmazási előírását figyelembe kell venni a ciszplatin alkalmazásával kapcsolatos összes mellékhatás megismeréséhez. A topotekán-monoterápiával kapcsolatos integrált biztonságossági adatok az alábbiakban vannak összefoglalva. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint (összes jelentett esemény) vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem határozható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Fertőzés Gyakori Sepsis1 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Lázas neutropenia, neutropenia (lásd: Emésztőrendszeri betegségek és tünetek), thrombocytopenia, anaemia, leukopenia Gyakori Pancytopenia Nem ismert Súlyos vérzés (thrombocytopeniával társult) Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenységi reakció, beleértve a bőrkiütést Ritka Anaphylaxiás reakció, angiooedema, urticaria Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anorexia (amely súlyos lehet) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka Interstitialis tüdőbetegség (néhány esetben halálos kimenetelű volt) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hányás és hasmenés (melyek mindegyike súlyos lehet), székrekedés, hasi fájdalom2, mucositis Nem ismert Gastrointestinalis perforatio Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia Gyakori Pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Pyrexia, asthenia, fáradtság Gyakori Rossz közérzet Nagyon ritka Extravasatio3 Nem ismert Nyálkahártya-gyulladás 1 Topotekánnal kezelt betegeknél sepsis miatti halálesetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). 2 Neutropeniás colitist, ezen belül a topotekán okozta neutropenia szövődményeként halálos kimenetelű neutropeniás colitist jelentettek (lásd 4.4 pont). 3 A reakciók enyhék voltak, és általában nem igényeltek specifikus kezelést. A fentiekben felsorolt nemkívánatos események valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akiknek rossz a teljesítménystátusza (lásd 4.4 pont). Az alábbiakban felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakorisági adatai azokra a mellékhatás-bejelentésekre vonatkoznak, amelyek összefüggenek/valószínűleg összefüggenek a topotekán-kezeléssel. Hematológiai mellékhatások Neutropenia: Súlyos neutropenia (neutrophil granulocyta-szám < 0,5×109/l) az első ciklus alkalmával a betegek 55%-ánál, legalább 7 nap időtartamú neutropenia 20%-uknál, neutropenia összességében pedig a betegek 77%-ában (a kezelési ciklusok 39%-ában). Súlyos neutropeniához társuló láz vagy fertőzés az első kezelés alkalmával a betegek 16%-ánál fordult elő, és összességében a betegek 23%-ánál (a kezelési ciklusok 6%-ában). A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 9. nap, és medián tartama 7 nap volt. Az össszes kezelési ciklus 11%-ában a súlyos neutropenia 7 napnál tovább tartott. A klinikai vizsgálatokban kezelt összes beteg (beleértve mind azokat, akikben kifejlődött a súlyos neutropenia és akikben nem) 11%-ánál (a kezelési ciklusok 4%-ában) jelentkezett láz, és 26%-ánál (a kezelési ciklusok 9%-ában) alakult ki fertőzés. Ezenfelül az összes kezelt beteg 5%-ánál (a kezelési ciklusok 1%-ában) alakult ki sepsis (lásd 4.4 pont). Thrombocytopenia: Súlyos thrombocytopenia (thrombocytaszám <25×109/l) a betegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 8%-ában), közepesen súlyos thrombocytopenia (thrombocytaszám 25,0-50,0×109/l) a betegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 15%-ában) fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 15. nap, és medián tartama 5 nap volt. Thrombocyta-transzfúzióra a kezelési ciklusok 4%-ában került sor. A thrombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről, nem gyakran számoltak be. Anaemia: Közepesen súlyos és súlyos anaemia (Hb ? 8,0 g/dl) a betegek 37%-ánál (a kezelési ciklusok 14%-ában) fordult elő. Vörösvértest-transzfúziót a betegek 52%-a kapott (a kezelési ciklusok 21%-ában). Nem hematológiai mellékhatások Gyakran jelzett nem hematológiai hatások voltak a gastrointestinalis hatások, mint hányinger (52%), hányás (32%), hasmenés (18%), székrekedés (9%), mucositis (14%). A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) hányinger, hányás, hasmenés és mucositis előfordulása sorrendben 4, 3, 2, illetve 1% volt. Enyhe abdominalis fájdalmat a betegek 4%-ánál észleltek. Fáradtságot észleltek a betegek körülbelül 25%-ánál, astheniát 16%-ánál figyeltek meg a topotekán-kezelés alatt. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fáradtság és asthenia előfordulása egyaránt 3% volt. Teljes vagy kifejezett alopecia a betegek 30%-ánál, részleges alopecia 15%-ánál fordult elő. Egyéb súlyos hatások, amelyek kapcsolatban vagy valószínűleg kapcsolatban voltak a topotekán-kezeléssel: anorexia (12%), rossz közérzet (3%) és hyperbilirubinaemia (1%). Túlérzékenységi reakciók, köztük bőrkiütés, urticaria, angiooedema és anaphylaxiás reakciók, ritkán jelentkeztek. A klinikai vizsgálatok során a betegek 4%-ánál jelentettek bőrkiütést, és 1,5%-uknál pruritust. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb cytostaticumok. ATC kód: L01CE01. Hatásmechanizmus A topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz-I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS-replikációban játszik fontos szerepet azáltal, hogy csökkenti a replikációs villán fellépő torziós terhelést. A topotekán a katalitikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens komplexumot stabilizálja, és ily módon gátolja a topoizomeráz-I enzimet. A topoizomeráz-I topotekán általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS-szálak kettéhasadásának indukciója. Klinikai hatásosság és biztonságosság Relapszusos ovariumcarcinoma Egy a topotekán és a paklitaxel hatását összehasonlító vizsgálat során a korábban petefészek-daganat miatt platinatartalmú kemoterápiás készítménnyel kezelt betegek esetében (n=112 illetve 114) a kezelésre adott válasz (95%-os CI) 20,5% (13%, 28%) illetve 14% (8%, 20%), a progresszióig eltelt idő átlagban 19, illetve 15 hét (kockázati hányad 0,7 [0,6, 1,0]) volt. A teljes túlélési idő középértéke 62 hét volt topotekán esetén, paklitaxel esetén pedig 53 hét volt (relatív hazárd: 0,9 [0,6; 1,3]). A teljes ovariumcarcinoma-programban a kezelésre adott válasz (n=392, ciszplatinnal vagy ciszplatin és paklitaxel kombinációjával előzőleg kezelt betegekről van szó) 16%-os volt. Klinikai vizsgálatok adatai szerint a reagáláshoz szükséges idő átlagban 7,6-11,6 hét volt. Azokban az esetekben, amikor vagy nem reagáltak a ciszplatinra, vagy a kezelés után 3 hónapon belül relapszus következett be (n=186), a kezeltek 10%-a reagált a kezelésre. Ezeket az adatokat a gyógyszerkészítmény általános biztonságossági profilja tükrében kell értékelni, különös tekintettel a jelentős hematológiai toxicitására (lásd 4.8 pont). Egy kiegészítő retrospektív adatelemzést végeztek 523, olyan, petefészek-daganatban szenvedő beteg adatain, akiknél a petefészek-daganat relapszusa következett be. Összesen 87 teljes vagy részleges választ észleltek, ebből 13 az 5. és 6. ciklusban, három pedig később. Azok közül, akik több mint 6 ciklust kaptak, 91% a tervezettnek megfelelően a vizsgálat végéig vagy pedig a betegség progressziójáig kapott kezelést, és csak 3% esett ki mellékhatások miatt. Relapszusos SCLC Egy III. fázisú vizsgálatban (478. vizsgálat) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés, ún. Best Supportive Care [BSC] [n=71] alkalmazását hasonlították össze önmagában alkalmazott BSC-vel [n=70] olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az elsővonalbeli kezelés után (a progresszióig eltelt medián idő [time to progression, TTP] az elsővonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap önmagában alkalmazott BSC esetén), valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést intravénás kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC-vel kezelt betegekhez viszonyítva (lograng próba p=0,0104). Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC-ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt [95%-os CI: 0,45; 0,90]. A medián túlélés a per os topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt [95%-os CI: 18,3; 31,6], összehasonlítva a csak BSC-t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel [95%-os CI: 11,1; 18,6] [p=0,0104]. Egy nyílt vizsgálatban a betegek saját beszámolói következetesen az orális topotekánnal és BSC-vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának irányába mutattak. Egy II. fázisú (065. sz. vizsgálat) és egy III. fázisú vizsgálatot (396. sz. vizsgálat) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeken, akiknél relapszus alakult ki ?90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelés befejezése után (lásd 1. táblázat). Mindkét vizsgálatban az orálisan, ill az intravénásan adott topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket, a kezelésre reagáló, relapszusos SCLC-ben szenvedő betegek saját beszámolói szerint, amelyek egy nyílt, tüneteket értékelő skála alapján készültek. 1. táblázat. A túlélés, a válaszarány és a progresszióig eltelt idő összegzése orális topotekánnal és intravénás topotekánnal kezelt SCLC-s betegeknél 065. sz. vizsgálat 396. sz. vizsgálat Oralis topotekán Intravénás topotekán Oralis topotekán Intravénás topotekán (N=52) (N=54) (N=153) (N=151) Túlélési idő középértéke (hét) 32,3 25,1 33,0 35,0 (95%-os CI) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11) Terápiás válaszarány (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95%-os CI) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) A terápiás válaszarányban mutatkozó különbség (95%-os CI) 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5) Progresszióig eltelt idő középértéke 14,9 13,1 11,9 14,6 (95%-os CI) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Hazard arány (95%-os CI) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53) N = a kezelt betegek száma CI = konfidencia-intervallum Egy másik randomizált III. fázisú vizsgálatban, melyben az iv. topotekánt hasonlították össze ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és vinkrisztinnel (CAV) relapszusos, a kezelésre reagáló SCLC-s betegeknél, a teljes reagálási arány topotekánra 24,3% volt, összehasonlítva a CAV csoportban észlelt 18,3%-kal. A progresszióig eltelt medián idő hasonló volt a két csoportban (13,3 hét, illetve 12,3 hét). A medián túlélés a két csoportban 25,0, illetve 24,7 hét volt. A túlélés kockázati aránya az iv. topotekán esetében a CAV-hoz viszonyítva 1,04 volt (95%-os CI: 0,78-1,40). A kombinált kissejtes tüdődaganat programban [n = 480] a relapszusos, az elsővonalbeli kezelésre reagáló betegek körében a topotekánnal szembeni terápiás válaszarány 20,2 % volt. A medián túlélés 30,3 hét volt (95%-os CI: 27,6, 33,4). Refrakter (az elsővonalbeli kezelésre nem reagáló) SCLC-s betegek egy csoportjában a reagálási arány topotekánra 4,0% volt. Cervix-carcinoma Egy, a Gynaecologic Oncology Group által végzett randomizált összehasonlító III. fázisú vizsgálatban (GOG-0179) a topotekán plusz ciszplatint (n=147) hasonlították össze ciszplatin-monoterápiával (n=146), hisztológiailag igazolt, perzisztáló, rekurrens vagy IVB stádiumú cervix-carcinoma kezelésében, amikor műtéti és/vagy irradiációs gyógykezelés nem volt alkalmazható. A topotekán és ciszplatin az általános túlélés szempontjából statisztikailag szignifikánsan előnyösebb volt, mint a ciszplatin-monoterápia, az interim analízisek szerinti korrekcióval (log-rang próba p=0,033) 2. táblázat: Vizsgálati eredmények, GOG-0179 vizsgálat Beválasztás szerinti (intention-to-treat) populáció Ciszplatin 50mg/m2 az 1. napon, 21 naponként Ciszplatin 50mg/m2 az 1. napon + topotekán 0,75mg/m2/nap az 1 - 3. napon, 21 naponként Túlélés (hónapok) (n=146) (n=147) Medián (95%-os CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,76 (0,59-0,98) Log-rang p-érték 0,033 Ciszplatin kemoradioterápiában előzőleg nem részesült betegek Ciszplatin Topotekán/ciszplatin Túlélés (hónapok) (n= 46) (n=44) Medián (95%-os CI) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,31, 0,82) Előzőleg ciszplatin kemoradioterápiában részesült betegek Ciszplatin Topotekán/ciszplatin Túlélés (hónapok) (n=72) (n=69) Medián (95%-os CI) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,85 (0,59, 1,21) A ciszplatin-kemoradioterápia után 180 napon belül visszaeső betegeknél (n=39) az átlagos túlélés a topotekán-plusz-ciszplatin-karon 4,6 hónap volt (95%-os CI: 2,6, 6,1), szemben a ciszplatin-karon megfigyelt 4,5 hónappal (95%-os CI: 2,9, 9,6), a relatív hazárd 1,15 (0,59, 2,23). A 180 napon túl visszaeső betegeknél (n=102) az átlagos túlélés a topotekán-plusz-ciszplatin-karon 9,9 hónap volt (95%-os CI: 7, 12,6), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 6,3 hónappal (95%-os CI: 4,9, 9,5), a relatív hazárd 0,75 (0,49, 1,16). Gyermekek és serdülők A topotekánt gyermekeknél és serdülőknél is vizsgálták, mindazonáltal csak korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelybe recidív vagy progresszív szolid tumorban szenvedő gyermekeket és serdülőket vontak be (n=108, csecsemőtől 16 éves korig), a topotekánt 2,0 mg/m2-es kezdő adagban adták 30 perces 10 infúzióban öt napig, amit háromhetenként megismételtek legfeljebb egy éven keresztül, a terápiás választól függően. A tumorfajták között volt Ewing-sarcoma/primitív neuroectodermalis tumor, neuroblastoma, osteoblastoma és rhabdomyosarcoma. Antitumor aktivitást elsősorban neuroblastomás betegeknél mutattak ki. A recidív és refrakter szolid tumorban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a topotekán toxicitása hasonló volt ahhoz, amit irodalmi adatok szerint felnőtt betegeknél észleltek. Ebben a vizsgálatban negyvenhat beteg (43%) kapott G-CSF-t 192 cikluson keresztül (42,1%); hatvanöt beteg (60%) kapott vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót, és ötven beteg (46%) thrombocyta-transzfúziót 139, illetve 159 cikluson keresztül (30,5%, illetve 34,9%). A myelosuppressio dóziskorlátozó toxicitásából kiindulva, egy refrakter szolid tumorban szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban a legnagyobb tolerálható adagot (MTD) napi 2,0 mg/m2-ben határozták meg G-CSF adásával, és 1,4 mg/m2-ben G-CSF nélkül (lásd 5.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénásan adva a topotekánt 0,5-1,5 mg/testfelület m2 dózisokban, napi 30 perces infúzióban öt napon keresztül, a topotekán plazmaclearance-e magas volt: 62 l/óra (SD 22), ami a májon áthaladó vér mennyiségének körülbelül kétharmadát teszi ki. A topotekán eloszlási térfogata is nagy volt, körülbelül 132 l (SD 57), és a felezési ideje viszonylag rövid, 2-3 órás. A farmakokinetikai paraméterek összehasonlítása nem jelzett változást a farmakokinetikában az ötnapos kezelés alatt. A görbe alatti terület növekedése nagyjából arányos volt a dózisemelés mértékével. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a farmakokinetikai érték változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony (35%), továbbá megoszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt. Biotranszformáció A topotekán eliminációját embernél nem vizsgálták részletesen. A topotekán-clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik. A topotekán eliminációjának kevesebb mint 10%-a metabolizmussal történik. Az N-dezmetil-metabolit, amely egy sejteken végzett vizsgálatban hasonló vagy kisebb aktivitást mutatott, mint az anyavegyület, megtalálható a vizeletben, a plazmában és a székletben. Az átlagos metabolit/anyavegyület AUC-arány <10% volt mind az összes topotekánra, mind a topotekán-laktonra. A vizeletben egy topotekán-O-glükuronid metabolitot és N-dezmetil-topotekánt azonosítottak. Elimináció Öt napi dózis topotekán beadása után a topotekánból származó anyagok teljes visszanyerése az iv. adagolt dózis 71-76%-át tette ki. A vizeletben körülbelül 51% választódott ki teljes topotekán, és 3% pedig N-dezmetil-topotekán formájában. A széklettel a teljes topotekán 18%-a ürült, míg az N-dezmetil-metabolitnak 1,7%-a távozott a széklettel. Összességében, az N-dezmetil-metabolit átlagosan kevesebb, mint 7%-át (4-9% között) tette ki az összes topotekánból származó anyagnak a vizeletben és a székletben. A topotekán-O-glükuronid és az N-dezmetiltopotekán-O-glükuronid kevesebb, mint 2,0%-ot tett ki a vizeletben. Emberi máj mikroszomák alkalmazásával kapott in vitro adatok szerint kevés N-demetilált topotekán képződik. In vitro a topotekán nem gátolta sem a humán P450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A enzimeket, sem a humán dihidropirimidin-oxidáz vagy xantin-oxidáz citoszolenzimet. Ciszplatinnal kombinációban adva (ciszplatin az 1. napon, topotekán az 1-5. napon), a topotekán clearance-e az ötödik napon az első napi értékhez képest csökkent (19,1 l/óra/m2 összehasonlítva a 21,3 l/óra/m2 értékkel [n=9]) (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Kontrollcsoporttal összehasonlítva, májkárosodásban szenvedő betegekben (szérumbilirubin 1,5 és 10 mg/dl között) a plazma-clearance körülbelül 67%-ra csökkent. A topotekán felezési ideje körülbelül 30%-kal nőtt, de az eloszlási térfogatban egyértelmű változást nem észleltek. Az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) plazma-clearance-e májkárosodás esetén csak 10%-kal csökkent a kontrollcsoporthoz viszonyítva. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 41-60 ml/perc) a plazmaclearance a kontrol csoporthoz viszonyítva körülbelül 67%-ra csökkent. Az eloszlási térfogat kismértékben csökkent, és emiatt a topotekán felezési ideje csak 14%-kal nőtt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a topotekán-clearance a kontrollcsoport értékének 34%-ára csökkent. Az átlagos felezési idő 1,9 óráról 4,9 órára nőtt. Életkor/testtömeg Egy populációs vizsgálatban számos tényező, köztük az életkor, a testtömeg és az ascites, nem befolyásolta jelentősen az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) clearance-ét. Gyermekek és serdülők A 30 perces infúzióban 5 napon át adagolt topotekán farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. Az egyik vizsgálatban 1,4 mg/m2 és 2,4 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak refrakter szolid tumorban szenvedő 2-12 éves gyermekeknél (n=18), 12-16 éves gyermekeknél és serdülőknél (n=9), illetve 16-21 éves serdülőknél és fiatal felnőtteknél (n=9). A második vizsgálatban 2,0 mg/m2 és 5,2 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak leukaemiás gyermekeknél (n=8), serdülőknél (n=3) és fiatal felnőtteknél (n=3). Ezekben a vizsgálatokban nem volt nyilvánvaló különbség a topotekán farmakokinetikájában a szolid tumoros vagy leukaemiás gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, egyértelmű következtetések levonásához azonban kevés az adat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Hatásmechanizmusa miatt a topotekán emlőssejtekre (egerek lymphoma-sejtjeire és emberi lymphocytákra) genotoxikus hatást fejt ki in vitro és in vivo pedig egerek csontvelősejtjeire. Patkányokban és nyulakban a topotekán az embriók, illetve a foetus elhalálozását okozta. Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását; azonban nőstényekben szuperovulációt és a preimplantációs veszteség enyhe emelkedését figyelték meg. A topotekán karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az 1 ml-es Topotecan Accord 1 mg/ml 2 ml-es, I-es típusú, barna színű üvegből készült injekciós üvegben kapható, 13 mm-es flurotek gumidugóval, 13 mm-es rollnizott alumínium kupakkal és királykék, lepattintható műanyag koronggal lezárva. A 4 ml-es Topotecan Accord 1 mg/ml 5 ml-es, I-es típusú, barna színű üvegből készült injekciós üvegben kapható, 13 mm-es flurotec gumidugóval, 13 mm-es rollnizott alumínium kupakkal és királykék, lepattintható műanyag koronggal lezárva. A Topotecan Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 db vagy 5 db injekciós üveget tartalmazó dobozokban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Topotecan Accord 1 ml oldatban 1 mg topotekánt vagy 4 ml oldatban 4 mg topotekánt tartalmazó steril koncentrátum formájában kerül forgalomba. A parenterális készítmények esetében az alkalmazás előtt szemrevételezéssel meg kell állapítani, hogy láthatók-e szilárd szemcsék vagy elszíneződés. Ez a gyógyszer tiszta, sárga oldat. Amennyiben az oldatban látható szemcsék figyelhetők meg, a készítmény nem adható be. Az oldat további hígításához vagy 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú injekcióhoz való glükózoldatot kell használni az alkalmazás előtti 25 és 50 mikrogramm/ml közötti végkoncentráció eléréséhez. A daganatellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére a standard eljárásokat kell alkalmazni, nevezetesen: * A személyzetet ki kell képezni a gyógyszer hígítására. * Terhes nők nem dolgozhatnak ezzel a gyógyszerrel. * A gyógyszerkészítménnyel dolgozó személyzetnek védőöltözetet kell viselnie, beleértve a maszkot, a védőszemüveget és kesztyűt. * A beadáshoz vagy tisztításhoz használt valamennyi tárgyat, köztük a kesztyűket, veszélyes hulladékhoz alkalmazott zsákokba kell csomagolni magas hőmérsékleten történő elégetéshez. * Ha a készítmény véletlenül bőrre vagy szembe kerül, azonnal ki kell mosni bő vízzel. Amennyiben tartós irritáció alakulna ki, orvoshoz kell fordulni. * Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: XX (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az injekciós üveget tartsa a dobozában a fénytől való védelem érdekében. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 36 hónap Hígított oldat A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 oC-on, normál fényviszonyok mellett és 2-8 oC-on, fénytől védve tárolva 30 napig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 oC között tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Tamowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21514/02 1×1 ml 2 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg OGYI-T-21514/03 5×1 ml 2 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg OGYI-T-21514/04 1×4 ml 5 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg OGYI-T-21514/05 5×4 ml 5 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2021. május 11. 14 OGYÉI/10587/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embriofoetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetalis károsodást okozhat, ezért a fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán-kezelés ideje alatt, valamint abbahagyása után még legalább hat hónapig kerülniük kell a teherbeesést. Akárcsak minden más citotoxikus kemoterápia esetén, a topotekánnal kezelt betegek figyelmét is fel kell hívni arra, hogy a beteg vagy partnere használjon hatékony fogamzásgátlási módszert. Terhesség Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán-kezelés ideje alatt teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló potenciális veszélyről. Szoptatás Szoptatás alatt a topotekán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik-e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán genotoxikus, így nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár a férfiakéra is. | 
